Адцетрис 50мг №1 порошок для інфузій (ПІД ЗАМОВЛЕННЯ)

Состав

действующее вещество: брентуксимабу ведотин;

1 флакон содержит 50 мг брентуксимабу ведотину;

1 мл разбавленного раствора 5 мг брентуксимабу ведотину;

вспомогательные вещества: кислота лимонная моногидрат, натрия, дигидрат; α, α-трегалозы дигидрат; полисорбат 80.

Лекарственная форма

Порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизированный порошок или плотная масса.

Фармакотерапевтичеcкая группа

Антинеопластичес средства; другие антинеопластичес средства; моноклональные антитела. Брентуксимабу ведотин. 

Код АТХ L01X C12.

Фармакодинамика

Механизм действия. Брентуксимабу ведотин представляет собой конъюгат антител с лекарственным средством, которое доставляет антинеопластическую агента к CD30-позитивных опухолевых клеток, что приводит к их апоптотических гибели. Результаты доклинических исследований свидетельствуют, что биологическая активность брентуксимабу ведотину является результатом многоступенчатого процесса. Связывания конъюгата с рецептором CD30 на оболочке клетки приводит к интернализации комплекса конъюгат белок CD30 (ADC-CD30), который перемещается в лизосомные отдел клетки. Внутри клетки в процессе протеолитического расщепления выделяется монометил ауристатин Е (ММАЕ) - единственная активное соединение. Связывание MMAE с тубулином приводит к разрыву микротубулярной сетки внутри клетки, индуцирует остановку клеточного цикла и вызывает апоптоз (гибель) CD30-положительной опухолевой клетки.

При классической лимфоме Ходжкина (ЛХ), системной Анапластическая Крупноклеточная лимфоме и подтипы кожной Т-клеточной лимфомы (включая грибовидный микоз и первичную Анапластическая Крупноклеточная лимфому кожи) на поверхности опухолевых клеток экспрессируется антиген CD30. Экспрессия не зависит от стадии болезни, линии терапии или трансплантационного статуса. В результате CD30 является мишенью для терапевтического вмешательства. Через направлен на CD30 механизм действия брентуксимабу ведотин способен преодолевать резистентность к химиотерапии, поскольку CD30 постоянно экспрессируется у пациентов, рефрактерных к многокомпонентной химиотерапии, независимо от предыдущего трансплантационного статуса. Направлен на CD30 механизм действия брентуксимабу ведотину, постоянная экспрессия CD30 при классической ЛХ, системной Анапластическая Крупноклеточная лимфоме и CD30-положительной кожной Т-клеточной лимфоме, терапевтические свойства и клинические данные по CD30-позитивных злокачественных заболеваний после применения нескольких линий терапии обеспечивают биологическое основание для применения данного лекарственного средства пациентам с рецидивной и рефрактерной формой классической ЛХ и системной анапластической крупноклеточная лимфомы, с предварительной аутологичной трансплантацией стволовых клеток или без таковой.

Не исключается и роль других функций, ассоциированных с антителом, в механизме действия.

Кардиоелектрофизиология. В рамках первой фазы несравнимых открытого многоцентрового исследования кардиологической безопасности проанализированы данные по 46 пациентов с 52 из CD30-положительными злокачественными гематологическими опухолями, получавших брентуксимабу ведотин (1,8 мг / кг) каждые 3 недели. Главной целью исследования было оценить влияние брентуксимабу ведотину на кардио-желудочковая реполяризацию и проанализировать отклонения интервала QTc от базовых значений в разные моменты времени в 1 цикле.

Верхний предел 90% доверительного интервала для среднего влияния на интервал QTc составляла <10 мс в каждой временной точке 1 и 3 циклов после начального уровня. Эти данные свидетельствуют об отсутствии клинически значимого удлинения интервала QT в связи с назначением пациентам с CD30-положительными злокачественными образованиями брентуксимабу ведотину в дозе 1,8 мг / кг каждые 3 недели.

Фармакокинетика

Монотерапия.

Фармакокинетические характеристики брентуксимабу ведотину исследовали и оценивали в ходе 1-й фазы и путем проведения популяционного анализа фармакокинетики с участием 314 пациентов. Во время клинических исследований брентуксимабу ведотин вводили внутривенно.

Максимальные концентрации брентуксимабу ведотину наблюдались в основном в конце введения инфузии или в выборочные временные точки ближе к окончанию введения инфузии. Быстрое уменьшение концентрации в плазме крови наблюдалось во время конечного периода полувыведения, который составляет около 4-6 дней. Концентрация прямо пропорционально зависела от дозы. Минимальное накопление или его отсутствие было характерно при введении многократных доз с интервалом в три недели, что совпадало с конечным периодом полувыведения. Типичная максимальная концентрация и AUC препарата после однократного введения 1,8 мг / кг в 1-й фазе исследования составили около 31,98 мкг / мл и 79,41 мкг / мл в день соответственно.

MMAE является главным метаболитом брентуксимабу ведотину. Максимальная концентрация, AUC и достижения максимальной концентрации (Tmax) MMAE после однократного введения дозы 1,8 мг / кг в 1-й фазе исследования составили около 4,97 нг / мл, 37,03 нг / мл в день и 2, 09 дня соответственно. Концентрация MMAE уменьшилась после введения многократных доз брентуксимабу ведотину до 50-80% концентрации первой дозы и наблюдалась на том же уровне при введении последующих доз. MMAE в дальнейшем главным образом метаболизируется до в равной степени мощного метаболита, однако его экспозиция на порядок ниже, чем в MMAE. Поэтому наличие существенного влияния на системное действие MMAE маловероятна. В первом цикле высокая концентрация MMAE коррелировала с абсолютным уменьшением количества нейтрофилов.

Комбинированная терапия.

Фармакокинетику препарата Адцетрис® при применении в комбинации с доксорубицином, винбластином и дакарбазином (AVD) оценивали в одном исследовании фазы 3 в 661 пациента. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетика препарата Адцетрис® при применении в комбинации с AVD отвечала таковой при монотерапии.

После многократной инфузии 1,2 мг / кг брентуксимабу ведотину каждые две недели максимальные концентрации препарата Адцетрис® в сыворотке наблюдались в конце инфузии, а элиминация демонстрировала мультиекспоненциальне снижение t1 / 2z примерно с 4 до 5 дней. Максимальные плазменные концентрации MMAE наблюдались через 2 дня после окончания инфузии и демонстрировали моноекспоненциальне снижение с t1 / 2z примерно с 3 до 4 дней.

После многократной инфузии 1,2 мг / кг брентуксимабу ведотину каждые две недели равновесная остаточная концентрация Адцетрис® и MMAE была достигнута в цикл 3. Как только было достигнуто равновесного состояния, фармакокинетический время препарата Адцетрис® не менялся. Накопление препарата Адцетрис® (по оценке AUC14D между циклом 1 и циклом 3) составило 1,27 раза. Экспозиция MMAE (по оценке AUC14D между циклом 1 и циклом 3) уменьшалась со временем примерно на 50%.

Распределение. В ходе исследований in vitro связывание MMAE с белками плазмы крови составляло 68-82%. Очень маловероятно, что MMAE будет вытеснять препараты с высокой степенью связывания с белками плазмы крови или будет вытесняться такими препаратами. В ходе исследований in vitro MMAE выступал в качестве субстрата но не ингибировал гликопротеин P-gp при концентрациях, близких к клиническим.

У пациентов средний объем распределения в стабильном состоянии составлял около 6-10 л для конъюгата антител с лекарственным средством. По результатам популяционного анализа фармакокинетики типичный предполагаемый центральный объем распределения MMAE составлял 7,37 л и 36,4 л соответственно.

Метаболизм. Ожидается, что брентуксимабу ведотин подвергается катаболизма как белок до отдельных аминокислот, которые выводятся из организма или используются для новых белков. Исследования in vivo на животных и с участием добровольцев подтвердили, что лишь незначительная часть MMAE, высвобождена из брентуксимабу ведотину, подвергается метаболизму. Уровень метаболитов MMAE НЕ измерялся в плазме крови. По результатам in vitro по крайней мере один метаболит MMAE является активным.

MMAE является субстратом фермента CYP3A4 и, возможно, CYP2D6. По данным in vitro, метаболизм MMAE осуществляется главным образом путем окисления ферментом CYP3A4 / 5. Исследования in vitro микросом печени показало, что MMAE ингибирует только CYP3A4 / 5 при более высоких концентрациях, чем те, достигающие в случае клинического применения. MMAE не ингибируется других изоферментов.

MMAE не тормозил главные изоэнзимы CYP450 в первичных культурах гепатоцитов.

Выведение. Конъюгат антител с лекарственным средством подвергается катаболизма и выводится из организма. При этом типичный клиренс составляет около 1,5 л / сутки, период полувыведения составляет 4-6 дней. Вывод MMAE из организма ограничивалось скоростью высвобождения MMAE с конъюгата. При этом типичный клиренс MMAE составил около 19,99 л / сут, а период полувыведения составляет 3-4 дня. Выведения препарата из организма исследовали с участием пациентов, получавших брентуксимабу ведотин в дозе 1,8 мг / кг. Около 24% общего количества MMAE, введенного в составе конъюгата во время инфузии брентуксимабу ведотину, было обнаружено в моче и кале через неделю после введения. При этом около 72% MMAE в кале. В моче обнаружено меньшее количество MMAE (28%).

Фармакокинетика у отдельных групп больных.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что базовая концентрация альбумина в плазме крови значительно влияет на клиренс MMAE. Анализ установил, что клиренс MMAE в два раза ниже у пациентов с низкой концентрацией альбумина в плазме крови (<3,0 г / дл) по сравнению с пациентами, у которых концентрация альбумина в плазме крови находится в пределах нормы.

Печеночная недостаточность. Проведенные исследования фармакокинетики брентуксимабу ведотину и ММАЕ после применения лекарственного средства Адцетрис® в дозе 1,2 мг / кг у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью, 1 пациент), умеренным (класс B по шкале Чайлд-П " й, 5 пациентов) и тяжелым (класс C по шкале Чайлд-Пью, 1 пациент) степенью печеночной недостаточности. Экспозиция MMAE увеличилась примерно в 2,3 раза у пациентов с нарушением функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Почечная недостаточность. Проведенные исследования фармакокинетики брентуксимабу ведотину и ММАЕ после применения препарата Адцетрис® в дозе 1,2 мг / кг у пациентов с легкой (4 пациента), умеренным (3 пациента) и тяжелым (3 пациента) степенью почечной недостаточности. Экспозиция MMAE увеличилась примерно в 1,9 раза у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Указанный влияние на пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью не наблюдалось.

Пациенты пожилого возраста. Популяционной фармакокинетику брентуксимабу ведотину изучали в нескольких исследованиях, включая данные 380 пациентов в возрасте до 87 лет (34 пациента в возрасте от 65 до 75 лет и 17 пациентов старше 75 лет). Кроме того, изучалась популяционная фармакокинетика брентуксимабу ведотину при применении в комбинации с AVD, включая данные 661 пациента в возрасте до 82 лет (42 пациента ≥ 65 - <75 и 17 пациентов ≥ 75 лет). Исследовано влияние возраста на фармакокинетику ни был значимой ковариатою.

Дети.

В фазе 1/2 клинического исследования с участием 36 педиатрических пациентов (7-17 лет) с рецидивной или рефрактерной формой ЛХ и системной Анапластическая крупноклеточной лимфомой (дети 7-11 лет, n = 12 и подростки в возрасте от 12 до 17 лет, n = 24), изучали фармакокинетику конъюгата антитела с лекарственным средством и монометил ауристатину Е (брентуксимабу ведотину) после 30-минутной инфузии в дозе 1,4 мг / кг или 1,8 мг / кг каждые 3 недели (см. раздел « Фармакологические свойства »). Максимальная концентрация в плазме (Cmax) конъюгата антитела с лекарственным средством, как правило, наблюдалась в конце инфузии или во время отбора проб, ближайших к концу инфузии. Было показано багатоекспоненциальне снижение концентрации конъюгата антитела с лекарственным средством в сыворотке крови в конечный период полувыведения, примерно от 4 до 5 дней. Экспозиция была примерно от дозы с тенденцией, которая наблюдалась при более низких уровнях конъюгата антитела с лекарственным средством у пациентов младшего возраста с меньшей массой тела. Медиана AUC конъюгата антитела с лекарственным средством у детей и подростков в данном исследовании была примерно на 14% и 3% ниже соответственно, чем у взрослых пациентов, тогда как экспозиция монометил ауристатину Е была на 53% ниже и на 13% выше соответственно, чем у взрослых пациентов. Медиана максимальной концентрации в плазме (Cmax) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) конъюгата антитела с лекарственным средством после однократной дозы 1,8 мг / кг составляли 29,8 мкг / мл и 67,9 мкг * сутки / мл соответственно в пациентов в возрасте <12 лет и 34,4 мкг / мл и 77,8 мкг * сут / мл, соответственно, у больных ≥ 12-летнего возраста. Медиана максимальной концентрации в плазме (Cmax), площадь под фармакокинетической кривой (AUC) и время достижения максимальной концентрации (max) монометил ауристатину Е после однократной дозы 1,8 мг / кг составляли 3,73 нг / мл, 17,3 нг * сутки / мл и 1,92 суток, соответственно, у больных в возрасте <12 лет и 6,33 нг / мл, 42,3 нг * сут / мл и 1,82 суток, соответственно, у пациентов ≥ 12-летнего возраста. Наблюдалась тенденция к увеличению клиренса брентуксимабу ведотину у пациентов детского возраста, подтверждена положительными результатами исследования антител к лекарственному средству. Ни у одного пациента в возрасте <12 лет (0 из 11) не отмечено, а у 2 пациентов в возрасте ≥ 12 лет (2 из 23) наблюдалась устойчивая положительная реакция на антитела к лекарственному средству.

Показания

Адцетрис® показан для лечения взрослых пациентов с ранее нелеченной CD30-положительной лимфомой Ходжкина IV стадии в комбинации с доксорубицином, винбластином и дакарбазином (AVD) (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические»).

Адцетрис® показан для лечения взрослых пациентов с CD30-положительной лимфомой Ходжкина при наличии повышенного риска рецидива или прогрессирования заболевания после аутологичной трансплантации стволовых клеток (см. Раздел «Фармакологические»).

Лечение взрослых пациентов с рецидивной или рефрактерной формой CD30-положительной лимфомы Ходжкина:

• после аутологичной трансплантации стволовых клеток;
  

• после по крайней мере двух предыдущих линий терапии, если аутологическая трансплантация стволовых клеток или полихимиотерапия не рассматривается как лечебная опция.

Лечение взрослых пациентов с рецидивной или рефрактерной системной Анапластическая крупноклеточной лимфомой.

Лечение взрослых пациентов с CD30-положительной Т-клеточной лимфомой кожи после менее 1 курса предварительной системной терапии (см. Раздел «Фармакологические»).

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или другим компонентам препарата.

Одновременное применение препарата Адцетрис® с блеомицин приводит к развитию легочной токсичности.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, которые метаболизируются с помощью фермента CYP3A4 (взаимодействие с ингибиторами / индукторами CYP3A4).

Одновременное применение брентуксимабу ведотину с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4 и гликопротеина P-gp, привело к усилению действия антимикротубульного агента MMAE примерно на 73% и не повлияло на концентрацию брентуксимабу ведотину в плазме крови. Таким образом, при одновременном применении брентуксимабу ведотину с мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp риск возникновения нейтропении. В случае развития нейтропении см. табл. 2 (раздел «Способ применения и дозы»).

Применение брентуксимабу ведотину в комбинации с рифампицином, мощным ингибитором CYP3A4, не повлияло на концентрацию брентуксимабу ведотину в плазме крови. Несмотря на ограниченное количество фармакокинетических данных, совместное применение препарата с рифампицином приводит к снижению концентрации метаболитов MMAE, которые можно исследовать, в плазме крови.

Одновременное применение мидазолама (субстрат CYP3A4) и брентуксимабу ведотину не повлияло на метаболизм мидазолама. Поэтому ожидается, что брентуксимабу ведотин будет влиять на действие лекарственных средств, которые метаболизируются с участием изоферментов CYP3A4.

Доксорубицин, винбластин и Дакарбазин (AVD).

Фармакокинетические характеристики сыворотки и плазмы соответственно конъюгат антител (ADС) и MMAE после введения брентуксимабу ведотину в комбинации с AVD были подобные таковой при монотерапии.

Одновременное введение брентуксимабу ведотину не влияет на содержание AVD в плазме крови.

Блеомицин.

Не было проведено никаких официальных исследований лекарственного взаимодействия брентуксимабу ведотину и блеомицина. В фазе И исследований по определению дозы и безопасности (SGN35-009), неприемлема легочная токсичность (в том числе 2 летальных случая) была отмечена у 11 из 25 пациентов (44%), которые получали брентуксимабу ведотин при применении в комбинации с доксорубицином, блеомицин , винбластином и дакарбазином (ABVD). При применении брентуксимабу ведотину в сочетании с AVD случаев легочной токсичности или летальных случаев не сообщалось. Поэтому одновременное применение Адцетрис® с блеомицин противопоказано (см. «Способ применения и дозы»).

Особенности применения

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

Лечение препаратом Адцетрис® может привести к реактивации вируса JC (вирус Джона Канингема), который приводит к развитию прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) и может привести к летальному исходу. Возникновение ПМЛ наблюдалось у пациентов, получавших этот препарат после многократного прохождения нескольких курсов химиотерапии. ПМЛ - это редкое демиелинизирующее заболевания центральной нервной системы, которое возникает в результате реактивации латентного вируса JC и часто имеет летальный исход.

Пациенты необходимо внимательно наблюдать с целью выявления любых новых или обострения уже имеющихся неврологических, когнитивных или поведенческих симптомов, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. Лечение препаратом Адцетрис® следует приостановить в случае подозрения на ПМЛ. При подтверждении диагноза необходима консультация невролога, проведение магнитно-резонансной томографии мозга с введением гадолиния и анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса JC методом полимеразной цепной реакции или биопсии мозга для подтверждения диагноза ПМЛ. Негативная полимеразная цепная реакция не исключает возможности заболевания ПМЛ. Следует провести дополнительное обследование, если невозможно установить альтернативный диагноз. В случае подтверждения диагноза ПМЛ следует окончательно прекратить лечение препаратом Адцетрис®.

Врач должен уделить особое внимание симптомам ПМЛ, на которые пациент может не обращать внимания (например, неврологические, когнитивные или психиатрические симптомы).

Панкреатит.

Наблюдалось развитие острого панкреатита у пациентов при применении препарата Адцетрис®. Сообщалось о летальных случаях.

В течение лечения пациенты должны находиться под наблюдением врача в случае возникновения боли в животе, который только что появился или усилился - что может быть признаком развития острого панкреатита.

Оценка состояния пациента может включать физикальное обследование, лабораторное определение уровней амилазы и липазы в сыворотке крови, визуализацию органов брюшной полости, например, с помощью ультразвука и другие соответствующие диагностические исследования. При подтверждении диагноза острого панкреатита применения препарата Адцетрис® следует прекратить.

Легочная токсичность.

При применении препарата Адцетрис® сообщалось о случаях развития легочной токсичности, включая пневмонит, интерстициальные заболевания легких и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), с летальным исходом в некоторых случаях. Несмотря на то, что не было установлено причинно-следственной связи с применением препарата, нельзя исключать риск развития легочной токсичности. В случае возникновения новых или усиления имеющихся легочных симптомов (например, кашель, одышка), необходимо провести немедленную диагностическую оценку и лечение пациентов. Следует рассмотреть возможность приостановления применения препарата Адцетрис® во время диагностики и к симптоматического улучшения.

Тяжелые и оппортунистические инфекции.

У пациентов, которым вводили препарат Адцетрис®, зафиксированы случаи тяжелых инфекций, таких как пневмония, стафилококковая бактериемия, сепсис / септический шок (включая летальные случаи), опоясывающий лишай, реактивация цитомегаловирусной инфекции и случаи оппортунистических инфекций, таких как пневмоцистная пневмония, кандидоз ротовой полости . В течение лечения пациенты должны находиться под наблюдением врача в случае возникновения тяжелых и оппортунистических инфекций.

Реакции на инфузию.

Наблюдались реакции как во время проведения инфузии, так и после ее завершения, зарегистрированы случаи анафилаксии.

Во время проведения и после завершения инфузии пациенты должны находиться под наблюдением врача. В случае анафилаксии введения препарата Адцетрис® следует немедленно прекратить и назначить длительный курс медикаментозного лечения.

В случае возникновения реакции на инфузии введение препарата следует приостановить и провести соответствующие медицинские процедуры. После исчезновения симптомов инфузию можно восстановить, вводя препарат медленнее. Если у пациентов ранее наблюдались реакции на инфузии, перед последующим введением препарата необходимо провести премедикацию, которая предусматривает применение парацетамола, антигистаминных средств и кортикостероидов.

Реакции на инфузию проявляются чаще и сильнее у пациентов, имеющих антитела к брентуксимабу ведотину (см. Раздел «Побочные реакции»).

Синдром лизиса опухоли.

При применении препарата Адцетрис® сообщалось о случаях синдрома лизиса опухоли (СЛП). Синдром лизиса опухоли может возникнуть у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой, опухоли которых быстро увеличиваются. Такие пациенты должны находиться под наблюдением врача и получать лечение с использованием соответствующих медицинских практик. Лечение СЛП может предусматривать проведение интенсивной гидратации с наблюдением за функцией почек, коррекцией электролитных нарушений, лечением гиперурикемии и применением поддерживающей терапии.

Периферическая нейропатия.

Лечение препаратом Адцетрис® может привести к периферической нейропатии (сенсорную и моторную). Периферическая нейропатия, обычно вызванная кумулятивным действием препарата, является обратимой в большинстве случаев.

В клинических испытаниях у большинства пациентов наблюдалось улучшение или исчезновение симптомов (см. Раздел «Побочные реакции»). Пациенты должны находиться под наблюдением врача с целью своевременного выявления симптомов нейропатии, таких как гипестезия, гиперестезия, парестезии, дискомфорт, жжение, нейропатический боль или слабость. В случае возникновения или обострения периферической нейропатии необходимо приостановить лечение и уменьшить дозу или полностью прекратить лечение (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Гематотоксичность.

Брентуксимабу ведотин может вызвать анемию 3 или 4 степени тяжести, тромбоцитопения и длительную нейтропению (более 1 недели) 3 или 4 степени тяжести. Перед каждым введением дозы необходимо проводить развернутый анализ крови. При возникновении нейтропении 3 или 4 степени см. раздел «Способ применения и дозы».

Фебрильная нейтропения.

Лечение препаратом Адцетрис® может сопровождаться фебрильной нейтропенией (лихорадка неизвестного происхождения без клинического или микробиологического подтверждения инфекции, абсолютное количество нейтрофилов <1,0 × 109 / л, температура ≥ 38,5 °C). Перед каждым введением дозы необходимо проводить развернутый анализ крови. В случае возникновения фебрильной нейтропении пациенты должны находиться под наблюдением врача в случае развития лихорадки и получать лечение с использованием ведущих медицинских практик.

В комбинированной терапии с AVD летний возраст был фактором риска развития фебрильной нейтропении. При применении препарата Адцетрис® в сочетании с AVD рекомендуется первичная профилактика гранулоцитарным колониестимулирующий фактор роста (G-CSF) всем пациентам независимо от возраста, начиная с первой дозы.

Синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Были зарегистрированы случаи синдрома Стивенса - Джонсона (СДС) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) при применении препарата Адцетрис®. Были зарегистрированы летальные случаи.

В случае возникновения СДС или ТЭН применения препарата Адцетрис® следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта.

У пациентов, которым применяли препарат Адцетрис®, наблюдались осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая непроходимость кишечника, илеус, энтероколит, нейтропенический колит, эрозии, язвы, перфорации и кровотечения, с летальным исходом в некоторых случаях. В случае появления осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта или ухудшение симптомов необходимо немедленно провести диагностическое исследование и назначить соответствующее лечение.

Гепатотоксичность.

Сообщалось о развитии гепатотоксичности, которая проявляется повышением уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ).

Также сообщалось о тяжелых случаях гепатотоксичности, включая летальный исход. Имеющиеся заболевания печени, сопутствующие заболевания и совместное применение лекарственных средств также повышают риск развития гепатотоксичности. Следует проводить мониторинг функции печени до начала лечения, а также во время лечения Адцетрис®. В случае развития гепатотоксичности следует отложить лечение, изменить дозировку или прекратить применение препарата Адцетрис®.

Гипергликемия.

Известны случаи развития гипергликемии при проведении клинических исследований с участием пациентов с повышенным индексом массы тела, с сахарным диабетом в анамнезе или без такового. Однако необходимо внимательно следить за уровнем глюкозы в сыворотке крови, если пациент страдает гипергликемии. Следует назначить соответствующие противодиабетические препараты.

Почечная и печеночная недостаточность.

Недостаточно информации о лечении препаратом пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Согласно имеющимся данным, на клиренс MMAE может влиять почечная недостаточность тяжелой степени, печеночная недостаточность, а также низкая концентрация альбумина в плазме крови.

CD30-положительная Т-клеточная лимфома кожи.

Степень эффекта лечения подтипов CD30-положительной Т-клеточной лимфомы кожи (ТКЛШ), кроме грибовидного микоза и первичной анапластической Крупноклеточная лимфомы кожи, неопределенная за недостаточностью улик высокого уровня. В двух сравнительных исследованиях 2-й фазы было продемонстрировано активность препарата Адцетрис® при таких подтипы, как синдром Сезари, лимфоматоидний папульоз и ТКЛШ смешанной гистологии. Это позволяет предположить, что данные по эффективности и безопасности можно экстраполировать на другие подтипы CD30 + ТКЛШ.

Тем не менее, препарат Адцетрис® следует с осторожностью применять другим пациентам с CD30 + ТКЛШ и только после тщательной оценки потенциального риска и пользы от терапии препаратом, учитывая индивидуальные особенности.

Содержание натрия в вспомогательных веществах.

Каждый флакон препарата содержит примерно 13,2 мг натрия, что эквивалентно 0,7% рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы 2 г натрия для взрослого.

Отслеживания.

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств в соответствующую медицинскую документацию необходимо четко записывать название и номер серии введенного препарата.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с механизмами

Брентуксимаба ведотин может иметь умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять два независимых эффективные средства контрацепции в период лечения и в течение 6 месяцев после завершения лечения Адцетрис®.

Беременность.

Данных по применению препарата Адцетрис® беременным нет. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности.

Препарат Адцетрис® не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. В случае необходимости применения препарата в период беременности пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

См. раздел «Фертильность» ниже по оговорок для женщин, партнеры мужья которых лечатся препаратом Адцетрис®.

Период кормления грудью.

Данных о проникновении брентуксимабу ведотину или его метаболитов в грудное молоко нет.

Поэтому нельзя исключать риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании.

Решение о прекращении кормления грудью или прекращения / удержание от лечения данным препаратом принимают с учетом потенциального риска кормления грудью для ребенка и пользы от терапии препаратом для женщины.

Фертильность.

По данным доклинических исследований, лечения брентуксимабом ведотином вызывает токсическое поражение яичек и может привести к нарушению фертильности мужчин. Исследования также показали, что MMAE имеет анеугенни свойства. Перед началом лечения данным препаратом мужчинам рекомендуется заморозить образцы спермы для их хранения. Мужчинам не рекомендуется начинать ребенка во время лечения данным препаратом и в течение 6 месяцев после введения последней дозы.

Способ применения и дозы

Препарат Адцетрис® следует применять только под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

Ранее нелеченная CD30-положительная ЛБ.

Рекомендуемая доза Адцетрис® в сочетании с химиотерапией (доксорубицин (A), винбластин (V) и Дакарбазин (D) (AVD)) составляет 1,2 мг / кг. Препарат вводят в течение 30 минут путем инфузии в 1 и 15 день каждого 28-дневного цикла 6 циклов (см. Раздел «Фармакологические»).

Первичная профилактика гранулоцитарным колониестимулирующий фактор роста (G-CSF) рекомендована всем пациентам с ранее нелеченной ЛБ, которые получают комбинированное лечение, начиная с первой дозы (см. Раздел «Особенности применения»).

Перед применением необходимо внимательно ознакомиться с инструкциями по применению химиотерапевтических препаратов, которые вводятся одновременно с препаратом Адцетрис®.

ЛХ с повышенным риском рецидива или прогрессирования.

Рекомендуемая доза составляет 1,8 мг / кг. Препарат вводят в течение 30 минут путем инфузии каждые 3 недели.

Лечение препаратом Адцетрис® необходимо начинать после выздоровления после аутологичной трансплантации стволовых клеток на основании клинической оценки. Такие пациенты должны пройти до 16 циклов лечения (см. Раздел «Фармакологические»).

Рецидивная или рефрактерная ЛБ.

Рекомендуемая доза составляет 1,8 мг / кг. Препарат вводят в течение 30 минут путем инфузии каждые 3 недели.

Рекомендованная начальная доза для повторного курса лечения для пациентов, которые ранее ответили на терапию препаратом Адцетрис®, составляет 1,8 мг / кг в виде инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Альтернативно, лечение можно начинать с последней переносимой дозы Адцетрис®.

Лечение продолжать до начала прогрессирования болезни или развития недопустимой токсичности (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты, достигли стабилизации заболевания или лучшего ответа на лечение, должны пройти минимум 8 максимум 16 циклов лечения (примерно в течение одного года) (см. Раздел «Фармакодинамика»).

Рецидивная или рефрактерная системная анапластическая крупноклеточная лимфома.

Рекомендуемая доза составляет 1,8 мг / кг. Препарат вводят в течение 30 минут путем инфузии каждые 3 недели.

Рекомендованная начальная доза для повторного курса лечения для пациентов, которые ранее ответили на терапию препаратом Адцетрис®, составляет 1,8 мг / кг в виде инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Альтернативно, лечение можно начинать с последней переносимой дозы Адцетрис® (см. раздел «Фармакодинамика»).

Лечение продолжать до начала прогрессирования болезни или развития недопустимой токсичности (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты, достигли стабилизации заболевания или лучшего ответа на лечение, должны пройти минимум 8 максимум 16 циклов лечения (примерно в течение одного года) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты с CD30-положительной Т-клеточной лимфомой должны пройти до 16 циклов лечения (см. раздел «Фармакодинамика»).

Если масса тела пациента превышает 100 кг, для расчета дозы следует принимать показатель 100 кг.

Перед каждым введением дозы необходимо проводить развернутый анализ крови (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты должны находиться под наблюдением врача во время и после введения препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Нейтропения. В случае развития нейтропении во время лечения следует отсрочить введение дозы. Рекомендации по коррекции дозы при нейтропении приведены в Таблице 1.

Таблица 1

	Монотерапия	Комбинированная терапия Примечание: Первичная профилактика гранулоцитарным колониестимулирующий фактор рекомендуется всем пациентам, которые получают комбинированное лечение, начиная с первой дозы.
Степень тяжести нейтропении (проявления и симптомы [выдержка из Общих терминологических критериев для нежелательных явленийa])	Коррекция режима дозирования	Коррекция режима дозирования
Степень 1 (< НМН – 1500/мм3, < НМН – 1,5 × 109/л) або Степень 2 (< 1500–1000/мм3, < 1,5–1,0 × 109/л)	Продолжать лечение без коррекции режима дозирования	Продолжать лечение без коррекции режима дозирования
Степень 3 (<1 000–500/мм3, < 1,0–0,5 × 109/л) или    Степень 4 (< 500/мм3, < 0,5 × 109/л)	Отложить введение дозы на время, необходимое для того, чтобы показатели токсичности снизились до степени 2 или базового уровня. Продолжить лечение в соответствии с предварительно назначенного режима дозированияб. Использовать гранулоцитарный колониестимулирующий фактор или гранулоцитарно- макрофагальный колониестимулирующий фактор в следующих циклах лечения пациентов с нейтропенией 3 или 4 степени.	Использовать гранулоцитарный колониестимулирующий фактор или гранулоцитарно- макрофагальный колониестимулирующий фактор в следующих циклах лечения пациентов с нейтропенией 3 или 4 степени.

^а Степени тяжести нейтропении приведены в соответствии с Общими терминологических критериев для нежелательных явлений (версия 3), разработанных Национальным институтом рака; см. Нейтрофилы / гранулоциты; НМН = нижняя граница нормы.
^б Пациенты с лимфопенией 3 или 4 степени могут продолжать лечение без перерыва.

Периферическая нейропатия. Рекомендации по коррекции дозы в случае возникновения или обострения периферической сенсорной или моторной нейропатии приведены в Таблице 2.

Таблица 2

	Монотерапия	Комбинированная терапия
Тяжесть периферической сенсорной или моторной нейропатии (проявления и симптомы [выдержка из Общих терминологических критериев для нежелательных явленийа])	Коррекция режима дозирования	Коррекция режима дозирования
Степень 1 (парестезии и/или потеря рефлексов без потери функции)	Продолжать лечение без коррекции режима дозирования	Продолжать лечение без коррекции режима дозирования
Степень 2 (ухудшение функции без влияния на способность осуществлять повседневную деятельность)	Отложить введение дозы на время, необходимое для того, чтобы показатели токсичности снизились до степени 1 или базового уровня. Снизить дозу с 1,2 мг/кг до максимально 120 мг и продолжить лечение с интервалом 3 недели.	Уменьшать дозу 0,9 мг/кг до максимально 90 мг каждые 2 недели
Степень 3 (ограничение возможности осуществлять повседневную деятельность)	Отложить введение дозы на время, необходимое для того, чтобы показатели токсичности снизились до степени 1 или базового уровня. Снизить дозу 1,2 мг/кг и продолжить лечение с интервалом 3 недели.	Отложить введение дозы Адцетрис® на время, необходимое для того, чтобы показатели токсичности снизились до степени 2. Снизить дозу 0,9 мг/кг и продолжить лечение с интервалом 2 недели.
Степень 4 (сенсорная нейропатия с потерей трудоспособности или моторная нейропатия, которая представляет угрозу жизни или приводит к параличу)	Прекратить лечение	Прекратить лечение

^а Степени тяжести нейропатии приведены в соответствии с Общими терминологических критериев для нежелательных явлений (версия 3), разработанных Национальным институтом рака; см. моторная нейропатия, сенсорная нейропатия, нейропатические боли.

Отдельные группы пациентов.

Почечная недостаточность.

Состояние пациентов с почечной недостаточностью должен быть под постоянным контролем по развитию побочных реакций (см. Раздел «Фармакокинетические свойства»).

Комбинированная терапия. Нет опыта клинических исследований применения препарата Адцетрис® в комбинации с химиотерапией у пациентов с нарушением функции почек, когда креатинин в сыворотке составляет ≥ 2,0 мг / дл и / или клиренс креатинина или рассчитан клиренс креатинина ≤ 40 мл / мин. Применение препарата Адцетрис® в комбинации с химиотерапией следует избегать пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек.

Монотерапия. Рекомендованная начальная доза для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени составляет 1,2 мг / кг в виде инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Состояние пациентов с почечной недостаточностью должен быть под постоянным контролем по развитию побочных реакций.

Печеночная недостаточность.

Состояние пациентов с печеночной недостаточностью должно быть под постоянным контролем по развитию побочных реакций (см. Раздел «Фармакокинетические свойства»).

Рекомендованная начальная доза для пациентов с легкой печеночной недостаточностью составляет 0,9 мг / кг в виде инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.

Нет опыта клинических исследований применения препарата Адцетрис® в комбинации с химиотерапией у пациентов с нарушением функции печени, когда общий билирубин превышает верхнюю границу нормы в 1,5 раза (за исключением синдрома Жильбера) или показатель аспартатаминотрансферазы (AСT) или аланинаминотрансферазы (AЛT) превышает верхнюю границу нормы в 3 раза или в 5 раз, если превышение норм показателей АЛТ и АСТ обосновывается присутствием ЛХ в печени. Применение препарата Адцетрис® в комбинации с химиотерапией следует избегать пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек.

Монотерапия. Рекомендованная начальная доза для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени составляет 1,2 мг / кг в виде инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.

Пациенты пожилого возраста. Рекомендации по дозированию для пациентов старше 65 лет те же, что и для взрослых пациентов (см. Разделы «Побочные реакции», «Фармакодинамическое свойства», «Фармакокинетические свойства»).

Дети. Безопасность и эффективность препарата Адцетрис® для детей до 18 лет не установлены. Сейчас доступны данные по применению препарата детям (см. Разделы «Фармакокинетика», «Фармакологические», «Побочные реакции»), но рекомендаций относительно дозирования препарата Адцетрис® для детей сделать нельзя.

При проведении доклинических исследований наблюдались случаи истощения вилочковой железы.

Расчет дозировки.

 Таблица 3

Примеры расчетов для пациентов с массой тела от 60 до 120 кг, которые получают рекомендованную дозу 1,8 мг / кг препарата Адцетрис®  

 

Масса тела пациента (кг)	Общая доза = масса тела пациента, умноженная на рекомендованную дозу (1,8 мг/кга )	Общий объем для разведенияб  = общая доза, разделенная на концентрацию разбавленного содержимого флакона (5 мг/мл)	Необходимое количество флаконов = общий объем для разведения, разделенный на общий объем флакона (10 мл/флакон)
60 кг	108 мг	21,6 мл	2,16 фл.
80 кг	144 мг	28,8 мл	2,88 фл.
100 кг	180 мг	36 мл	3,6 фл.
120 кгв	180 мгг	36 мл	3,6 фл.

a При уменьшенной дозе использовать 1,2 мг / кг для расчета.

б Для разведения в растворе 150 мл и введения в течение 30 минут 

каждые 3 недели.

в Если масса тела пациента превышает 100 кг, для расчета дозы следует принимать показатель 100 кг.

г Максимальная рекомендованная доза составляет 180 мг.

Таблица 4

Примеры расчетов для пациентов с массой тела от 60 до 120 кг, которые получают рекомендованную дозу 1,2 мг / кг препарата Адцетрис® как комбинированную терапию или когда необходима пониженная доза Адцетрис®  

Масса тела пациента (кг)	Общая доза = масса тела пациента, умноженная на рекомендованную дозу (1,2 мг/кга )	Общий объем для разведенияб = общая доза, разделенная на концентрацию разбавленного содержимого флакона (5 мг/мл)	Необходимое количество флаконов = общий объем для разведения, разделенный на общий объем флакона (10 мл/флакон)
60 кг	72 мг	14,4 мл	1,44 фл.
80 кг	96 мг	19,2 мл	1,92 фл.
100 кг	120 мг	24 мл	2,4 фл.
120 кгв	120 мгг	24 мл	2,4 фл.

aПри уменьшенной дозе использовать 0,9 мг / кг для расчета.

б Для разведения в растворе 150 мл и введения в течение 30 минут каждые 3 недели.

в Если масса тела пациента превышает 100 кг, для расчета дозы следует принимать показатель 100 кг.

г Максимальная рекомендованная доза составляет 120 мг.

Способ применения.

Рекомендованную дозу препарата Адцетрис® вводить в течение 30 минут.

Необходимо рассмотреть процедуры правильного применения и обращения с использованными противоопухолевыми препаратами.

Необходимо придерживаться надлежащего асептики при использовании этого лекарственного средства

Инструкция по разведению.

Содержание каждого флакона для однократного введения необходимо развести в 10,5 мл воды для инъекций до окончательной концентрации 5 мг / мл. Для достижения надлежащей концентрации каждый флакон содержит 10% избытка препарата, то есть 55 мг Адцетрис® на флакон и 11 мл общего объема после разведения.

1. Струя воды для инъекций следует направлять на стенку флакона, а не непосредственно в порошок.
   

2. Осторожно перемешать содержимое флакона для растворения порошка. Флакон встряхивать.
   

3. Разведенный раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующий, бесцветным, с pH 6,6.
   

4. Перед применением раствор следует визуально проверить на наличие твердых частиц и / или окраски. При изменении цвета, помутнении или наличии твердых частиц раствор не следует применять.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий.

Набрать нужную дозу препарата Адцетрис® из флакона или флаконов и ввести ее в инфузионный пакет с 9 мг / мл (0,9%) раствором хлорида натрия для достижения конечной концентрации препарата Адцетрис® 0,4-1,2 мг / мл. Рекомендуемый объем растворителя - 150 мл. Также разведенный препарат Адцетрис® можно разбавлять в 5% растворе глюкозы или лактатном растворе Рингера для инъекций.

Осторожно переверните пакет для инфузий, чтобы смешать разведенный раствор препарата Адцетрис®.

Не встряхивать.

После забора раствора остатки вещества во флаконе необходимо утилизировать в соответствии с требованиями местного законодательства.

Не следует добавлять любые другие лекарственные средства в раствора для инфузий препарата Адцетрис® или к системе для внутривенного вливания. Систему после введения следует хорошо промыть 9 мг / мл (0,9%) раствором натрия хлорида, 5% раствором глюкозы или лактатным раствором Рингера для инъекций.

Сразу после разведения ввести раствор препарата Адцетрис® с рекомендованной скоростью. Возможно временное хранение разбавленного раствора (не более 24 часов с момента приготовления).

Запрещается вводить брентуксимабу ведотин внутривенно струйно. Брентуксимабу ведотин вводить с помощью отдельной внутривенной капельницы без добавления других лекарственных препаратов.

Лекарственное средство Адцетрис® предназначен для одноразового использования.

При утилизации противораковых препаратов следует соблюдать соответствующие утвержденных процедур. При использовании данного препарата необходимо строго придерживаться асептических условий.       

Дети

Безопасность и эффективность лекарственного средства для детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Передозировка

Известного антидота в случае передозировки препаратом Адцетрис® нет. В случае передозировки за пациентом следует тщательно наблюдать на предмет возникновения побочных реакций, особенно нейтропении, и проводить поддерживающее лечение.

Побочные реакции

Профиль безопасности препарата Адцетрис® базируется на имеющихся данных клинических исследований, данных программы адресной помощи пациентам и текущих постмаркетинговых данных. Частоту побочных реакций, описанных ниже, были определены на основе данных, полученных в ходе клинических исследований.

Монотерапия.

В объединенном наборе данных применения препарата Адцетрис® в виде мототерапии в исследованиях с участием пациентов с ЛХ, системной Анапластическая крупноклеточной лимфомой и Т-клеточной лимфомой кожи (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001 и C25007) наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 10%) были инфекции, периферическая сенсорная нейропатия, тошнота, утомляемость, диарея, пирексия, инфекция верхних дыхательных путей, нейтропения, сыпь, кашель, рвота, артралгия, периферическая моторная нейропатия, реакции связаны с инфузии, зуд, запор, одышка, снижение массы тела, миалгия и боль в животе.

Серьезные побочные лекарственные реакции возникли у 12% пациентов. Частота уникальных серьезных побочных реакций на препарат составляла ≤ 1%.

Побочные реакции привели к прекращению лечения у 24% пациентов, получавших препарат Адцетрис®.

Данные по безопасности у пациентов, повторно получили препарат Адцетрис® (SGN35-006), соответствовали тем, что были получены во время 2-й фазы комбинированных пилотных исследований, за исключением периферической моторной нейропатии, в отношении которого была отмечена более высокая частота возникновения (28 % против 9% в базовых исследованиях фазы 2) и которая в основном принадлежала к 2-й степени тяжести. У пациентов также наблюдалась высокая частота возникновения артралгии, анемии 3-й степени и боли в спине по сравнению с пациентами, которые принимали участие в втором фазе комбинированных базовых исследованиях.

Данные по безопасности препарата, полученные в ходе несравнимых исследования 4-й фазы (60 пациентов), 1-й фазы (увеличение дозы) и клинических фармакологических исследований (15 пациентов), а также в ходе программы адресной помощи (26 пациентов) с участием пациентов с рецидивной или рефрактерной лимфомы Ходжкина, которым не проводили аутологичную трансплантацию стволовых клеток, но получавших препарат в рекомендуемой дозе 1,8 мг / кг каждые три недели, совпадают с профилем безопасности базовых клинических исследований.

Комбинированная терапия.

Для получения информации о безопасности химиотерапевтических препаратов, применяемых в комбинации с препаратом Адцетрис® (доксорубицин, винбластин и Дакарбазин) нововыявленным пациентам с ЛХ, необходимо внимательно ознакомиться с их инструкциями по применению.

В исследовании комбинированной терапии препарата Адцетрис с AVD в 662 пациентов с ранее нелеченной прогрессирующей ЛБ (C25003) наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 10%) были: нейтропения, тошнота, запор, рвота, утомляемость, периферическая сенсорная невропатия, диарея, пирексия, алопеция, периферическая моторная нейропатия, снижение массы тела, боль в животе, анемия, стоматит, фебрильная нейтропения, боль в костях, бессонница, снижение аппетита, кашель, головная боль, артралгия, боль в спине, одышка, миалгия, инфекция верхних дыхательных путей, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ).

В случае применения комбинированной терапии с препаратом Адцетрис® серьезные побочные реакции наблюдались у 36% пациентов. В ≥ 3% пациентов, серьезные побочные реакции включали фебрильную нейтропения (17%), пирексия (6%) и нейтропения (3%).

Побочные реакции привели к прекращению лечения 13% пациентов. Побочные реакции, которые привели к прекращению лечения ≥ 2% пациентов, включали периферическую сенсорную нейропатии, периферической нейропатии и периферическую моторную нейропатии.

Побочные реакции в соответствии с частотой возникновения и класса систем органов классифицируют по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (частота не определена по имеющимся данным).

В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в таблице 5 в порядке убывания серьезности.

Таблица 5

Системно-органный класс	Побочные реакции (Монотерапия)	Побочные реакции (Комбинированная терапия)
Инфекционные и паразитарные заболевания.
Очень часто:	инфекцияа, инфекция верхних дыхательных путей	инфекцияа, инфекция верхних дыхательных путей
Часто:	опоясывающий герпес (Herpes zoster), пневмония, простой герпес, кандидоз ротовой полости	пневмония, кандидоз ротовой полости, сепсис / септический шок, простой герпес
Нечасто:	пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jiroveci pneumonia), стафилококковая бактериемия, цитомегаловирусная инфекция или ее реактивация, сепсис/септический шок	опоясывающий герпес, пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jiroveci pneumonia)
Неизвестно:	прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия	-
Со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто:	нейтропения	нейтропенияа, анемия, фебрильная нейтропения
Часто:	анемия,  тромбоцитопения	тромбоцитопения
Нечасто:	фебрильная  нейтропения	-
Со стороны иммунной системы.
Нечасто:	анафилактичнеские реакции	анафилактичнеские реакции
Метаболизм и нарушения пищеварения.
Очень часто:	-	снижение аппетита
Часто:	гипергликемия	гипергликемия
Нечасто:	синдром лизиса опухоли	синдром лизиса опухоли
Со стороны нервной системы.
Очень часто:	периферическая сенсорная нейропатия, периферическая моторная нейропатия	периферическая сенсорная нейропатия, периферическая моторная нейропатияа, головокружение
Часто:	головокружение	-
Нечасто:	демиелинизирующая полинейропатия	-
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения.
Очень часто:	кашель, одышка	кашель, одышка
Со стороны пищеварительного тракта.
Очень часто:	тошнота, диарея, рвота, запор, боль в животе	тошнота, рвота, диарея, запор, боль в животе, стоматит
Нечасто:	острый панкреатит	острый панкреатит
Со стороны печени и желчевыводящих путей.
Очень часто:	-	повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ)
Часто:	повышение уровня аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (АЛТ/АСТ)	повышение уровня аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (АЛТ/АСТ)
Со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень часто:	высыпанияа, зуд	алопеция, висипанияа
Часто:	алопеция	зуд
Нечасто:	синдром Стивенса - Джонсона/токсический эпидермальный некролиз	синдром Стивенса ‒ Джонсонаб
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.
Очень часто:	артралгия, миалгия	боль в костях, артралгия, боль в спине, миалгия
Часто:	боль в спине	-
Общие нарушения и реакции в месте введения.
Очень часто:	утомляемость, пирексия, реакции, связанные с инфузией	утомляемость, пирексия
Часто:	озноб	реакции, связанные с инфузиейа, озноб
Исследование.
Очень  часто:	снижение массы тела	снижение массы тела
Психические расстройства.
Очень часто:	-	бессонница

^а  Представляет собой сочетание определенных терминов.

^б Про токсический эпидермальный некролиз не сообщалось в случае применения комбинированной терапии.

Описание отдельных побочных реакций.

Нейтропения и фебрильная нейтропения.

Монотерапия.

В клинических испытаниях нейтропения приводила к отсрочке введения дозы у 14% пациентов. Нейтропения 3-й степени была зарегистрирована у 13%, а нейтропения 4-й степени - у 5% пациентов. Ни один пациент не нуждался снижения дозы или прекращения лечения из-за нейтропения.

Во время лечения данным препаратом возможна тяжелая и длительная нейтропения (≥1 недели), что увеличивает риск развития серьезных инфекционных заболеваний. Фебрильная нейтропения была зарегистрирована в <1% пациентов (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Во время фазы 2 пилотного исследования (SG035-0003 и SG035-0004) медиана продолжительности нейтропении 3-го и 4-й степени тяжести ограничивалась 1 неделей. В 2% пациентов возникла нейтропения 4-й степени тяжести, которая продолжалась ≥ 7 дней. Во время фазы 2 базового исследования в менее чем половины пациентов с нейтропенией 3-го и 4-й степени тяжести возникли временные ассоциированные инфекции, в большинстве случаев - 1-го или 2-й степени тяжести.

Комбинированная терапия.

В клиническом исследовании комбинированного применения препарата Адцетрис® с AVD нейтропения привела к отсрочке введения препарата у 24% пациентов. Нейтропения 3-й степени была зарегистрирована у 18%, а нейтропения 4-го класса - в 47% пациентов. 2% пациентов нуждались уменьшения дозы и <1% прекратили прием одного или более исследуемых препаратов через нейтропения.

О фебрильной нейтропенией сообщалось у 21% пациентов, которые не получали первичную профилактику гранулоцитарным колониестимулирующий фактор роста (G-CSF) (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Частота фебрильной нейтропении составила 11% у пациентов, получавших первичную профилактику гранулоцитарным колониестимулирующий фактор роста.

Серьезные инфекции и оппортунистические инфекции.

Монотерапия.

В клинических испытаниях серьезные инфекции и оппортунистические инфекции возникли у 10% пациентов, сепсис или септический шок - менее чем у 1% пациентов. Частыми оппортунистическими инфекциями были опоясывающий герпес и простой герпес.

Комбинированная терапия.

В клиническом исследовании комбинированного применения препарата Адцетрис® с AVD серьезные инфекции, включая оппортунистические инфекции, наблюдались у 15% пациентов; сепсис, нейтропенический сепсис, септический шок или бактериемия диагностированы у 4% пациентов. Оппортунистическими инфекциями, о которых сообщалось чаще всего, были герпесвирусные инфекции.

Периферическая нейропатия.

Монотерапия.

В клинических испытаниях нейропатия, возникшей после начала лечения, наблюдалась у 59% популяции, периферическая моторная нейропатия - у 14% пациентов. Периферическая нейропатия привела к прекращению лечения у 15%, снижение дозы в 15% и отсрочки введения дозы в 17% пациентов. У пациентов с периферической нейропатии, медиана начала периферической нейропатии составляла 12 недель. Медиана продолжительности лечения пациентов, прекративших его через периферической нейропатии, составляла 12 циклов.

Среди пациентов, у которых возникла периферическая нейропатия в базовых исследованиях фазы 2 (SG035-0003 и SG035-0004) и рандомизированных исследованиях монотерапии фазы 3 (SGN35-005 и C25001), медиана периода наблюдения с конца лечения до последнего обследования составляла от 48,9 до 98 недель. На момент последнего обследования у большинства пациентов (82-85%), которые имели периферической нейропатии, симптомы периферической нейропатии исчезли или уменьшились. Медиана времени с момента появления симптомов до их полного исчезновения или уменьшения для всех случаев составляла от 16 до 23,4 недель.

У пациентов с рецидивной или рефрактерной формой ЛХ или системной анапластической Крупноклеточная лимфомы, повторно получили препарат Адцетрис® (SGN35-006), в большинстве случаев (80%) во время последнего обследования наблюдалось облегчение или исчезновение симптомов периферической нейропатии.

Комбинированная терапия.

В клинических исследованиях применения препарата Адцетрис® в комбинированной терапии нейропатия, возникала в результате лечения, наблюдалась у 67% пациентов; периферическая двигательная нейропатия наблюдалась у 11% пациентов. Периферическая нейропатия привела к прекращению лечения в 7%, снижение дозы - в 21% и отсрочка введения препарата у 1% пациентов. Для пациентов, у которых отмечалась периферическая нейропатия, медиана времени возникновения периферической нейропатии составлял 8 недель. Медиана полученных доз препаратов пациентов, прекративших прием через периферической нейропатии, составляла 8 доз препарата Адцетрис® + AVD (A + AVD) до прекращения одного или нескольких препаратов.

Для пациентов, у которых отмечалась периферическая нейропатия, медиана времени наблюдения за пациентом с конца лечение в последней оценки составляла примерно 91 неделю. Во время последней оценки, у большинства пациентов, перенесших периферической нейропатии (76%), наблюдалась нормализация состояния или облегчения симптомов периферической нейропатии. Медиана времени от момента возникновения периферической нейропатии к нормализации состояния или облегчения симптомов составляла 10 недель (колеблясь от 0 до 139 недель).

Реакции связанные с инфузией.

Монотерапия.

О реакции связаны с инфузией, такие как головная боль, сыпь, боль в спине, рвота, озноб, тошнота, одышка, зуд и кашель, сообщалось в 13% пациентов.

Сообщалось о развитии анафилактических реакций (см. Раздел «Особенности применения»). Симптомы анафилактических реакций могут включать, но не ограничиваются, крапивницу, ангионевротический отек, гипотонию, бронхоспазм.

Комбинированная терапия.

Реакции связанные с инфузией, такие как головная боль, сыпь, боль в спине, рвота, озноб, тошнота, одышка, зуд, кашель, боль в месте введения и пирексия были зарегистрированы в 9% пациентов. Сообщалось о анафилактические реакции (см. Раздел «Особенности применения»). Симптомы анафилактической реакции включают, но не ограничиваются крапивницей, ангионевротический отек, гипотензия и бронхоспазм.

Иммуногенность.

В клинических испытаниях пациентов периодически тестировали на выявление антител к брентуксимабу ведотину с помощью чувствительного электрохемилюминесцентного иммунологического анализа. Была отмечена более высокая частота возникновения реакций связанных с инфузией, наблюдавшиеся у пациентов с антителами к брентуксимабу ведотину по сравнению с пациентами, у которых результат анализа был временно положительным или отрицательным.

Наличие антител к брентуксимабу ведотину не связана с клинически значимым снижением уровня брентуксимабу ведотину в сыворотке крови и не привела к снижению эффективности действия брентуксимабу ведотину. Несмотря на то, что наличие антител к брентуксимабу ведотину не обязательно предполагает развитие реакций связанных с инфузией, у пациентов с постоянно положительным результатом анализа на наличие антител к препарату наблюдалась более высокая частота таких реакций по сравнению с пациентов с временно положительным или отрицательным результатом .

Отмечалась тенденция к увеличению клиренса брентуксимабу ведотину у пациентов детского возраста, имели положительные результаты теста на наличие антител к препарату. Ни один пациент <12 лет (0 из 11) и 2 пациента ≥12 лет (2 из 23) имели постоянно положительный результат на наличие антител к препарату.

Пациенты детского возраста.

Безопасность применения препарата Адцетрис® была оценена в исследовании 1/2-й фазы у пациентов детского возраста, в возрасте от 7 до 17 лет (n = 36) с рецидивной или рефрактерной формой ЛХ и системной апластической крупноклеточной лимфомой. В этом исследовании из 36 пациентов не было сообщений о новых проблемах по безопасности применения препарата.

Пациенты пожилого возраста.

Монотерапия.

Профиль безопасности у пациентов пожилого возраста согласуется с профилем безопасности у взрослых пациентов.

Комбинированная терапия.

У пациентов пожилого возраста (≥ 60 лет n = 83 [13%]) частота побочных реакций была одинаковой для всех групп лечения. Более серьезные побочные реакции и изменения дозировки (включая отсрочки введения препарата, снижение дозы и прекращения лечения) наблюдались у пациентов пожилого возраста по сравнению с общей популяцией испытуемых. Пожилой возраст был фактором риска развития фебрильной нейтропении у пациентов обеих групп лечения. Пожилые пациенты, которые получали первичную профилактику гранулоцитарным колониестимулирующий фактор роста (G-CSF) имели меньшую частоту нейтропении и фебрильной нейтропении, чем те, кто не получал первичной профилактики гранулоцитарным колониестимулирующий фактор.

Срок годности

4 года.

С микробиологической точки зрения, разбавленный препарат необходимо использовать немедленно. Однако химическая и физическая стабильность разбавленного препарата сохраняется в течение 24 часов при температуре 2-8 °C.

Условия хранения

Хранить при температуре 2-8 °C в оригинальной упаковке. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте!

Несовместимость

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами в связи с отсутствием исследований совместимости, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида, 5% раствора глюкозы или лактатного раствора Рингера для инъекций.

Упаковка

Порошок во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Такеда Австрия ГмбХ, Австрия/Takeda Austria GmbH, Austria.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Ст. Петер-Штрассе 25, 4020 Линц, Австрия/St. Peter-Strasse 25, 4020 Linz, Austria.

© Перевод на русский язык выполнен редакторской командой apteka24.ua.

Источник: «Державний реєстр лікарських засобів України», 2020 г.