Арифам таблетки, 1,5 мг/5 мг, 30 шт.

діючі речовини: indapamide, amlodipine;

1 таблетка містить 1,5 мг індапаміду та 6,935 мг амлодипіну бесилату, що відповідає 5 мг амлодипіну, або 13,87 мг амлодипіну бесилату, що відповідає 10 мг амлодипіну;

допоміжні речовини: гіпромелоза 4000 (E 464), лактози моногідрат, магнію стеарат (E 572), повідон (E 1201), кремнію діоксид колоїдний безводний, кальцію гідрофосфат, мікрокристалічна целюлоза (E 460), прежелатинізований; плівкова оболонка: гліцерин (Е 422), гіпромелоза (E 464), макрогол 6000, магнію стеарат (E 572), титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172) (Арифам® 1,5 мг/10 мг).

Таблетки с модифицированным высвобождением.

Основные физико-химические свойства:

Арифам® 1,5 мг/5 мг: таблетка, покрытая пленочной оболочкой белого цвета, круглой формы, с тиснением « » с одной стороны.

Блокатори кальцієвих каналів та діуретики. Амлодипін та діуретики. Код ATX C08G A02.

Механізм дії

Індапамід – це похідна сульфонамідів з індоловим кільцем, фармакологічно споріднена з тіазидними діуретиками, що діє шляхом інгібування реабсорбції натрію в кортикальному сегменті нирок. Це підвищує екскрецію натрію та хлоридів із сечею та меншою мірою - калію та магнію, підвищуючи таким чином сечовиділення та забезпечує антигіпертензивну дію.

Амлодипін – інгібітор надходження іонів кальцію групи дигідропіридинів (блокатор повільних кальцієвих каналів або антагоніст іонів кальцію), що перешкоджає трансмембранному надходженню іонів кальцію до гладких м'язів міокарда та судин. Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну полягає у здатності розслаблювати гладкі м'язи судин.

Фармакодинамічні ефекти

Клінічні дослідження ІІ та ІІІ фази показали, що при застосуванні індапаміду в монотерапії антигіпертензивний ефект триває 24 години. Цей ефект проявляється у дозах, у яких діуретичні властивості мінімальні. Антигіпертензивна дія індапаміду пов'язана з покращенням еластичності артерій, зниженням резистентності артеріол та загального периферичного опору судин. Індапамід зменшує гіпертрофію лівого шлуночка.

При перевищенні дози, що рекомендується, терапевтичний ефект тіазидних і тіазидоподібних діуретиків не збільшується, у той час як кількість побічних явищ зростає. За відсутності ефекту лікування збільшувати дозу не слід.

Також у ході коротко-, середньо- та тривалих досліджень за участю пацієнтів з артеріальною гіпертензією було продемонстровано, що індапамід:

• не впливає на метаболізм ліпідів (тригліцеридів, ліпопротеїдів низької та високої щільності);
• не впливає на метаболізм вуглеводів, навіть у хворих на цукровий діабет з артеріальною гіпертензією.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією прийом амлодипіну 1 раз на добу забезпечує клінічно достовірне зниження артеріального тиску протягом 24 годин у положенні як лежачи, так і стоячи. Через повільний початок дії амлодипіну його застосування не призводить до гострої гіпотензії. Прийом амлодипіну не був пов'язаний з виникненням будь-яких метаболічних побічних реакцій або змін рівня ліпідів у плазмі крові, тому його можна застосовувати пацієнтам з астмою, подагрою та хворим на цукровий діабет.

Одновременный прием индапамида и амлодипина не изменяет их фармакокинетические свойства по сравнению с их отдельным применением.

Индапамид

Индапамид 1,5 мг представлен в дозированной форме с пролонгированным высвобождением, что обеспечивается благодаря матриксной системе, в которой распределено действующее вещество и позволяет равномерное пролонгированное высвобождение индапамида.

Абсорбция. Индапамид, высвобождающийся из таблетки, быстро и полностью всасывается в гастроинтестинальном тракте. Прием пищи несколько повышает скорость всасывания, но не влияет на количество абсорбируемого действующего вещества. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 12 часов после перорального приема однократной дозы, повторное применение уменьшает колебания уровня индапамида в плазме крови между двумя приемами препарата. Существует интраиндивидуальная вариабельность.

Распределение. Связывание индапамида с протеинами плазмы крови – 79 %. Период полувыведения составляет от 14 до 24 часов (в среднем – 18 часов). Уровень стабильной концентрации достигается через 7 дней. Повторный приём не приводит к кумуляции.

Выведение. Выведение главным образом происходит с мочой (70 % дозы) и фекалиями (22 %) в виде неактивных метаболитов.

Пациенты высокого риска. У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические параметры не изменяются.

Амлодипин

Амлодипин представлен в дозированной форме с немедленным высвобождением.

Абсорбция, распределение, связывание с протеинами плазмы крови. После перорального применения в терапевтических дозах амлодипин хорошо абсорбируется, максимальная концентрация в крови достигается через 6–12 часов после приема. Абсолютная биодоступность составляет 64-80 %. Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что около 97,5 % циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Биотрансформация/выведение. Период полувыведения амлодипина из плазмы крови составляет примерно 35–50 часов, что соответствует однократной суточной дозе. Амлодипин экстенсивно метаболизируется печенью к неактивным метаболитам, выводится с мочой в неизмененном виде (10 %) и в форме метаболитов (60 %).

Применение пациентам с нарушением функции печени. Количество клинических данных по применению амлодипина пациентам с нарушением функции печени ограничено. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается, что приводит к увеличению периода полувыведения и AUC примерно на 40–60 %.

Применение пациентам пожилого возраста. Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови у лиц пожилого возраста и у младших пациентов одинаковое. У больных пожилого возраста отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и периоду полувыведения. У лиц с застойной сердечной недостаточностью увеличение AUC и период полувыведения было ожидаемым для исследуемой возрастной группы пациентов.

Лечение эссенциальной гипертензии у пациентов, которым необходимо лечение индапамидом и амлодипином в дозах, имеющихся в фиксированных комбинациях.

• Гиперчувствительность к действующим веществам, другим сульфонамидам, производным дигидропиридина или любым вспомогательным веществам препарата;
• почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• печеночная энцефалопатия или тяжелое нарушение функции печени;
• гипокалиемия;
• период кормления грудью;
• тяжелая гипотензия;
• шок (включая кардиогенный);
• обструкция выхода из левого желудочка (например, стеноз аорты тяжелой степени);
• сердечная недостаточность с нестабильной гемодинамикой после острого инфаркта миокарда.

Взаимодействия, связанные с индапамидом

Нерекомендуемые комбинации

Литий. Возможно повышение концентрации лития в плазме крови с возникновением симптомов передозировки, подобных симптомам при бессолевой диете (уменьшается выведение лития с мочой). Однако, если применение диуретиков действительно необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в плазме крови и откорректировать дозу диуретика.

Комбинации, требующие предостережений при применении

Препараты, которые могут вызвать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт», такие как, но не ограничиваясь:

• антиаритмические препараты класса IА (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты класса ІІІ (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид, бретилий);
• некоторые антипсихотики:
  • фенотиазины (например, хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин);
  • бензамиды (например, амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд);
  • бутирофеноны (например, дроперидол, галоперидол);
  • другие лекарственные средства (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин внутривенный, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, винкамин внутривенный метадон, астемизол, терфенадин).

Повышается риск возникновения желудочковых аритмий, в частности пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (гипокалиемия является фактором риска). Перед назначением такой комбинации проверяют наличие гипокалиемии и при необходимости корректируют уровень калия. Следует контролировать клиническое состояние пациента, уровень электролитов в плазме крови и проводить ЭКГ-мониторинг. При наличии гипокалиемии следует применять препараты, не приводящие к возникновению пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС) (системное применение), в том числе селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 и ацетилсалициловая кислота в больших дозах (≥3 г/сутки). При одновременном применении возможно ослабление антигипертензивного эффекта индапамида. У обезвоженных пациентов повышается риск возникновения ОПН (снижение гломерулярной фильтрации). Перед началом лечения следует восстановить водный баланс и проверить функцию почек.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). При наличии дефицита натрия лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента может вызвать возникновение внезапной артериальной гипотензии и/или ОПН (особенно у пациентов со стенозом почечной артерии).

Для пациентов с артериальной гипертензией, у которых предварительная терапия диуретиком привела к дефициту натрия, необходимо:

• за 3 суток до начала лечения ингибиторами АПФ прекратить применение диуретиков и затем, если необходимо, возобновить прием диуретика.
• или приступать к применению ингибитора АПФ с низкой начальной дозы с постепенным ее повышением.

Для пациентов с застойной сердечной недостаточностью следует начинать применение ингибитора АПФ с минимальной дозы, возможно после снижения дозы сопутствующего диуретика, выводящего калий.

Во всех случаях необходимо проводить мониторинг функции почек (уровень креатинина в плазме крови) в течение первых недель лечения ингибиторами АПФ.

Другие соединения, которые могут вызвать гипокалиемию: амфотерицин В внутривенно, глюко- и минералокортикоиды (системного применения), тетракозактид, слабительные средства, стимулирующие перистальтику. Повышается риск возникновения гипокалиемии (аддитивный эффект). Следует контролировать уровень калия в плазме крови и корректировать его при необходимости. Это особенно следует помнить при одновременном лечении сердечными гликозидами. Рекомендуется применять слабительные средства, не стимулирующие перистальтику.

Препараты наперстянки. Гипокалиемия и/или гипомагниемия способствует токсическому действию наперстянки. Рекомендуется проводить мониторинг уровня калия, магния в плазме крови и ЭКГ-контроль, а при необходимости – корректировку лечения.

Баклофен. Повышается антигипертензивный эффект. В начале лечения следует восстановить водный баланс пациента и контролировать функции почек.

Алопуринол. Одновременное применение с индапамидом может привести к повышению частоты реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Комбинации, требующие внимания

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен). Несмотря на рациональность назначения этой комбинации некоторым пациентам, возможно возникновение гипокалиемии или гиперкалиемии (особенно у пациентов с почечной недостаточностью или больных сахарным диабетом). Следует контролировать уровень калия в плазме крови, проводить ЭКГ-мониторинг и при необходимости пересмотреть терапию.

Метформин. Повышается риск возникновения молочнокислого ацидоза, вызванного метформином из-за возможного развития функциональной почечной недостаточности, связанной с применением диуретиков, особенно петлевых. Не следует назначать метформин, если уровень креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодоконтрастные средства. При наличии дегидратации, вызванной применением диуретиков, увеличивается риск развития ОПН, особенно при приеме больших доз йодоконтрастных средств. Следует восстановить водный баланс до применения йодоконтрастных средств.

Имипраминоподобные антидепрессанты, нейролептические средства. Повышается антигипертензивный эффект и риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Кальций(соли). Возможно возникновение гиперкальциемии в связи с понижением элиминации кальция с мочой.

Циклоспорин, такролимус. Возможно повышение уровня креатинина в плазме крови без изменения уровня циркулирующего циклоспорина даже при отсутствии дефицита воды и натрия.

Кортикостероиды, тетракозактиды (системного действия). Возможно снижение антигипертензивного эффекта (задержка воды и ионов натрия под влиянием кортикостероидов).

Взаимодействия, связанные с амлодипином

Дантролен (инфузия). В исследованиях на животных после применения верапамила и дантролена внутривенно наблюдались фибрилляция желудочков сердца с летальным исходом и кардиоваскулярный коллапс в сочетании с гиперкалиемией. В случае склонности пациента к возникновению злокачественной гипертермии и при ее лечении рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, из-за риска возникновения гиперкалиемии.

Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может увеличиваться, что приведет к усилению гипотензивного эффекта.

Ингибиторы CYP3A4. Одновременное применение амлодипина с высокоактивными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному повышению концентрации амлодипина. Эти фармакокинетические изменения клинически более выражены у пациентов пожилого возраста. Поэтому может потребоваться проведение клинического мониторинга и корректировки дозы. Существует повышенный риск возникновения гипотензии у пациентов, принимающих кларитромицин в сочетании с амлодипином. Таким пациентам рекомендовано тщательное наблюдение.

Индукторы CYP3A4.

При одновременном применении с известными индукторами CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Поэтому следует контролировать АД и проводить коррекцию дозы во время и после одновременного применения с индукторами CYP3A4, в частности с индукторами сильного действия CYP3A4 (например рифампицин, зверобой (hypericum perforatum)).

Воздействие амлодипина на другие лекарственные средства. Гипотензивные эффекты амлодипина потенцируют гипотензивное действие других лекарственных средств с антигипертензивными свойствами (аддитивный эффект). Клинические исследования взаимодействия показали, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Такролимус. Существует риск повышения уровня такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином. Во избежание токсичности такролимуса при сопутствующем применении с амлодипином необходимо контролировать его уровень в крови и при необходимости корректировать его дозу.

Ингибиторы механистической мишени рапамицина (mTOR). Такие ингибиторы mTOR, как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин относится к ингибиторам CYP3A слабого действия. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может усиливать влияние последних.

Циклоспорин. Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина с участием здоровых добровольцев или других популяций, за исключением пациентов после трансплантации почки, у которых отмечалось увеличение колебания минимальной концентрации циклоспорина (в среднем от 0 до 40 %), не проводились. У пациентов после трансплантации почки, применяющих амлодипин, следует контролировать уровень циклоспорина в крови и при необходимости снизить его дозу.

Симвастатин. Применение амлодипина в дозе, кратной 10 мг, в комбинации с 80 мг симвастатина привело к 77 % увеличению концентрации симвастатина по сравнению с его приемом в качестве монотерапии. Пациентам, принимающим амлодипин, следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг/сутки.

Особые предостережения

Печеночная энцефалопатия. У пациентов с нарушением функции печени применение тиазидоподобных диуретиков, особенно при дисбалансе электролитов, может вызвать возникновение печеночной энцефалопатии, которая может прогрессировать к печеночной коме. В таком случае применение Арифама следует немедленно прекратить из-за наличия индапамида в его составе.

Фоточувствительность. При применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков сообщалось о реакциях фоточувствительности (см. раздел «Побочные реакции»). При появлении реакции фоточувствительности во время лечения прием препарата рекомендуется прекратить. Если есть необходимость в восстановлении его применения, рекомендуется защитить уязвимые участки от солнца или источников искусственного ультрафиолета.

Меры предосторожности при применении

Гипертонический криз. Целевые исследования по безопасности и эффективности амлодипина в состоянии гипертонического криза не проводились.

Баланс воды и электролитов

Уровень натрия в плазме крови. Перед началом лечения и после регулярные промежутки времени следует определять уровень натрия в плазме крови. Снижение уровня натрия в плазме крови вначале может быть бессимптомным, поэтому необходим мониторинг. У пациентов пожилого возраста и страдающих циррозом печени мониторинг следует проводить чаще (см. разделы «Побочные реакции» и «Передозировка»). Любое лечение диуретиками может вызвать гипонатриемию, иногда с очень серьезными последствиями. Гипонатриемия в сочетании с гиповолемией может привести к дегидратации и ортостатической гипотензии. Сопутствующая потеря ионов хлора может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу; частота и выраженность этого эффекта незначительны.

Уровень калия в плазме крови. Снижение уровня калия в плазме крови с возникновением гипокалиемии является основным риском при применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Гипокалиемия может являться причиной мышечных расстройств. Поступала информация о возникновении рабдомиолиза, преимущественно с тяжелой гипокалиемией. Следует предотвращать возникновение гипокалиемии (< 3,4 ммоль/л) у больных с высоким риском, таких как пациенты пожилого возраста, пациенты, недостаточно питающиеся и/или принимающие много медикаментов, пациенты с циррозом печени, сопровождающийся отеками и асцитом, пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС) и сердечной недостаточностью. В таких случаях гипокалиемия повышает кардиотоксичность сердечных гликозидов и риск возникновения аритмий. Больные, имеющие удлиненный QT-интервал врожденного или ятрогенного генеза, также относятся к группе риска. У таких пациентов гипокалиемия и брадикардия могут способствовать развитию аритмий тяжелой степени, в том числе пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт», которая может быть летальной. Во всех вышеперечисленных случаях необходим более частый контроль уровня калия в плазме крови. Первое определение уровня калия в плазме крови следует выполнить в течение первой недели лечения. При обнаружении гипокалиемии следует скорректировать уровень калия в плазме крови. Гипокалиемия, выявленная в связи с низкой концентрацией магния в сыворотке крови, может быть рефрактерна к лечению, если не производится коррекция уровня магния в сыворотке крови.

Магний в плазме крови

Было показано, что тиазиды и связанные с ними диуретики, включая индапамид, увеличивают экскрецию магния с мочой, что может вызвать гипомагниемию (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными и другими видами взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Уровень кальция в плазме крови. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать экскрецию кальция с мочой и приводить к незначительному и временному повышению уровня кальция в плазме крови. Возникновение гиперкальциемии может быть связано с недиагностированным гиперпаратиреоидизмом. В таких случаях следует прекратить лечение и обследовать функцию паращитовидных желез.
Уровень глюкозы в крови. Из-за наличия индапамида в составе препарата контроль уровня глюкозы в крови важен для больных сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии.

Сердечная недостаточность. Пациентам с сердечной недостаточностью Арифам следует назначать с осторожностью. В длительном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (III и IV класс по функциональной классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов) частота случаев возникновения отека легких была выше при применении амлодипина, чем плацебо. Пациентам с застойной сердечной недостаточностью назначать антагонисты кальция, включая амлодипин, следует с осторожностью, поскольку они повышают риск возникновения сердечно-сосудистых событий и смерти.

Функция почек. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики наиболее эффективны, когда функция почек не нарушена или нарушения незначительны (уровень креатинина в плазме крови < 25 мг/л, то есть 220 мкмоль/л у взрослых). У пациентов пожилого возраста уровень креатинина плазмы крови корректируется с учетом возраста, массы тела и пола. Гиповолемия, вызванная потерей воды и натрия вследствие приема диуретиков в начале лечения, ассоциируется со снижением гломерулярной фильтрации. Это может привести к повышению уровня мочевины и креатинина в плазме крови. Эта транзиторная функциональная почечная недостаточность не имеет последствий у пациентов с нормальной функцией почек, но может усугубить имеющуюся почечную недостаточность.

Пациентам с почечной недостаточностью можно применять амлодипин в обычных дозах. Колебания концентрации амлодипина в плазме крови не зависят от степени тяжести почечной недостаточности. Амлодипин не подвергается диализу. Исследования по изучению эффективности комбинированного препарата Арифам с участием пациентов с дисфункцией почек не проводились. Для лиц с нарушением функции почек дозу препарата следует подбирать в соответствии с дозировкой каждого отдельного компонента при применении в качестве монотерапии.

Уровень мочевой кислоты в крови. У пациентов с подагрой в анамнезе существует вероятность увеличения количества приступов подагры вследствие повышения уровня мочевой кислоты в крови из-за наличия индапамида в составе препарата.

Функция печени. У пациентов с нарушением функции печени наблюдается увеличение периода полувыведения амлодипина и увеличение значения AUC (площадь под кривой на графике зависимости концентрации препарата в крови от времени наблюдения); рекомендации по дозировке отсутствуют. Поэтому лечение амлодипином необходимо начинать с самой низкой дозы. Препарат следует применять с осторожностью в начале лечения и повышении дозы. Целевые исследования по изучению эффективности комбинированного препарата Арифам с участием пациентов с дисфункцией печени не проводились. Из-за свойств индапамида и амлодипина Арифам противопоказан пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени. Пациентам с нарушением функции печени легкой и умеренной степени следует применять с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста Арифам следует применять с учетом функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Хориоидальный выпот, острая миопия (близорукость) и вторичная закрытоугольная глаукома. Препараты, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида, могут вызвать идиосинкратическую реакцию, вызывающую хориоидальный выпот с дефектом зрительного поля, транзиторной миопией и острой закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое начало понижения остроты зрения или боли в глазу и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель с начала применения препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Основное лечение – это как можно скорее прекратить применение лекарственных средств. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно, необходимо использовать оперативные медикаментозные или хирургические методы лечения. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы может быть аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Спортсмены

Спортсмены должны учесть, что препарат содержит действующее вещество, что может стать причиной положительной реакции на допинг-контроль.

Вспомогательные вещества. Лекарственное средство содержит лактозу. Арифам не следует назначать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы и галактозы.

Уровень натрия. Арифам содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть почти «свободен от натрия».

Арифам оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами:

• Индапамид не влияет на бдительность, но в отдельных случаях могут возникать различные реакции, связанные со снижением АД, особенно в начале лечения или при одновременном применении с другими антигипертензивными препаратами.

В результате способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами может ухудшиться.

• Амлодипин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Если у пациентов, принимающих амлодипин, возникли побочные реакции, как головокружение, головная боль, усталость или тошнота, их реакция может быть снижена. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.

Учитывая влияние компонентов комбинированного препарата Арифам на течение беременности и кормления грудью:

• применение препарата во время беременности не рекомендуется;
• препарат не рекомендован при кормлении грудью.

Беременность

Предостережения, связанные с индапамидом. Данные по применению индапамида беременным женщинам отсутствуют или ограничены (менее 300 случаев). Следствием длительного применения тиазидного диуретика во время ІІІ триместра беременности может быть снижение объема циркулирующей крови (ОЦК) беременной женщины и маточно-плацентарного кровенаполнения, что может вызвать фетоплацентарную ишемию и задержку развития плода. Кроме того, в редких случаях у новорожденного наблюдались гипогликемия и тромбоцитопения. Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного токсического воздействия на репродуктивную функцию.

Предостережения, связанные с амлодипином. Исследования по безопасности применения амлодипина беременным женщинам не проводились. В исследованиях на животных при применении высоких доз наблюдалось токсическое влияние на репродуктивную функцию.

Кормление грудью

Предостережения, связанные с индапамидом. Данные о проникновении индапамида/метаболитов в грудное молоко недостаточны. Могут развиться гиперчувствительность к производным сульфонамидам и гипокалиемия. Риск для новорожденных/младенцев исключать нельзя. Индапамид относится к тиазидоподобным диуретикам, применение которых при кормлении грудью связывают с уменьшением или даже угнетением лактации.

Предостережения, связанные с амлодипином

Амлодипин проникает в грудное молоко. Доля исходной дозы, принятой матерью, получаемой младенцем, оценивалась как межквартильный размах 3–7 % с максимумом 15 %. Влияние амлодипина на грудных детей неизвестно.

Фертильность

Предостережения, связанные с индапамидом. Исследования репродуктивной токсичности показали отсутствие влияния на фертильность самцов и крыс. Воздействия на фертильность человека не предполагается.

Предостережения, связанные с амлодипином. У некоторых пациентов при применении блокаторов кальциевых каналов наблюдались обратимые биохимические изменения в головке сперматозоида. Клинических данных о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. В одном исследовании на животных были обнаружены побочные реакции, влияющие на фертильность самцов.

Для перорального применения.

Одна таблетка в сутки однократно, желательно утром перед едой. Таблетку глотают целиком, не разжевывая, запивая водой. Максимальная суточная доза – 1 таблетка (1,5 мг/10 мг).

Применение фиксированной комбинации не предусмотрено для инициации терапии.

При необходимости изменения дозировки следует провести индивидуальное титрование каждого компонента комбинации.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). При нарушении функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) лечение препаратом противопоказано. Для пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести корректировка рекомендуемой дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациентам пожилого возраста Арифам следует применять на основе функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). При тяжелых нарушениях функции печени лечение противопоказано. Для пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести рекомендации по дозировке амлодипина не установлены, поэтому дозу следует подбирать с осторожностью и начинать лечение с самой низкой дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Безопасность и эффективность применения Арифам детям не изучались. Данные отсутствуют.

Информации по передозировке препаратом Арифам у человека нет.

Передозировка при применении индапамида

Симптомы. При применении индапамида в дозах до 40 мг, что в 27 раз превышает терапевтическую дозу, токсического воздействия не обнаружено. Симптомы острого отравления в большинстве своем проявляются в виде нарушений водно-электролитного баланса (гипонатриемия, гипокалиемия). Клинически возможно возникновение тошноты, рвоты, артериальной гипотензии, судорог, вертиго, сонливости, спутанности сознания, полиурии или олигурии, что может привести к анурии (вследствие гиповолемии).

Лечение. Меры первой помощи включают быстрое выведение принятого вещества путем промывания желудка и/или применения активированного угля с последующей нормализацией водно-электролитного баланса в условиях стационара.

Передозировка при применении амлодипина

Данные относительно сознательной передозировки человека ограничены.

Симптомы. Из имеющихся данных следует признать, что прием очень больших доз может ассоциироваться с чрезмерной периферической вазодилатацией и возможным возникновением рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной, возможно, длительной системной гипотензии, что приводило к шоку с летальным исходом.

Лечение. Клинически значимая гипотензия, вызванная передозировкой амлодипином, требует активной кардиоваскулярной помощи, включая частый мониторинг функции сердца и респираторной функции, предоставление пациенту горизонтального положения с поднятием нижних конечностей, а также контроль ОЦК и мочеотделения. Назначение вазоконстриктора может быть полезным для восстановления тонуса сосудов и АД при отсутствии противопоказаний к применению. Внутривенное введение кальция глюконата, вероятно, поможет в устранении последствий блокады кальциевых каналов. В некоторых случаях может быть полезно промывание желудка. Прием активированного угля в течение 2 часов после применения амлодипина в дозе 10 мг снижает скорость абсорбции последнего. Поскольку амлодипин имеет высокий уровень связывания с белками, проведение гемодиализа, вероятно, не даст результата.

При отдельном применении индапамида и амлодипина, в соответствии с зарегистрированным профилем безопасности, наиболее часто сообщается о таких побочных реакциях как гипокалиемия, сонливость, головокружение, головная боль, нарушение зрения, диплопия, пальпитации, приливы крови, одышка, боль в абдоминальном участке, тошнота , изменение ритма дефекации, диарея, запор, реакции гиперчувствительности, преимущественно дерматологические, у лиц со склонностью к аллергическим и астматическим реакциям и макулопапулезным высыпаниям, отек лодыжки, спазмы мышц, отек, усталость и астения.

Во время лечения индапамидом и амлодипином сообщалось о побочных реакциях с такой частотой: очень часто (≥ 1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, ≤ 1/100); редко (≥1/10000, ≤1/1000); очень редко (≤1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить существующие данные).

Инфекции и инвазии: ринит (нечасто – амлодипин).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения (очень редко – индапамид и амлодипин); тромбоцитопения (очень редко – индапамид и амлодипин); агранулоцитоз (очень редко – индапамид); апластическая анемия (очень редко – индапамид); гемолитическая анемия (очень редко – индапамид).

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность (очень редко – амлодипин).

Со стороны обмена веществ и метаболизма: гипокалиемия (см. раздел «Особенности применения») (часто – индапамид); гипергликемия (очень редко – амлодипин); гиперкальциемия (очень редко – индапамид); гипонатриемия с гиповолемией* (нечасто – индапамид); гипохлоремия (редко – индапамид); гипомагниемия (редко – индапамид).

Со стороны психики: бессонница (нечасто – амлодипин); изменения настроения (в том числе тревога) (нечасто – амлодипин); депрессия (нечасто – амлодипин); спутанность сознания (редко – амлодипин).

Со стороны нервной системы: сонливость (часто (особенно в начале лечения) – амлодипин); головокружение (часто (особенно в начале лечения) – амлодипин); головные боли (редко - индапамид; часто (особенно в начале лечения) - амлодипин); тремор (нечасто – амлодипин); дисгевзия (нечасто – амлодипин); обморок (частота неизвестна – индапамид; нечасто – амлодипин); гипестезия (нечасто – амлодипин); парестезия (редко – индапамид; нечасто – амлодипин); гипертонус (очень редко – амлодипин); периферическая нейропатия (очень редко – амлодипин); экстрапирамидные расстройства (экстрапирамидный синдром) (частота неизвестна – амлодипин); при печеночной недостаточности возможно возникновение печеночной энцефалопатии (частота неизвестна – индапамид) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Со стороны органов зрения: нарушение зрения (частота неизвестна – индапамид; часто – амлодипин); диплопия (часто – амлодипин); миопия (частота неизвестна – индапамид); острая закрытоугольная глаукома (частота неизвестна – индапамид); нечеткость зрения (частота неизвестна – индапамид); хориоидальный выпот (частота неизвестна – индапамид).

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: звон в ушах (нечасто – амлодипин); вертиго (редко – индапамид).

Со стороны сердца: пальпитации (часто – амлодипин); инфаркт миокарда (очень редко – амлодипин); аритмия (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий) (очень редко – индапамид; нечасто – амлодипин); пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (потенциально летальная) (частота неизвестна – индапамид) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Со стороны сосудов: приливы крови (часто – амлодипин); артериальная гипотензия (очень редко – индапамид; нечасто – амлодипин); васкулит (очень редко – амлодипин).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка (часто – амлодипин); кашель (нечасто – амлодипин).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боли в абдоминальном участке (часто – амлодипин); тошнота (редко – индапамид; часто – амлодипин); рвота (нечасто – индапамид; нечасто – амлодипин); диспепсия (часто – амлодипин); изменение ритма дефекации (часто – амлодипин); сухость во рту (редко – индапамид; нечасто – амлодипин); панкреатит (очень редко – индапамид и амлодипин); гастрит (очень редко – амлодипин); гиперплазия десен (очень редко – амлодипин); диарея (часто – амлодипин); запор (редко – индапамид; часто – амлодипин).

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит (частота неизвестна – индапамид; очень редко – амлодипин); желтуха (очень редко – амлодипин); нарушение функции печени (очень редко – индапамид).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: макулопапулезная сыпь (часто – индапамид); пурпура (нечасто – индапамид; нечасто – амлодипин); алопеция (нечасто – амлодипин); обесцвечивание кожи (нечасто – амлодипин); гипергидроз (нечасто – амлодипин); зуд (нечасто – амлодипин); сыпь (нечасто – амлодипин); экзантема (нечасто – амлодипин); ангионевротический отек (очень редко – индапамид; очень редко – амлодипин); крапивница (очень редко – индапамид; нечасто – амлодипин); токсический эпидермальный некролиз (очень редко – индапамид; частота неизвестна – амлодипин); синдром Стивенса-Джонсона (очень редко – индапамид; очень редко – амлодипин); мультиформная эритема (очень редко – амлодипин); эксфолиативный дерматит (очень редко – амлодипин); отек Квинке (очень редко – амлодипин); реакции фоточувствительности (сообщалось о случаях реакций фоточувствительности – индапамид; очень редко – амлодипин) (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: отек лодыжки (часто – амлодипин); артралгия (нечасто – амлодипин); миалгия (частота неизвестна – индапамид; нечасто – амлодипин); спазмы мышц (частота неизвестна – индапамид; часто – амлодипин); мышечная слабость (частота неизвестна – индапамид); рабдомиолиз (частота неизвестна – индапамид); боль в спине (нечасто – амлодипин); возможно обострение имеющейся системной красной волчанки (частота неизвестна - индапамид).

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение мочеиспускания (нечасто – амлодипин); никтурия (нечасто – амлодипин); полакиурия (нечасто – амлодипин); почечная недостаточность (очень редко – индапамид).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция (нечасто – амлодипин; нечасто – индапамид); гинекомастия (нечасто – амлодипин).

Общие расстройства и реакции в месте введения: отек (очень часто – амлодипин); усталость (редко – индапамид; часто – амлодипин); боль в грудной клетке (нечасто – амлодипин); астения (часто – амлодипин); боль (нечасто – амлодипин); недомогание (нечасто – амлодипин).

Результаты лабораторных исследований: увеличение массы тела (нечасто – амлодипин); уменьшение массы тела (нечасто – амлодипин); удлинение интервала QT на ЭКГ (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») (частота неизвестна – индапамид); повышение уровня глюкозы в крови (частота неизвестна – индапамид) (целесообразность назначения этих диуретиков должна быть тщательно взвешена перед назначением пациентам с подагрой или сахарным диабетом); повышение уровня мочевой кислоты в крови (частота неизвестна – индапамид) (целесообразность назначения этих диуретиков должна быть тщательно взвешена перед назначением пациентам с подагрой или сахарным диабетом); повышение уровня печеночных ферментов (частота неизвестна – индапамид; очень редко** – амлодипин).

* - Может привести к дегидратации и возникновению ортостатической гипотензии. Сопутствующая потеря ионов хлора может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу; частота и выраженность этого эффекта незначительны.

** - В основном вследствие холестаза.

Описание отдельных побочных реакций

В ходе исследований II и III фаз сравнения доз 1,5 и 2,5 мг индапамида анализ уровня калия в плазме показал дозозависимый эффект:

Индапамид в дозе 1,5 мг: калий в плазме крови < 3,4 ммоль/л наблюдался у 10 % пациентов и < 3,2 ммоль/л у 4 % пациентов после 4-6 недель лечения. Через 12 недель лечения среднее снижение уровня калия в плазме крови составило 0,23 ммоль/л.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в послерегистрационный период лекарственного средства важны. Это позволяет вести непрерывный мониторинг соотношения пользы/риска применения препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему уведомлений о любых случаях подозреваемых побочных реакций.

2 года.

Хранить при температуре до 30 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

По 15 таблеток в блистере из алюминиевой фольги и ПВХ-пленки. По 2 блистера в коробке из упаковочного картона.

По рецепту.

Сервье (Ирландия) Индастрис Лтд.

Манилендс, Горей Роуд, Арклоу, Ко. Виклоу, Ирландия.