Алвопенем порошок для раствора для инъекций, 1000 мг, 10 шт.

діюча речовина: meropenem;

1 флакон містить меропенему тригідрату еквівалентно меропенему 1000 мг;

допоміжні речовини: натрій карбонат безводний.

Лікарська форма

Порошок для розчину для ін'єкцій або інфузій.

Фармакотерапевтична група

Протимікробні засоби для системного застосування. β-лактамні антибіотики. Карбапенеми.
Код АТС J01D Н02.

Клінічні характеристики

Показання.

Лікування інфекцій у дорослих і дітей віком від 3 місяців:

– тяжка пневмонія, у тому числі пневмонія, спровокована штучною вентиляцією легень та госпітальна пневмонія;

– бронхолегеневих інфекцій при муковісцидозі;

– ускладнених інфекцій сечовивідних шляхів;

– ускладнених інтраабдомінальних інфекцій;

– інфекцій під час пологів і післяпологових інфекцій;

– ускладнених інфекцій шкіри і м’яких тканин;

– гострого бактеріального менінгіту.

Лікування пацієнтів з бактеріємією, яка виникає у зв’язку чи внаслідок захворювань, перерахованих вище.

Можна застосовувати для лікування пацієнтів з нейтропенією і лихоманкою при підозрі на бактеріальну інфекцію.

Слід розглянути питання про надання офіційної рекомендації щодо відповідного застосування антибактеріальних препаратів.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Підвищена чутливість до будь-якого іншого антибактеріального засобу групи карбапенемів.

Тяжка підвищена чутливість (зокрема анафілактичні реакції, тяжкі реакції з боку шкіри) до будь-якого іншого типу β-лактамного антибактеріального засобу (наприклад пеніцилінів або цефалоспоринів).

Спосіб застосування та дози.

Наведені нижче таблиці містять загальні рекомендації щодо дозування лікарського засобу Алвопенему.

Доза препарату і тривалість лікування залежать від виду збудника хвороби, тяжкості захворювання та індивідуальної чутливості пацієнта.

Алвопенем при застосуванні у дозі до 2 г тричі на добу дорослим та дітям з масою тіла більше

50 кг та у дозі до 40 мг/кг тричі на добу дітям може бути особливо прийнятним для лікування деяких видів інфекцій, менш чутливих до таких видів бактерій, якEnterobacteriaceae , Pseudomonas aeruginosa абоAcinetobacter spp., чи значно тяжчих інфекцій.

Таблиця 1.

Рекомендовані дози для дорослих та дітей з масою тіла більше 50 кг

Інфекція

Одноразова доза для введення кожні

8 годин

Тяжка пневмонія, у тому числі пневмонія, спровокована штучною вентиляцією легень та госпітальна пневмонія

500 мг або 1 г

Бронхолегеневі інфекції при муковісцидозі

2 г

Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів

500 мг або 1 г

Ускладнені інтраабдомінальні інфекції

500 мг або 1 г

Інфекції під час пологів і післяпологові інфекції

500 мг або 1 г

Ускладнені інфекції шкіри і м’яких тканин

500 мг або 1 г

Гострий бактеріальний менінгіт

2 г

Лікування пацієнтів з фебрильною нейтропенією

1 г

Алвопенем зазвичай застосовують у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю від 15 до

30 хвилин.

Крім того, дози препарату до 1 г можна вводити у вигляді внутрішньовенної болюсної ін’єкції протягом приблизно 5 хвилин. Дані з безпеки, що підтверджують введення дорослим препарату у дозі 2 г у вигляді внутрішньовенної болюсної ін’єкції, обмежені.

Порушення функції нирок

Таблиця 2.

Рекомендовані дози препарату для дорослих та дітей з масою тіла більше 50 кг, якщо кліренс креатиніну у пацієнтів становить менше 51 мл/хв

Кліренс креатиніну

(мл/хв)

Одноразова доза

(див. таблицю 1)

Частота

26-50

повна одноразова доза

кожні 12 годин

10-25

половина одноразової дози

кожні 12 годин

<10

половина одноразової дози

кожні 24 години

Дані, що підтверджують застосування вказаних у таблиці 2 доз препарату, відкоригованих на одиницю дози 2 г, обмежені.

Меропенем виводиться за допомогою гемодіалізу та гемофільтрації, тому необхідну дозу препарату слід вводити після завершення процедури гемодіалізу.

Рекомендацій щодо встановленої дози препарату для пацієнтів, які отримують перитонеальний діаліз, немає.

Порушення функції печінки

Для пацієнтів з порушенням функції печінки коригування дози препарату не потрібне.

Дозування для пацієнтів літнього віку

Для пацієнтів літнього віку з нормальною функцією нирок або зі значеннями кліренсу креатиніну вище 50 мл/хв коригування дози не потрібне.

Таблиця 3.

Рекомендовані дози препарату для дітей віком від 3 місяців до 11 років і з масою тіла до 50 кг

Інфекція

Одноразова доза для введення кожні 8 годин

Тяжка пневмонія, у тому числі пневмонія, спровокована штучною вентиляцією легень та госпітальна пневмонія

10 або 20 мг/кг маси тіла

Бронхолегеневі інфекції при муковісцидозі

40 мг/кг маси тіла

Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів

10 або 20 мг/кг маси тіла

Ускладнені інтраабдомінальні інфекції

10 або 20 мг/кг маси тіла

Ускладнені інфекції шкіри і м’яких тканин

10 або 20 мг/кг маси тіла

Гострий бактеріальний менінгіт

40 мг/кг маси тіла

Лікування пацієнтів з фебрильною нейтропенією

20 мг/кг маси тіла

Досвіду застосування препарату дітям з порушенням функції нирок немає.

Алвопенем зазвичай застосовують у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю від 15 до

30 хвилин. Крім того, дози меропенему до 20 мг/кг можна вводити у вигляді внутрішньовенної болюсної ін’єкції протягом приблизно 5 хвилин. Дані з безпеки, що підтверджують введення дітям препарату у дозі 40 мг/кг у вигляді внутрішньовенної болюсної ін’єкції, обмежені.

Діти з масою тіла більше 50 кг

Слід застосовувати дозу, як для дорослих пацієнтів.

Спосіб застосування.

Препарат можна вводити внутрішньовенно болюсно протягом приблизно 5 хвилин або внутрішньовенно інфузійно протягом приблизно 15-30 хв.

Меропенем для застосування внутрішньовенно болюсно слід розчинити у стерильній воді для ін’єкцій (5 мл на 250 мг меропенему), після чого отримують концентрацію 50 мг/мл.

Флакон з препаратом Алвопенем струшувати до повного розчинення порошку. Отриманий розчин має бути прозорий та безбарвний або світло-жовтого кольору, вільний від сторонніх часток.

Дані щодо безпеки застосування меропенему в дозі до 40 мг/кг (до 2 г) внутрішньовенно болюсно дорослим і дітям обмежені.

Алвопенем для внутрішньовенної інфузії можна приготувати за допомогою сумісних рідин для інфузій (50-200 мл).

Розчин для інфузії слід готувати шляхом розчинення лікарського засобу Алвопенем у 0,9 % розчині натрію хлориду для інфузій або у 5 % розчині глюкози (декстрози) для інфузій до отримання концентрації 1-20 мг/мл.

При розведенні в 10 мл (для 500 мг) чи в 20 мл (для 1000 мг) стерильного розчину для ін’єкцій

1 мл містить 50 мг меропенему.

Побічні реакції.

У наведеній нижче таблиці всі побічні реакції зазначені за класом системи органів і частотою: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від

≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (не можна оцінити на основі наявних даних). У межах кожної групи частот побічні реакції зазначені у порядку зменшення серйозності.

Таблиця 4.

Клас системи органів

Частота

Побічна реакція

Інфекції та інвазії

Нечасто

Оральний та вагінальний кандидоз

Розлади з боку крові та лімфатичної системи

Часто

Нечасто

Частота невідома

Тромбоцитемія

Еозинофілія, тромбоцитопенія, лейкопенія, нейтропенія

Агранулоцитоз, гемолітична анемія

Розлади з боку імунної системи

Частота невідома

Ангіоневротичний набряк, анафілактична реакція

Розлади з боку нервової системи

Часто

Нечасто

Рідко

Головний біль

Парестезії

Судоми

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту

Часто

Частота невідома

Діарея, блювання, нудота, біль у животі

Коліт, асоційований із застосуванням антибіотиків

Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів

Часто

Нечасто

Підвищення рівнів трансаміназ, підвищення рівнів лужної фосфатази у крові, підвищення рівнів лактатдегідрогенази у крові

Підвищення рівнів білірубіну в крові

Розлади з боку шкіри та підшкірної тканини

Часто

Нечасто

Частота невідома

Висип, свербіж

Кропив’янка

Токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема

Розлади з боку нирок і сечовивідних шляхів

Нечасто

Підвищення рівнів креатиніну в крові, підвищення рівнів сечовини в крові

Загальні розлади та стани у місці введення препарату

Часто

Нечасто

Частота невідома

Запалення, біль

Тромбофлебіт

Біль у місці ін’єкції

Передозування.

Відносне передозування можливе у пацієнтів з порушенням функції нирок, якщо доза препарату не коригується. Обмежений досвід постмаркетингового застосування препарату вказує на те, що після передозування виникають небажані реакції, які узгоджуються з профілем зазначених побічних реакцій і, як правило, легкі за тяжкістю проявів та минають після відміни препарату або зниження його дози. Слід розглянути необхідність симптоматичного лікування.

У пацієнтів з нормальною функцією нирок препарат швидко виводиться нирками.

Меропенем і його метаболіти виводяться з організму під час гемодіалізу.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дані щодо застосування меропенему вагітним жінкам відсутні або їх кількість обмежена.

Дослідження на тваринах не виявили прямих або опосередкованих ефектів репродуктивної токсичності. Як запобіжний захід бажано уникати застосування меропенему під час вагітності.

Невідомо, чи проникає меропенем у грудне молоко людини. Меропенем виявляється у дуже низьких концентраціях у грудному молоці тварин. З огляду на користь терапії для жінок, необхідно прийняти рішення стосовно припинення грудного вигодовування чи припинення лікування меропенемом.

Діти.

Препарат застосовують дітям віком від 3 місяців.

Особливості застосування.

При виборі меропенему як засобу лікування слід брати до уваги доцільність застосування антибактеріального засобу групи карбапенемів, враховуючи такі фактори, як тяжкість інфекції, поширеність резистентності до інших відповідних антибактеріальних засобів, а також ризик вибору препарату щодо бактерій, стійких до карбапенемів.

Резистентність до пенемів Enterobacteriaceae , Pseudomonas aeruginosa , Acinetobacter spp .варіюється в межах Європейського Союзу. Лікарям рекомендується брати до уваги місцеву поширеність резистентності таких бактерій до пенемів.

Були зареєстровані, як і при застосуванні інших β-лактамних антибіотиків, серйозні реакції підвищеної чутливості, іноді з летальними наслідками.

Пацієнти, у яких в анамнезі зареєстровано випадки підвищеної чутливості до карбапенемів, пеніцилінів або інших β-лактамних антибіотиків, можуть також мати підвищену чутливість до меропенему. Перед початком терапії меропенемом слід провести ретельне опитування щодо попередніх реакцій підвищеної чутливості до β-лактамних антибіотиків.

При виникненні тяжкої алергічної реакції застосування препарату слід припинити та вжити до відповідних заходів.

При застосуванні практично всіх антибактеріальних препаратів, у тому числі меропенему, були зареєстровані випадки коліту, пов’язаного із застосуванням антибіотиків, і випадки псевдомембранозного коліту, ступінь тяжкості яких може варіювати від легкого до такого, що становить загрозу життю. Тому важливо взяти до уваги можливість такого діагнозу у пацієнтів, у яких під час або після застосування меропенему виникла діарея. Слід розглянути питання про припинення лікування меропенемом та про застосування специфічного лікування, направленого протиClostridium difficile. Не слід призначати лікарські засоби, які пригнічують перистальтику кишечнику.

Під час лікування карбапенемами, у тому числі меропенемом, рідко повідомлялося про напади.

У зв’язку з ризиком розвитку печінкової токсичності (порушення функції печінки з холестазом і цитолізом) під час лікування меропенемом слід ретельно контролювати печінкові функції.

Застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки.

Під час лікування меропенемом у пацієнтів з уже існуючими захворюваннями печінки слід ретельно контролювати печінкові функції. Коригування дози препарату не потрібне.

Лікування меропенемом може спричинити розвиток позитивного прямого або непрямого тесту Кумбса.

Одночасне застосування меропенему і вальпроєвої кислоти/вальпроату натрію не рекомендується.

Меропенем містить близько 2,0 мЕкв або 4,0 мЕкв натрію на 500 мг або 1 г дози препарату відповідно, що необхідно враховувати при призначенні препарату пацієнтам, які перебувають на дієті з контрольованим вмістом натрію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами не проводилися.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії препарату з окремо взятими лікарськими засобами, крім пробенециду, не проводилися.

Пробенецид конкурує з меропенемом щодо активного канальцевого виведення і, таким чином, пригнічує ниркову секрецію меропенему, що призводить до збільшення періоду напіввиведення та підвищення концентрації меропенему у плазмі крові. Слід проявляти обережність у разі одночасного застосування пробенециду з меропенемом.

Потенційний вплив меропенему на зв’язування з білками інших препаратів або метаболізм не вивчався. Проте зв’язування з білками настільки незначне, що взаємодії з іншими сполуками з урахуванням цього механізму можна не очікувати.

При одночасному застосуванні з карбапенемами було зареєстровано зниження рівнів вальпроєвої кислоти в крові, яке приблизно за два дні становило 60-100 %. Через швидкий початок дії та ступінь зниження одночасне застосування вальпроєвої кислоти і карбапенемів вважається таким, що не піддається коригуванню, тому слід уникати такого призначення.

Одночасне застосування антибіотиків з варфарином може збільшити його антикоагулянтний ефект. Зареєстровано багато повідомлень про збільшення антикоагулянтного ефекту перорально застосовуваних антикоагулянтних препаратів, у тому числі варфарину, у пацієнтів, які одночасно отримують антибактеріальні препарати. Ризик може змінюватися залежно від основних інфекцій, віку і загального стану пацієнта, таким чином внесок антибактеріальних препаратів у підвищення рівнів МНВ (міжнародного нормалізованого відношення) оцінити важко. Рекомендується проводити частий контроль рівнів МНВ під час і незабаром після одночасного застосування антибіотиків та пероральних антикоагулянтів.

Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка

Меропенем чинить бактерицидну дію шляхом інгібування синтезу стінок бактеріальних клітин у грампозитивних і грамнегативних бактерій шляхом зв’язування з білками, що зв’язують пеніцилін.

Як і для інших β-лактамних антибактеріальних засобів, показники часу, при яких концентрації меропенему перевищували мінімальні інгібуючі концентрації (МІК) (Т>МІК), вказували на високий ступінь кореляції з ефективністю. На доклінічних моделях меропенем продемонстрував активність при концентраціях у плазмі крові, що перевищували МІК для інфікуючих мікроорганізмів приблизно на 40 % від інтервалу дозування. Це цільове значення не було встановлено клінічно.

Бактеріальна резистентність до меропенему може виникнути у результаті: зниження проникності зовнішньої мембрани грамнегативних бактерій (у зв'язку зі зниженням продукції поринів), зниження спорідненості з цільовими PBP, підвищення експресії компонентів ефлюксного насоса та продукції β-лактамаз, які можуть гідролізувати карбапенеми.

У Європейському Союзі були зареєстровані випадки інфекційних захворювань, спричинених бактеріями, стійкими до карбапенемів.

Перехресна резистентність між меропенемом і лікарськими засобами, що належать до класів хінолонів, аміноглікозидів, макролідів та тетрациклінів, з урахуванням цільових мікроорганізмів відсутня. Однак бактерії можуть проявляти резистентність до більш ніж одного класу антибактеріальних препаратів, якщо залучений до дії механізм включає непроникність мембрани клітин та/або присутність ефлюксного(-их) насоса (насосів).

Граничні значення МІК, що були визначені у ході клінічних досліджень Європейським комітетом з визначення чутливості до протимікробних препаратів (EUCAST), наведені у таблиці 5.

Таблиця 5.

Мікроорганізм

Чутливий (S), (мг/л)

Резистентний (R), (мг/л)

Enterobacteriaceae

≤ 2

> 8

Pseudomonas spp.

≤ 2

> 8

Acinetobacter spp

≤ 2

> 8

Streptococcus, групи А, В, C, G

≤ 2

> 2

Streptococcus pneumoniae1

≤ 2

> 2

Інші стрептококи2

2

2

Enterococcus spp

–

–

Staphylococcus spp

примітка 3

примітка 3

Haemophilus influenzae1,2 та Моraxella catarrhalis2

≤ 2

> 2

Neisseria meningitidis2,4

≤ 0,25

> 0,25

Грампозитивні анаероби, включаючи

Clostridium difficile

≤ 2

> 8

Грамнегативні анаероби

Listeria monocytogenes

≤ 2

≤ 0,25

> 8

Граничні значення, не пов’язані з видами мікроорганізмів5

≤ 2

> 8

1Граничні значення меропенему для Streptococcus pneumoniae та Haemophilus influenzae при менінгіті становлять 0,25 мг/л (чутливий) та 1 мг/л (резистентний).

2Штами мікроорганізмів зі значеннями МІК, вищими за граничні значення чутливості, є дуже рідкісними або про них на даний час не повідомлялося. Аналізи щодо ідентифікації та протимікробної чутливості стосовно будь-якого такого ізоляту необхідно повторити. Якщо результат підтверджується, ізолят направляється до референтної лабораторії. До того часу, поки є дані про клінічну відповідь для верифікованих ізолятів з МІК, вищими за поточні граничні значення резистентності, ізоляти слід реєструвати як стійкі.

3Чутливість стафілококів до карбапенемів прогнозується з огляду на дані чутливості до цефокситину.

4Граничні значення стосуються тільки менінгіту.

5Визначені на основі даних ФК/ФД і не залежать від розподілу МІК окремих видів; призначені для використання стосовно лише видів; які не мають специфічних граничних значень. Граничні значення, не пов’язані з видами мікроорганізмів, базуються на таких дозуваннях: граничні значення EUCAST 1000 мг тричі на день (введені внутрішньовенно протягом 30 хвилин) визначено найнижчу дозу. 2 гр тричі на день було прийнято для визначення I/R граничних значень для тяжких інфекцій.

6 Чутливість стрептококів групи А, В, С і G до β-лактамів походить з чутливості пеніциліну.

„–” Проведення аналізу щодо визначення чутливості не рекомендується, оскільки вид є поганою мішенню для проведення лікування лікарським засобом. Штами мікроорганізмів можуть бути визнані резистентними без попереднього тестування.

Поширеність набутої резистентності може змінюватися географічно та у часі для окремих видів, тому бажано спиратися на місцеву інформацію щодо резистентності мікроорганізмів, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності, коли рівень поширеності резистентності мікроорганізмів на місцевому рівні є таким, що користь від застосування лікарського засобу, принаймні по відношенню до деяких видів інфекцій, викликає сумніви, слід звернутися за консультацією до експерта.

Нижче перераховуються патогенні мікроорганізми, виходячи з клінічного досвіду і терапевтичних протоколів лікування захворювань.

Зазвичай чутливі види

Грампозитивні аероби

Enterococcus faecalis6

Staphylococcus aureus (метицилін чутливий)7

Staphylococcusspecies (метицилін чутливий), у тому числі Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (група В)

Група Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus та S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (група А)

Грамнегативні аероби

Citrobacter freudii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitides

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Грампозитивні анаероби

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcusspecies (у тому числіP. micros , P. anaerobius , P. magnus)

Грамнегативні анаероби

Bacteroides caccae

ГрупаBacteroides fragilis

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Види, для яких набута резистентність може бути проблемою

Грампозитивні аероби

Enterococcus faecium6,8

Грамнегативні аероби

Acinetobacter species

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

За своєю природою резистентні мікроорганізми

Грамнегативні аероби

Stenotrophomonas maltophilia

Legionella species

Інші мікроорганізми

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae

6Види, які виявили природну проміжну чутливість.

7Усі метицилін-резистентні стафілококи є резистентними до меропенему.

8Показник резистентності > 50 % в одній або кількох країнах ЄС.

Сап та меліоїдоз.

Застосування меропенему людиною базується на інформації щодо чутливостіin vitro B . Mmallei та B . pseudomallei і на обмежених даних щодо застосування людьми. Лікарі повинні звернутися до національних та/або міжнародних узгоджених експертних висновків відносно лікування сапу і меліоїдозу.

Фармакокінетика

Відомо, що середній період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 1 годину; середній об’єм розподілу становить приблизно 0,25 л/кг (11-27 л); середній кліренс становить

287 мл/хв при застосуванні препарату у дозі 250 мг зі зниженням кліренсу до 205 мл/хв при застосуванні препарату у дозі 2 г. При застосуванні препарату у дозах 500, 1000 і 2000 мг, що вводилися у вигляді інфузії протягом 30 хвилин, середні значення Cmax відповідно становлять приблизно 23, 49 і 115 мкг/мл; відповідні значення AUC становили 39,3, 62,3 і 153 мкг×год/мл. Після проведення інфузії протягом 5 хвилин значення Cmax становлять 52 і 112 мкг/мл при введенні препарату у дозах 500 і 1000 мг відповідно. При введенні кількох доз препарату кожні 8 годин пацієнтам з нормальною функцією нирок накопичення меропенему не спостерігалося.

Повідомлялося, що при введенні меропенему у дозі 1000 мг кожні 8 годин після проведення хірургічної операції з приводу інтраабдомінальних інфекцій, були виявлені значення показників Cmax і періоду напіввиведення, які відповідають показникам у здорових добровольців, але об'єм розподілу (27 л) більший.

Розподіл

Середнє значення зв’язування меропенему з білками плазми крові становило приблизно 2 % і не залежало від концентрації препарату. Після швидкого введення препарату (5 хвилин або менше) фармакокінетика є біекспоненціальною, але це є набагато менш очевидним після 30-хвилинної інфузії. Було виявлено, що меропенем добре проникає у деякі рідини та тканини організму, включаючи легені, бронхіальний секрет, жовч, спинномозкову рідину, тканини статевих органів жінки, шкіру, фасції, м’язи і перитонеальні ексудати.

Метаболізм

Меропенем метаболізується шляхом гідролізу β-лактамного кільця, утворюючи мікробіологічно неактивний метаболіт. В умовахin vitro меропенем демонструє знижену сприйнятливість до гідролізу під дією дегідропептидази-І (ДГП-І) людини порівняно з іміпенемом, і потреби в одночасному застосуванні інгібітора ДГП-І немає.

Виведення

Меропенем, у першу чергу, виводиться у незміненому вигляді нирками; близько 70 % (50-75 %) дози препарату виводиться у незміненому вигляді протягом 12 годин. Ще 28 % виділяється у вигляді мікробіологічно неактивного метаболіту. Виведення з калом становить лише близько 2 % дози. Виміряний нирковий кліренс та ефект пробенециду показують, що меропенем піддається як фільтрації, так і канальцевій секреції.

Ниркова недостатність

Порушення функції нирок зумовлює появу високих показників AUC у плазмі крові і триваліший період напіввиведення для меропенему. Спостерігалося збільшення показників AUC у 2,4 раза у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну (КК) 33-74 мл/хв), у 5 разів – у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (КК 4-23 мл/хв) і в 10 разів – у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі (КК <2 мл/хв), порівняно зі здоровими добровольцями (КК >80 мл/хв). Показники AUC мікробіологічно неактивного метаболіту з відкритим кільцем також значно підвищувалися у пацієнтів з порушенням функції нирок. Корекція дози препарату рекомендується пацієнтам з помірним та тяжким порушенням функції нирок.

Меропенем виводиться шляхом гемодіалізу у пацієнтів з кліренсом, що був під час проведення гемодіалізу приблизно в 4 рази вищий, ніж у пацієнтів з анурією.

Печінкова недостатність

Відомо, що у пацієнтів з алкогольним цирозом печінки відсутній вплив захворювання печінки на фармакокінетику меропенему після застосування повторних доз препарату.

Дорослі пацієнти

Повідомлялося, що при дослідженні фармакокінетики не виявлено значних фармакокінетичних відмінностей порівняно зі здоровими добровольцями з аналогічною функцією нирок. Популяційна модель, розроблена на основі даних пацієнтів з інтраабдомінальною інфекцією або пневмонією, показала залежність основного об’єму від маси тіла, кліренсу креатиніну і віку.

Діти

Відомо, що дослідження фармакокінетики у немовлят і дітей з інфекцією при застосуванні препарату у дозах 10, 20 і 40 мг/кг продемонстрували значення Cmax, що наближаються до значень, виявлених у дорослих після застосування препарату у дозах 500, 1000 і 2000 мг відповідно. У ході проведення порівняння були виявлені фармакокінетичні характеристики між дозами препарату і періодами напіввиведення, подібні до таких, що спостерігалися у всіх дорослих, крім наймолодших пацієнтів (< 6 місяців t1/2 1,6 годин). Середні значення кліренсу меропенему становили 5,8 мл/хв/кг (6-12 років), 6,2 мл/хв/кг (2-5 років), 5,3 мл/хв/кг (6-23 місяці) і 4,3 мл/хв/кг (2-5 місяців). Приблизно 60 % дози виводиться з сечею протягом 12 годин у вигляді меропенему та ще 12 % – у вигляді метаболіту. Концентрації меропенему у спинномозковій рідині у дітей з менінгітом становлять приблизно 20 % від одночасно виявлених рівнів препарату у плазмі крові, хоча існує значна міжіндивідуальна варіабельність показників.

Відомо, що фармакокінетика меропенему у новонароджених, яким застосовували антибактеріальне лікування, продемонструвала вищий кліренс у новонароджених з більшим хронологічним або гестаційним віком із загальним середнім періодом напіввиведення 2,9 години. Моделювання процесу за Монте Карло з урахуванням популяційної ФК-моделі показало, що при режимі дозування 20 мг/кг кожні 8 годин було досягнуто T>MIК 60 % відносно доP. aeruginosa у 95 % новонароджених, які народилися передчасно, і у 91 % доношених новонароджених.

Пацієнти літнього віку

Повідомлялося, що дослідження фармакокінетики у здорових добровольців літнього віку

(65-80 років) показали зниження кліренсу плазми крові, що корелює зі зниженням кліренсу креатиніну, пов'язаним з віком, а також незначне зниження нениркового кліренсу. Корекція дози препарату не потрібна пацієнтам літнього віку, за винятком випадків помірного і тяжкого порушення функції нирок.

Фармацевтичні характеристики
Основні фізико-хімічні властивості:від білого або світло-жовтого кольору кристалічний порошок.

Несумісність.

Меропенем не слід змішувати або додавати до інших лікарських засобів.

Термін придатності.2 роки.

Рекомендується застосовувати свіжоприготовлені розчини меропенему для внутрішньовенних ін'єкцій та інфузій. Час між приготуванням відновленого розчину та закінченням внутрішньовенної ін’єкції або інфузії не має перевищувати 1 години.

Розчин меропенему не слід заморожувати.

Під час приготування розчину слід застосовувати стандартні асептичні методики.

Усі флакони призначено лише для одноразового застосування.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Скляні флакони, закриті гумовою пробкою та запечатані алюмінієвим обтискним ковпачком, по 500 мг, по 1000 мг. По 1 або 10 флаконів у картонній упаковці.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник.

Хоспіра ЮК Лімітед.

Місцезнаходження.

Квінсвей, Лімінгтон Спа, Уорвікшир СV 31 3RW, Велика Британія.

Порошок для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: от белого или светло-желтого цвета кристаллический порошок.

Противомикробные средства для системного применения. β-лактамные антибиотики. Карбапенемы.
Код АТС J01D Н02.

Лечение инфекций у взрослых и детей от 3 месяцев:

• тяжелая пневмония, в том числе пневмония, спровоцированная искусственной вентиляцией легких и госпитальная пневмония;
• бронхолегочных инфекций при муковисцидозе;
• осложненных инфекций мочевыводящих путей;
• осложненных интраабдоминальных инфекций;
• инфекций во время родов и послеродовых инфекций;
• осложненных инфекций кожи и мягких тканей;
• острого бактериального менингита.

Лечение пациентов с бактериемией, возникающей в связи или вследствие перечисленных выше заболеваний.

Можно использовать для лечения пациентов с нейтропенией и лихорадкой при подозрении на бактериальную инфекцию.

Следует рассмотреть вопрос о предоставлении официальной рекомендации по соответствующему применению антибактериальных препаратов.

Известно, что средний период полувыведения из плазмы крови составляет около 1 часа; средний объем распределения составляет примерно 0,25 л/кг (11-27 л); средний клиренс составляет 287 мл/мин при применении препарата в дозе 250 мг со снижением клиренса до 205 мл/мин при применении препарата в дозе 2 г. При применении препарата в дозах 500, 1000 и 2000 мг, вводимых в виде инфузии в течение 30 минут Cmax соответственно составляют примерно 23, 49 и 115 мкг/мл; соответствующие значения AUC составляли 39,3, 62,3 и 153 мкг×ч/мл. После проведения инфузии в течение 5 минут значение Cmax составляет 52 и 112 мкг/мл при введении препарата в дозах 500 и 1000 мг соответственно. При введении нескольких доз препарата каждые 8 ​​ч пациентам с нормальной функцией почек накопление меропенема не наблюдалось.

Сообщалось, что при введении меропенема в дозе 1000 мг каждые 8 ​​часов после проведения хирургической операции по поводу интраабдоминальных инфекций были выявлены значения показателей Cmax и периода полувыведения, соответствующие показателям у здоровых добровольцев, но объем распределения (27 л) больше.

Распределение

Среднее значение связывания меропенема с белками плазмы крови составляло около 2% и не зависело от концентрации препарата. После быстрого введения препарата (5 минут или менее) фармакокинетика является биэкспоненциальной, но это гораздо менее очевидно после 30-минутной инфузии. Было обнаружено, что меропенем хорошо проникает в некоторые жидкости и ткани организма, включая легкие, бронхиальный секрет, желчь, спинномозговую жидкость, ткани половых органов женщины, кожу, фасции, мышцы и перитонеальные экссудаты.

Метаболизм

Меропенем метаболизируется путем гидролиза β-лактамного кольца, образуя микробиологически неактивный метаболит. В условиях in vitro меропенем демонстрирует пониженную восприимчивость к гидролизу под действием дегидропептидазы-I (ДГП-I) человека по сравнению с имипенемом и потребности в одновременном применении ингибитора ДГП-I нет.

Вывод

Меропенем, в первую очередь, выводится в неизмененном виде почками; около 70% (50-75%) дозы препарата выводится в неизмененном виде в течение 12 часов. Еще 28% выделяется в виде микробиологически неактивного метаболита. Выведение с калом составляет всего около 2% дозы. Измеренный почечный клиренс и эффект пробенецида показывают, что меропенем подвергается как фильтрации, так и канальцевой секреции.

Почечная недостаточность

Нарушение функции почек обуславливает появление высоких показателей AUC в плазме крови и более длительный период полувыведения для меропенема. Наблюдалось увеличение показателей AUC в 2,4 раза у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) 33-74 мл/мин), в 5 раз – у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 4-23 мл/мин) и в 10 раз – у пациентов, находящихся на гемодиализе (КК <2 мл/мин), по сравнению со здоровыми добровольцами (КК >80 мл/мин). Показатели AUC микробиологически неактивного метаболита с открытым кольцом также значительно повышались у пациентов с нарушением функции почек. Коррекция дозы рекомендуется пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции почек.

Меропенем выводится путем гемодиализа у пациентов с клиренсом, который был во время проведения гемодиализа примерно в 4 раза выше, чем у пациентов с анурией.

Печеночная недостаточность

Известно, что у пациентов с алкогольным циррозом печени отсутствует влияние заболевания печени на фармакокинетику меропенема после повторных доз препарата.

Взрослые пациенты

Сообщалось, что при исследовании фармакокинетики не выявлены значительные фармакокинетические различия по сравнению со здоровыми добровольцами с аналогичной функцией почек. Популяционная модель, разработанная на основе данных пациентов с интраабдоминальной инфекцией или пневмонией, показала зависимость основного объема массы тела, клиренса креатинина и возраста.

Дети

Известно, что исследования фармакокинетики у младенцев и детей с инфекцией при применении препарата в дозах 10, 20 и 40 мг/кг продемонстрировали приближающиеся значения Cmax к значениям, выявленным у взрослых после применения препарата в дозах 500, 1000 и 2000 мг соответственно. В ходе проведения сравнения были выявлены фармакокинетические характеристики между дозами препарата и периодами полувыведения, подобными наблюдавшимся у всех взрослых, кроме самых молодых пациентов (<6 месяцев t1/2 1,6 часов). Средние значения клиренса меропенема составляли 5,8 мл/мин/кг (6-12 лет), 6,2 мл/мин/кг (2-5 лет), 5,3 мл/мин/кг (6-23 месяца) и 4,3 мл/мин/кг (2-5 месяцев). Приблизительно 60% дозы выводится с мочой в течение 12 часов в виде меропенема и еще 12% в виде метаболита. Концентрации меропенема в спинномозговой жидкости у детей с менингитом составляют примерно 20% одновременно выявленных уровней препарата в плазме крови, хотя существует значительная межиндивидуальная вариабельность показателей.

Известно, что фармакокинетика меропенема у новорожденных, которым применяли антибактериальное лечение, продемонстрировала более высокий клиренс у новорожденных с большим хронологическим или гестационным возрастом с общим средним периодом полувыведения 2,9 часа. Моделирование процесса по Монте Карло с учетом популяционной ФК-модели показало, что при режиме дозировки 20 мг/кг каждые 8 ​​часов было достигнуто T>MIК 60% относительно кP. aeruginosa у 95 % новорожденных, родившихся преждевременно, и у 91 % доношенных новорожденных.

Пациенты пожилого возраста

Сообщалось, что исследование фармакокинетики у здоровых добровольцев пожилого возраста

(65-80 лет) показали снижение клиренса плазмы крови, коррелирующее со снижением клиренса креатинина, связанным с возрастом, а также незначительное снижение непочечного клиренса. Коррекция дозы препарата не требуется пожилым пациентам, за исключением случаев умеренного и тяжелого нарушения функции почек.

Несовместимость

Меропенем не следует смешивать или добавлять в другие лекарственные средства

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.
• Повышенная чувствительность к любому другому антибактериальному средству группы карбапенемов.
• Тяжелая повышенная чувствительность (в частности анафилактические реакции, тяжелые реакции со стороны кожи) к любому другому типу β-лактамного антибактериального средства (например пенициллинов или цефалоспоринов).

Исследования взаимодействия препарата с отдельно взятыми лекарственными средствами, кроме пробенецида, не проводились.

Пробенецид конкурирует с меропенемом по активному канальцевому выведению и, таким образом, ингибирует почечную секрецию меропенема, что приводит к увеличению периода полувыведения и повышению концентрации меропенема в плазме крови. Следует проявлять осторожность при одновременном применении пробенецида с меропенемом.

Потенциальное влияние меропенема на связывание с белками других препаратов или метаболизм не изучалось. Однако связывание с белками настолько незначительно, что взаимодействия с другими соединениями с учетом этого механизма не ожидается.

При одновременном применении с карбапенемами было зарегистрировано снижение уровней вальпроевой кислоты в крови, примерно за два дня составляло 60-100%. Из-за быстрого начала действия и степени снижения одновременное применение вальпроевой кислоты и карбапенемов считается не поддающимся корректировке, поэтому следует избегать такого назначения.

Одновременное применение антибиотиков с варфарином может увеличить его антикоагулянтный эффект. Зарегистрированы многие сообщения об увеличении антикоагулянтного эффекта перорально применяемых антикоагулянтных препаратов, в том числе варфарина, у пациентов, одновременно получающих антибактериальные препараты. Риск может изменяться в зависимости от основных инфекций, возраста и общего состояния пациента, таким образом, вклад антибактериальных препаратов в повышение уровней МНО (международного нормализованного отношения) оценить трудно. Рекомендуется проводить частый контроль уровней МНО во время и вскоре после одновременного применения антибиотиков и пероральных антикоагулянтов.

При выборе меропенема как средства лечения следует учитывать целесообразность применения антибактериального средства группы карбапенемов, учитывая такие факторы, как тяжесть инфекции, распространенность резистентности к другим соответствующим антибактериальным средствам, а также риск выбора препарата в отношении бактерий, устойчивых к карбапенемам.

Резистентность к пенемам Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. варьируется в пределах Европейского Союза. Врачам рекомендуется принимать во внимание местную распространенность резистентности таких бактерий к пенемам.

Были зарегистрированы, как и при применении других β-лактамных антибиотиков, серьезные реакции повышенной чувствительности, иногда с летальным исходом.

Пациенты, у которых в анамнезе зарегистрированы случаи повышенной чувствительности к карбапенемам, пенициллинам или другим β-лактамным антибиотикам, могут также иметь повышенную чувствительность к меропенему. Перед началом терапии меропенемом следует провести тщательный опрос по предварительным реакциям повышенной чувствительности к β-лактамным антибиотикам.

При возникновении тяжелой аллергической реакции применение препарата следует прекратить и принять соответствующие меры.

При применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе меропенема, были зарегистрированы случаи колита, связанного с применением антибиотиков, и случаи псевдомембранозного колита, степень тяжести которых может варьировать от легкой до представляющей угрозу жизни. Поэтому важно учитывать возможность такого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения меропенема возникла диарея. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения меропенемом и о применении специфического лечения, направленного против Clostridium difficile. Не следует назначать лекарственные средства, подавляющие перистальтику кишечника.

При лечении карбапенемами, в том числе меропенемом, редко сообщалось о приступах.

В связи с риском развития печеночной токсичности (нарушение функции печени с холестазом и цитолизом) во время лечения меропенемом следует тщательно контролировать функции печени.

Применение препарата у пациентов с заболеваниями печени.

Во время лечения меропенемом у пациентов с уже существующими заболеваниями печени следует тщательно контролировать функции печени. Корректировка дозы препарата не требуется.

Лечение меропенемом может повлечь за собой развитие положительного прямого или косвенного теста Кумбса.

Одновременное применение меропенема и вальпроевой кислоты/вальпроата натрия не рекомендуется.

Меропенем содержит около 2,0 мэкв или 4,0 мэкв натрия на 500 мг или 1 г дозы препарата соответственно, что необходимо учитывать при назначении препарата пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводились.

Данные по применению меропенема беременным женщинам отсутствуют или их количество ограничено.

Исследования на животных не выявили прямых или опосредованных эффектов репродуктивной токсичности. Как мера пресечения желательно избегать применения меропенема во время беременности.

Неизвестно, проникает ли меропенем в грудное молоко человека. Меропенем выражается в очень низких концентрациях в грудном молоке животных. Учитывая пользу терапии для женщин, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении лечения меропенемом.

Нижеследующие таблицы содержат общие рекомендации по дозировке лекарственного средства Алвопенема.

Доза и продолжительность лечения зависят от вида возбудителя болезни, тяжести заболевания и индивидуальной чувствительности пациента.

Алвопенем при применении в дозе до 2 г трижды в сутки взрослым и детям с массой тела больше

50 кг и в дозе до 40 мг/кг трижды в сутки детям может быть особенно приемлемым для лечения некоторых видов инфекций, менее чувствительных к таким видам бактерий, как Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa или Acinetobacter spp., или значительно более тяжелых инфекций.

Таблица 2

Рекомендуемые дозы для взрослых и детей с массой тела более 50 кг

Нарушение функции почек

Таблица 3

Рекомендуемые дозы препарата для взрослых и детей с массой тела более 50 кг, если клиренс креатинина у пациентов составляет менее 51 мл/мин

Данные, подтверждающие применение указанных в таблице 2 доз препарата, скорректированных на единицу дозы 2 г, ограничены.

Меропенем выводится с помощью гемодиализа и гемофильтрации, поэтому необходимую дозу следует вводить после завершения процедуры гемодиализа.

Рекомендаций по установленной дозе препарата для пациентов, получающих перитонеальный диализ, нет.

Нарушение функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени корректировка дозы препарата не требуется.

Дозировка для пациентов пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек или со значениями клиренса креатинина выше 50 мл/мин корректировка дозы не требуется.

Таблица 4

Рекомендуемые дозы препарата для детей от 3 месяцев до 11 лет и с массой тела до 50 кг.

Опыта применения препарата для детей с нарушением функции почек нет.

Алвопенем обычно применяют в виде внутривенной инфузии продолжительностью от 15 до 30 минут. Кроме того, дозы меропенема до 20 мг/кг можно вводить в виде в/в болюсной инъекции в течение примерно 5 минут. Данные по безопасности, подтверждающие введение детям препарата в дозе 40 мг/кг в виде в/в болюсной инъекции, ограничены.

Дети с массой тела более 50 кг

Следует применять дозу как для взрослых пациентов.

Способ применения

Препарат можно вводить внутривенно болюсно в течение 5 минут или внутривенно инфузионно в течение 15-30 мин.

Меропенем для применения внутривенно болюсно следует растворить в стерильной воде для инъекций (5 мл на 250 мг меропенема), после чего получают концентрацию 50 мг/мл.

Флакон с препаратом Алвопенем встряхивать до полного растворения порошка. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным или светло-желтым цветом, свободным от посторонних частиц.

Данные по безопасности применения меропенема в дозе до 40 мг/кг (до 2 г) внутривенно болюсно взрослым и детям ограничены.

Алвопенем для внутривенной инфузии можно приготовить с помощью совместимых жидкостей для инфузий (50-200 мл).

Раствор для инфузии следует готовить путем растворения лекарственного средства Алвопенем в 0,9% растворе хлорида натрия для инфузий или в 5% растворе глюкозы (декстрозы) для инфузий до получения концентрации 1-20 мг/мл.

При разведении в 10 мл (для 500 мг) или в 20 мл (для 1000 мг) стерильного раствора для инъекций 1 мл содержит 50 мг меропенема.

Препарат применяют детям от 3 месяцев.

Относительная передозировка возможна у пациентов с нарушением функции почек, если доза не корректируется.

Ограниченный опыт постмаркетингового применения препарата указывает на то, что после передозировки возникают нежелательные реакции, согласующиеся с профилем указанных побочных реакций и, как правило, легкие по тяжести проявлений и проходят после отмены препарата или снижения его дозы. Следует рассмотреть необходимость симптоматического лечения.

У пациентов с нормальной функцией почек препарат быстро выводится почками.

Меропенем и его метаболиты выводятся из организма во время гемодиализа.

В нижеприведенной таблице все побочные реакции указаны по классу системы органов и частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от

≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (нельзя оценить исходя из имеющихся данных). В пределах каждой группы частот побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 5

2 года.

Рекомендуется использовать свежеприготовленные растворы меропенема для внутривенных инъекций и инфузий. Время между приготовлением восстановленного раствора и окончанием инъекции или инфузии не должно превышать 1 часа.

Раствор меропенема не следует замораживать.

При приготовлении раствора следует применять стандартные асептические методики.

Все флаконы предназначены только для одноразового применения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Стеклянные флаконы закрыты резиновой пробкой и запечатаны алюминиевым обжимным колпачком, по 1000 мг.

По 10 флаконов в картонной упаковке.

По рецепту.

Хоспира ЮК Лимитед.

Квинсвей, Лимингтон Спа, Уорвикшир СV 31 3RW, Великобритания.