Аторвастатин-Ратіофарм таблетки по 20 мг, 30 шт.

діюча речовина: 1 таблетка містить кальцію аторвастатину  10,3 мг, 20,7 мг, 41,4 мг, 82,7 мг,   що еквівалентно відповідно  10 мг, 20 мг, 40 мг і 80 мг   аторвастатину;

допоміжні речовини: лактоза (моногідрат), магнію стеарат, натрію лаурилсульфат, кремнію діоксид колоїдний безводний, целюлоза мікрокристалічна, бутилгідроксіанізол (Е 320), натрію гідро карбонат, кросповідон, сінеспум С (сахароза, сорбітантристеарат, ПЕГ- 40 стеарат, диметикон 400, кремній, 2-бромо-2-нітропропан-1,3-діол), Opadry OYL-28900 білий (лактоза (моногідрат); гіпромелоза 15 сР, титану діоксид (Е 171), макрогол 400).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Препарати, що знижують рівень холестерину і три гліцеридів у сироватці крові. Інгібітори ГМГ- КоА-редуктази. Код АТС   С 10А А 05.

Клінічні характеристики.

Показання.

Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів з підвищеним рівнем загального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності (Х-ЛНЩ), аполіпопротеїну Б, три гліцеридів   з метою збільшення холестерин-ліпопротеїнів високої щільності (Х-ЛВЩ) у хворих з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготна родинна та не спадкова гіперхолестеринемія), комбінованою (змішаною) гіперліпідемією (Фредриксонівський тип ІІа та ІІb), підвищеним рівнем три гліцеридів в сироватці крові (Фредриксонівський тип IV) та хворих із дисбеталіпопротеїнемією (Фредриксонівський тип ІІІ) у випадках, коли дієта не забезпечує належного ефекту.

Для зниження рівня загального холестерину та Х-ЛНЩ у хворих з гомозиготною родинною гіперхолестеринемією, коли дієта й інші не медикаментозні засоби не забезпечують належного ефекту.

Пацієнтам без клінічних проявів серцево-судинних захворювань, з наявністю або відсутністю дисліпідемії, але які мають кілька факторів ризику серцево-судинних захворювань, таких як тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, низький рівень Х-ЛВЩ або наявність в родинному анамнезі інформації про захворювання на серцево-судинні хвороби в молодому віці з метою:

зменшення ризику фатальних проявів ішемічної хвороби серця і не фатального інфаркту міокарда;

-     зменшення ризику виникнення інсульту;

- зменшення ризику виникнення стенокардії і необхідності виконання процедур   реваскуляризації міокарда.

Діти (10-17 років).

Аторвастатин-ратіофарм призначається як допоміжний засіб до дієти для зниження рівня загального холестерину, Х-ЛНЩ та аполіпопротеїну Б у хлопчиків і дівчаток у постменархіальний період, віком від 10 до 17 років із гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, якщо навіть за умови дотримання адекватної дієти

а) рівень Х-ЛНЩ залишається ≥190 мг/дл (1,90 г/л) або

б) рівень Х-ЛНЩ залишається ≥160 мг/дл (1,6 г/л) та:

-   у сімейному анамнезі має місце виникнення серцево-судинних захворювань у молодому віці;

-   у хворих дітей має місце два чи більше інших факторів ризику виникнення серцево-судинних захворювань (тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, низький рівень Х-ЛВЩ або наявність в сімейному анамнезі інформації про захворювання на серцево-судинні хвороби в молодому віці).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату; активні захворювання печінки або нез’ясоване персистуюче підвищення активності трансаміназ, що втричі перевищує норму; період вагітності і годування груддю; жінкам, які не використовують ефективні методи контрацепції.

Спосіб застосування та дози.

Перед початком терапії Аторв астатином-ратіофарм слід визначити рівень гіперхолестеринемії при відповідній дієті, призначити фізичні вправи та заходи, спрямовані на зменшення ваги у пацієнтів з ожирінням, і провести лікування інших захворювань. Під час лікування Аторв астатином-ратіофарм пацієнтам слід дотримуватися стандартної анти холестеринової дієти. Препарат призначають у дозі 10 – 80 мг один раз на добу щоденно, в будь-який період дня, незалежно від приймання їжі. Початкова і підтримуюча дози повинні підбиратися індивідуально відповідно до вихідного рівня

Х-ЛНЩ, завдань терапії і її ефективності. Через 2 – 4 тижні від початку лікування та/або корекції дози Аторвастатину-ратіофарм слід визначити ліпідограму і відповідно до неї скоректувати дозу.

Первинна гіперхолестеринемія та комбінована (змішана) гіперліпідемія. В більшості випадків достатньо призначити 10 мг один раз на добу. Результат лікування стає помітним через 2 тижні, максимальний ефект спостерігається через 4 тижні. Позитивні зміни підтримуються шляхом тривалого застосування.

Гомозиготна родинна гіперхолестеринемія. В більшості випадків у пацієнтів з гомозиготною родинною гіперхолестеринемією результат досягається застосуванням 80 мг Аторвастатину-ратіофарм 1 раз на добу, що забезпечує зниження рівня Х-ЛНЩ понад 15% (18 – 45%).

Гетерозиготна родинна гіперхолестеринемія в педіатричній практиці (10 – 17-річні пацієнти). Рекомендовано призначати Аторвастатин-ратіофарм у початковій дозі по 10 мг один раз на добу, щоденно. Максимальна рекомендована доза становить 20 мг один раз на добу, щоденно. Доза може бути підібрана індивідуально відповідно до завдань терапії, корекція дози може проводитися з інтервалом 4 тижні і більше.

Застосування для лікування пацієнтів з нирковою недостатністю. Захворювання нирок не впливають на концентрацію Аторвастатину-ратіофарм чи зменшення рівня Х-ЛНЩ у плазмі. Отже, немає потреби в корекції дози.

Застосування для лікування літніх пацієнтів. Різниці в безпеці, ефективності чи досягненні мети в лікуванні гіперхолестеринемії у літніх пацієнтів та пацієнтів інших вікових груп немає.

Побічні реакції.

Найчастіше (³ 1%):

психічні розлади: інсомнія;

нервова система: головний біль, периферична нейропатія, парестезія;

опорно-руховий апарат та сполучна тканина: міалгія, міопатія, міозит, судоми м’язів;

загальні прояви: астенія.

обмін речовин і травлення: гіпоглікемія, гіперглікемія, анорексія, нудота, діарея, біль у животі, диспепсія, запор, метеоризм, панкреатит, блювання;

гепатобіліарна система: гепатит, холестатична жовтяниця;

шкіра та підшкірна клітковина: алопеція, свербіж, висип;

репродуктивна система: імпотенція.

Діти (10 – 17 років).   Найбільш загальним побічним проявом є грипоподібний стан.

Частота не встановлена.

З боку крові   і лімфатичної системи – тромбоцит опенія; імунна система – алергічні реакції (включаючи анафілаксію); травми, отруєння, розриви сухожилля; метаболізм – збільшення маси тіла; нервова система – гіпестезія, амнезія, запаморочення, дисгевзія; органи слуху – дзвін у вухах; шкіра і підшкірна клітковина – синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема, бульозний висип, кропив'янка; опорно-руховий апарат і сполучна тканина – рабдоміоліз, артралгія, біль у спині; загальні прояви – біль у грудній клітці, периферичні набряки, нездужання, втомлюваність.

Передозування.

Симптоми: можливий розвиток рабдоміолізу, порушення функції печінки.

Лікування симптоматичне та підтримуюче (промивання шлунка, прийом активованого вугілля). Оскільки Аторвастатин-ратіофарм зв’язується з білками плазми, гемодіаліз не дає суттєвого зменшення концентрації препарату в плазмі.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Аторвастатин-ратіофарм протипоказаний у період вагітності. Жінки дітородного віку повинні застосовувати відповідні контрацептивні заходи. Аторвастатин-ратіофарм може бути призначений жінкам дітородного віку лише тоді, коли вони добре поінформовані про можливий ризик для плода. Засіб протипоказаний у період годування груддю.

Діти.

Ефективність і безпека застосування Аторвастатину-ратіофарм для лікування дітей віком до 10 років не вивчалися, тому не застосовують препарат для лікування пацієнтів цієї вікової групи.

Особливості застосування.

Вплив на печінку. Як і при застосуванні інших гіполіпопротеїнемічних засобів цього ж класу, при лікуванні Аторв астатином-ратіофарм може відбуватися помірне підвищення активності трансаміназ сироватки крові (утричі більше, ніж верхній рівень норми – ВРН).

Функцію печінки слід визначати перед початком лікування і періодично контролю вати протягом курсу лікування. Пацієнтам, у яких виникають прояви порушення функції печінки, слід визначити показники її функції. Пацієнти, у яких спостерігається підвищення активності трансаміназ, повинні знаходитися під спостереженням аж до нормалізації показників. У випадку зростання активності АлАТ або АсАТ більш ніж у 3 рази порівняно з нормою лікування препаратом слід припинити. Аторвастатин-ратіофарм здатний спричинити підвищення активності трансаміназ.

Препарат слід призначати з обережністю пацієнтам, які вживають алкоголь і/або мають захворювання печінки в анамнезі. Хвороби печінки в активній фазі чи підвищення активності трансаміназ із незрозумілих причин є протипоказанням для призначення Аторвастатину-ратіофарм.

Вплив на скелетні м’язи. Під час лікування препаратом у пацієнтів може спостерігатися міопатія. Під міопатією слід розуміти біль у м’язах або слабкість м’язів у поєднанні зі зростанням рівня креатинфосфокінази (КФК) у 10 разів понад ВРН. Імовірність виникнення цього стану слід припустити у пацієнтів із дифузною міалгією, болючістю або слабкістю м’язів і/або суттєвим збільшенням рівня креатинфосфокінази. Пацієнтів слід попередити про можливе виникнення болю в м’язах і слабкість м’язів, який може супроводжуватись температурою. У випадках підвищення рівня КФК чи уточненого або ймовірного діагнозу міопатії лікування Аторв астатином-ратіофарм слід припинити. Ризик виникнення міопатії під час лікування препаратами цієї групи збільшується при одночасному застосуванні циклоспорину, похідних фібринової кислоти, еритроміцину, ніацину або атолових протигрибкових засобів. Більшість цих засобів пригнічують метаболізм цитохрому Р 450 3А 4 та/або розподіл препарату в організмі. Аторвастатин-ратіофарм біотрансформується, в першу чергу, за допомогою ферменту печінки CYP 3A4. Лікарі, які призначають Аторвастатин-ратіофарм у комбінації з похідними фібринової кислоти, еритроміцином, імуносуп ресорами або атоловими протигрибковими засобами, або модифікуючи ми ліпопротеїди дозами ніацину, повинні зважувати можливі позитивні результати та шкідливі наслідки і спостерігати за пацієнтами з метою виявлення таких проявів, як біль у м’язах і слабкість м’язів, особливо у перші місяці лікування та після підвищення дози одного з цих препаратів. Внаслідок цього зниження початкової   та підтримувальної дози компонента аторвастатину слід розглянути при одночасному застосуванні з вищезгаданими препаратами.

Для цього рекомендується періодичне визначення КФК. Але слід пам’ятати, що цього тесту недостатньо для вчасного діагностування тяжкої міопатії. Аторвастатин-ратіофарм може спричинити зростання рівня КФК.

При застосуванні Аторвастатину-ратіофарм, як і при застосуванні подібних препаратів цієї групи, зрідка спостерігалися випадки рабдоміолізу в поєднанні із вторинною нирковою недостатністю, що спричиняється міоглобінурією. Терапію Аторв астатином-ратіофарм слід перервати або припинити у випадку тяжкого стану пацієнта при підозрі, що ці зміни спричинені міопатією, або за наявності факторів ризику розвитку вторинної ниркової недостатності при рабдоміолізі (наприклад, тяжка гостра інфекція, артеріальна гіпотензія, серйозні хірургічні втручання, травма, тяжкі ендокринні, метаболічні або електролітні порушення і неконтрольовані судоми).

Геморагічний інсульт.

Терапія аторв астатином у дозі 80 мг у пацієнтів без серцево-судинних захворювань, які за 6 і менше місяців до початку лікування мали інсульт або ТІА (транзиторну ішемічну атаку), збільшує частоту виникнення геморагічних інсультів. У пацієнтів, у яких геморагічний інсульт виник на початку терапії, ризик повторного геморагічного інсульту збільшувався. Аторвастатин у дозі 80 мг зменшує загальну кількість інсультів та зменшує кількість випадків серцево-судинних захворювань.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з   іншими механізмами.

При прийомі препарату може спостерігатись сповільненість реакцій, що погіршує здатність керувати автомобілем і працювати з точними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ризик виникнення міопатії під час лікування Аторв астатином-ратіофарм і подібними до нього препаратами збільшується при одночасному застосуванні циклоспорину, фіброєвої кислоти та її похідних, еритроміцину, протигрибкових препаратів групи азолів і ніацину. Антациди. Одночасне застосування Аторвастатину-ратіофарм і суспензії пероральних антацидів, яка містить гідроксиди алюмінію і магнію, зменшує концентрацію Аторвастатину-ратіофарм у плазмі приблизно на 35%, однак це не впливало на зменшення рівня Х-ЛНЩ.

Антипірин. Оскільки Аторвастатин-ратіофарм не змінює фармакокінетику антипірину, взаємодія між іншими препаратами, що метаболізуються за допомогою цього ж цитохрому (такими як терфенадин, тол бутамід, тріазолам, пероральні контрацептиви), є малоймовірною.

Холестипол. Концентрація Аторвастатину-ратіофарм у плазмі зменшується на 25% при одночасному застосуванні холестиполу. Однак гіполіпопротеїновий ефект був більш виражений при одночасному застосуванні Аторвастатину-ратіофарм і холестиполу, ніж при застосуванні одного з цих препаратів.

Дигоксин. При тривалому застосуванні дигоксину та одночасному застосуванні 10 мг Аторвастатину-ратіофарм рівень дигоксину в плазмі не змінювався. Проте концентрація дигоксину збільшувалася приблизно на 20% при одночасному застосуванні 80 мг Аторвастатину-ратіофарм на добу. Слід належним чином контролю вати стан пацієнтів, які отримують дигоксин.

Еритроміцин/кларитроміцин. Одночасне застосування Аторвастатину-ратіофарм та еритроміцину (500 мг 4 рази на добу) або кларитроміцину (500 мг двічі на добу), які інгібують цитохром Р 450 3А 4, супроводжувалося підвищенням рівня Аторвастатину-ратіофарм у плазмі (див. “Особливості застосування. Вплив на скелетні м’язи.”). Азитроміцин. Одночасне застосування Аторвастатину-ратіофарм (10 мг щоденно) і азитроміцину (500 мг щоденно) не змінювало концентрацію Аторвастатину-ратіофарм у плазмі.

Терфенадин. Одночасне застосування Аторвастатину-ратіофарм і терфенадину не спричинювало суттєвих змін фармакокінетики терфенадину.

Пероральні контрацептиви. Одночасне застосування з пероральними контрацептивами, які містять норетиндрон і етанілестрадіол, збільшують AUC цих двох препаратів приблизно на 30 і 20%. Цей ефект слід враховувати при виборі контрацептиву для жінок, які приймають Аторвастатин-ратіофарм.

Варфарин і циметидин. Не виявлено суттєвих ефектів взаємодії між цими препаратами і Аторв астатином-ратіофарм.

Амлодипін. При одночасному застосуванні 80 мг Аторвастатину-ратіофарм і 10 мг амлодипіну не виявлено змін фармакокінетики Аторвастатину-ратіофарм.

Інгібітори протеаз. Одночасне застосування Аторвастатину-ратіофарм та інгібіторів протеаз, які пригнічують дію цитохрому Р 450 3А 4 (таких як ритонавір або саквінавір), супроводжується збільшенням концентрації Аторвастатину-ратіофарм у плазмі.

Інша супутня терапія. Аторвастатин-ратіофарм застосовувався одночасно з антигіпертензивними засобами і естроген замінними препаратами без суттєвих ефектів взаємодії.

Взаємодія зі специфічними агентами не вивчалася.

 Грейпфрутовий сік. Містить речовини, які є інгібіторами цитохрому Р 450 3А 4, та може підвищувати концентрацію Аторвастатину-ратіофарм, особливо при вживанні грейпфрутового соку більше 1,2 л на добу.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Аторвастатин є селективним конкурентним інгібітором редуктази

3-гідрокси-3-метилглютарил-коензиму А (ГМГ-КоА) – ензиму, який регулює швидкість перетворення ГМГ-КоА в мевалонат – прекурсор стеролів, у т. ч. холестерину. У пацієнтів із гомозиготною і гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією (РГ), не спадковою формою гіперхолестеринемії та змішаними дисліпідеміями аторвастатин зменшує концентрацію загального холестерину, Х-ЛНЩ та аполіпопротеїну Б. Аторвастатин також зменшує концентрацію холестерин-ліпопротеїнів дуже низької щільності (Х-ЛДНЩ) і три гліцеридів (ТГ) та дещо збільшує кількість Х-ЛВЩ.

Аторвастатин знижує рівні холестерину і ліпопротеїдів у плазмі за рахунок пригнічення ГМГ- КоА - редуктази та синтезу холестерину в печінці і збільшення кількості печінкових рецепторів ЛНЩ на поверхні клітин, що спричиняє посилення захоплення і катаболізму ЛНЩ.

Аторвастатин зменшує синтез ЛНЩ і кількість частинок ЛНЩ. Він спричиняє виражене і стійке підвищення активності ЛНЩ-рецепторів у поєднанні зі сприятливими змінами якості ЛНЩ-частин, що циркулюють. Аторвастатин знижує рівень ЛНЩ у хворих із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, в яких терапія звичайними гіполіпідемічними засобами часто є малоефективною.

У людини фармакологічну активність виявляє як аторвастатин, так і деякі його метаболіти. Первинним місцем дії аторвастатину є печінка, яка відіграє головну роль у синтезі холестерину та кліренсі ЛНЩ. Зменшення рівня Х-ЛНЩ добре корелює з дозою препарату та концентрацією його в організмі. Індивідуальне дозування препарату ґрунтується на терапевтичній відповіді.

Аторвастатин зменшував ризик ішемії та смерті у хворих на інфаркт міокарда без зубця Q та нестабільну стенокардію однаково у чоловіків і жінок віком як до 65 років, так і старше.

Профілактика кардіоваскулярних ускладнень.

Аторвастатин значно зменшував частоту фатальних серцево-судинних захворювань і

не фатального інфаркту міокарда, загальну частоту кардіоваскулярних захворювань, частоту фатального і не фатального інсульту, зменшував необхідність виконання реваскуляризації міокарда.

Гетерозиготна родинна гіперхолестеринемія в педіатричній практиці.

Безпека та ефективність застосування дози вище 20 мг для лікування дітей не вивчались. Вплив довго тривалої ефективності терапії аторв астатином у дитинстві на зменшення захворюваності та смертності у дорослому віці не встановлений.

Повторні інсульти.

Аторвастатин не впливав на летальність від геморагічних інсультів.

Вторинна профілактика серцево-судинних ускладнень.

При лікуванні аторв астатином у дозі 80 мг на добу значимо знижувалася частота «фатальних коронарних нападів».

Фармакокінетика. Метаболізм.

Всмоктування. Аторвастатин швидко всмоктується після перорального прийому; концентрація його в плазмі досягає максимуму протягом 1 – 2 годин. Всмоктуваність і концентрація в плазмі збільшуються пропорційно дозі препарату. Аторвастатин у таблетках має біодоступність 95 – 99 %   порівняно з розчином. Абсолютна біодоступність аторвастатину дорівнює приблизно 12 %, а системна доступність інгібуючої активності відносно ГМГ- КоА- редуктази – близько 30 %. Низьку системну біодоступність пов’язують з пре системним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту і/або біотрансформацією при першому проходженні через печінку. Зменшення рівня Х-ЛНЩ не залежить від того, приймається аторвастатин разом з їжею чи ні. При застосуванні аторвастатину ввечері його концентрація в плазмі була нижчою (приблизно 30 % для Сmax і AUC), ніж при ранковому прийомі, однак зменшення рівня Х-ЛНЩ не залежить від часу прийому препарату.

Розподіл. Більше 98 % препарату зв'язується з білками плазми. Коефіцієнт співвідношення еритроцит/плазма становить приблизно 0,25, що свідчить про слабке проникнення препарату в еритроцити.

Метаболізм. Аторвастатин метаболізується до орто- і парагідроксильованих похідних і різноманітних бета-окиснених продуктів. In vitro пригнічення ГМГ- КоА-редуктази за рахунок орто- і парагідроксильованих метаболітів майже дорівнює дії аторвастатину. Інгібуючий ефект препарату відносно ГМГ- КоА-редуктази приблизно на 70 % реалізується за рахунок активності циркулюючих метаболітів.

При дослідженнях in vitro також встановлено, що аторвастатин є слабким інгібітором цитохрому Р 450 3А 4.

Виділення. Аторвастатин та його метаболіти виділяються, головним чином, із жовчю внаслідок печінкового та/або екстра печінкового метаболізму. Однак препарат не зазнає значної кишково-печінкової рециркуляції. Середній період напів виведення аторвастатину у людини становить близько 14 годин, але період напів виведення інгібіторної активності щодо ГМГ КоА–редуктази завдяки циркулюючим активним метаболітам становить від 20 до 30 годин. Менше 2 % від дози аторвастатину після перорального прийому виділяється із сечею.

Особливості. Люди літнього віку. Рівень концентрації аторвастатину в плазмі у здорових літніх добровольців (старше 65 років) є вищим (приблизно 40 % для Сmax і 30 %  - для AUC), ніж у молодих людей. Не виявлено різниці ефективності лікування аторв астатином літніх пацієнтів і пацієнтів інших вікових груп.

Діти. У дітей вивчення фармакокінетики не проводилось.

Стать. Рівень концентрації аторвастатину в плазмі у жінок відрізняється від рівня концентрації в плазмі у чоловіків. Однак не виявлено клінічно достовірної відмінності ефекту впливу на ліпіди у чоловіків і жінок.

Ниркова недостатність. Хвороби нирок не впливають на рівень концентрації препарату в плазмі чи на дію аторвастатину щодо ліпідів. Тому немає необхідності змінювати дозу препарату для хворих із нирковою недостатністю.

Гемодіаліз. Імовірно, гемодіаліз суттєво не змінює кліренс аторвастатину, оскільки препарат майже повністю зв’язується з білками плазми.

Печінкова недостатність. Рівень концентрації аторвастатину в плазмі помітно підвищується (Сmax приблизно в 16 разів, а   AUC – в 11 разів) у хворих на алкогольний цироз печінки.

Канцерогенез, мутагенез, шкідливий вплив на фертильність. У ході досліджень на тваринах аторвастатин не виявив канцерогенного ефекту.

Фармацевтичні характеристики:

основні фізико-хімічні властивості:

Аторвастатин-ратіофарм 10 мг

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, продовгуваті, двоопуклі, білого кольору, з лінією для розлому з одного боку   і нанесеним кодом (АТ 1) – з іншого.

Аторвастатин-ратіофарм 20 мг

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, продовгуваті, двоопуклі, білого кольору, з лінією для розлому з одного боку   і нанесеним кодом (АТ 2) – з іншого.

Аторвастатин-ратіофарм 40 мг

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, продовгуваті, двоопуклі, білого кольору, з лінією для розлому з одного боку   і нанесеним кодом (АТ 4) – з іншого.

Аторвастатин-ратіофарм 80 мг

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, продовгуваті, двоопуклі, білого кольору, з лінією для розлому з одного боку   і нанесеним кодом (АТ 8) – з іншого.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати   в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по  3 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник: Меркле ГмбХ, Німеччина – виробник кінцевого продукту;   Лабораторіез Цинфа С. А., Іспанія - виробник продукції in bulk і пакувальник.

Місцезнаходження.

Меркле ГмбХ, вул. Людвіга Меркле, 3, Д-89143 Блаубойрен, Німеччина.
Лабораторіез Цинфа С. А., Іспанія, Олаз-Чіпі, 10-Полігоно Індастріал Арета;31620 Хуарте-

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Аторвастатин-ратиофарм 20 мг

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, продолговатые, двояковыпуклые, белого цвета, с линией для разлома с одной стороны и нанесенным кодом (АТ 2) – с другой.

Препараты, снижающие уровень холестерина и три глицерида в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТС С10А А05.

Аторвастатин является конкурентным селективным ингибитором редуктазы.

3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзима А (ГМГ-КоА) – энзима, регулирующего скорость превращения ГМГ-КоА в мевалонат – прекурсор стеролов, в т. ч. холестерина. У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (РГ), не наследственной формой гиперхолестеринемии и смешанными дислипидемиями аторвастатин уменьшает концентрацию общего холестерина, Х-ЛНЩ и аполипопротеина Б. Аторвастатин также снижает концентрацию (ТГ) и несколько увеличивает количество Х-ЛВП.

Аторвастатин снижает уровни холестерина и липопротеидов в плазме за счет угнетения ГМГ-КоА – редуктазы и синтеза холестерина в печени и увеличения количества печеночных рецепторов ЛНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛНП.

Аторвастатин уменьшает синтез ЛНП и количество частиц ЛНП. Он влечет за собой выраженное и устойчивое повышение активности ЛНЩ-рецепторов в сочетании с благоприятными изменениями качества циркулирующих ЛНЩ-частей. Аторвастатин снижает уровень ЛНЩ у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых терапия обычными гиполипидемическими средствами часто малоэффективна.

У человека фармакологическую активность проявляет как аторвастатин, так и его метаболиты. Первичным местом действия аторвастатина является печень, играющая главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛНП. Уменьшение уровня Х-ЛНП хорошо коррелирует с дозой препарата и концентрацией его в организме. Индивидуальная дозировка препарата основывается на терапевтическом ответе.

Аторвастатин уменьшал риск ишемии и смерти у больных инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией одинаково у мужчин и женщин в возрасте как до 65 лет, так и старше.

Профилактика кардиоваскулярных осложнений.

Аторвастатин значительно уменьшал частоту фатальных сердечно-сосудистых заболеваний.

не рокового инфаркта миокарда, общую частоту кардиоваскулярных заболеваний, частоту рокового и не рокового инсульта, уменьшал необходимость выполнения реваскуляризации миокарда.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в педиатрической практике.

Безопасность и эффективность применения дозы выше 20 мг для лечения детей не изучались. Влияние длительной эффективности терапии аторв астатином в детстве на уменьшение заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлено.

Повторные инсульты.

Аторвастатин не влиял на летальность геморрагических инсультов.

Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений.

При лечении аторв астатином в дозе 80 мг/сут значимо снижалась частота «роковых коронарных приступов».

Всасывание. Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь; концентрация его в плазме достигает максимума в течение 1 – 2 часов. Всасываемость и концентрация в плазме увеличиваются пропорционально дозе препарата. Аторвастатин в таблетках имеет биодоступность 95-99% по сравнению с раствором. Абсолютная биодоступность аторвастатина равна примерно 12%, а системная доступность ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы – около 30%. Низкую системную биодоступность связывают с пресистемным клиренсом в слизистой желудочно-кишечного тракта и/или биотрансформацией при первом прохождении через печень. Уменьшение уровня Х-ЛНП не зависит от того, принимается аторвастатин вместе с пищей или нет. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (приблизительно 30% для Сmax и AUC), чем при утреннем приеме, однако уменьшение уровня Х-ЛНП не зависит от времени приема препарата.

Распределение. Более 98% связывается с белками плазмы. Коэффициент соотношения эритроцита/плазма составляет примерно 0,25, что свидетельствует о слабом проникновении препарата в эритроциты.

Метаболизм. Аторвастатин метаболизируется к орто- и парагидроксилированным производным и разнообразным бета-окисленным продуктам. In vitro угнетение ГМГ-КоА-редуктазы за счет орто- и парагидроксилированных метаболитов почти равно действию аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% реализуется за счет активности циркулирующих метаболитов.

При исследованиях in vitro установлено, что аторвастатин является слабым ингибитором цитохрома Р 450 3А 4 .

Выделение. Аторвастатин и его метаболиты выделяются главным образом с желчью вследствие печеночного и/или экстрапеченочного метаболизма. Однако препарат не подвергается значительной кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина у человека составляет около 14 часов, но период полувыведения ингибиторной активности по ГМГ КоА–редуктазы благодаря циркулирующим активным метаболитам составляет от 20 до 30 часов. Менее 2% дозы аторвастатина после перорального приема выделяется с мочой.

Особенности. Люди пожилого возраста. Уровень концентрации аторвастатина в плазме крови у здоровых пожилых добровольцев (старше 65 лет) выше (примерно 40% для Сmax и 30% - для AUC), чем у молодых людей. Не выявлены разницы эффективности лечения аторв астатином пожилых пациентов и пациентов других возрастных групп.

Дети. У детей изучение фармакокинетики не проводилось.

Пол. Уровень концентрации аторвастатина в плазме у женщин отличается от уровня концентрации в плазме у мужчин. Однако не выявлено клинически достоверного отличия эффекта воздействия на липиды у мужчин и женщин.

Почечная недостаточность. Болезни почек не влияют на уровень концентрации препарата в плазме или действие аторвастатина в отношении липидов. Поэтому нет необходимости изменять дозу для больных с почечной недостаточностью.

Гемодиализ. Вероятно, гемодиализ не изменяет клиренс аторвастатина, поскольку препарат почти полностью связывается с белками плазмы.

Печеночная недостаточность. Уровень концентрации аторвастатина в плазме заметно повышается (Сmax примерно в 16 раз, а AUC – в 11 раз) у больных алкогольным циррозом печени.

Канцерогенез, мутагенез, вредное влияние на фертильность. В ходе исследований на животных аторвастатин не проявил канцерогенного эффекта.

В качестве дополнения к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем общего холестерина, холестерин-липопротеинов низкой плотности (Х-ЛНЩ), аполипопротеина Б, три глицеридов с целью увеличения холестерин-липопротеинов высокой плотности (Х-ЛВП) у больных с первичной гиперхолестеринем. и не наследственная гиперхолестеринемия), комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (Фредриксоновский тип ІІа и ІІb), повышенным уровнем трех глицеридов в сыворотке крови (Фредриксоновский тип IV) и больных с дисбеталипопротеинемией (Фредриксоновский тип ІІІ) в случаях, когда эффект.

Для снижения уровня общего холестерина и Х-ЛНЩ у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, когда диета и другие медикаментозные средства не обеспечивают должного эффекта.

Пациентам без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, с наличием или отсутствием дислипидемии, но имеющих несколько факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, низкий уровень Х-ЛВП или наличие в семейном анамнезе информации о заболевании сердечно-сосудистые болезни в молодом возрасте с целью:

уменьшение риска фатальных проявлений ишемической болезни сердца и нефатального инфаркта миокарда;

• уменьшение риска возникновения инсульта;
• уменьшение риска возникновения стенокардии и необходимости выполнения процедур реваскуляризации миокарда.

Дети (10-17 лет)

Аторвастатин-ратиофарм назначается в качестве вспомогательного средства к диете для снижения уровня общего холестерина, Х-ЛНЩ и аполипопротеина Б у мальчиков и девочек в постменархиальный период, в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если даже при условии додержания

1. уровень Х-ЛНП остается ≥190 мг/дл (1,90 г/л) или
2. уровень Х-ЛНП остается ≥160 мг/дл (1,6 г/л) и:
3. в семейном анамнезе имеет место возникновение сердечно-сосудистых заболеваний в молодом возрасте;
   у больных детей имеет место два или более других факторов риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (табакокурение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, низкий уровень Х-ЛВП или наличие в семейном анамнезе информации о заболеваниях сердечно-сосудистых заболеваний в молодом возрасте).

Повышенная чувствительность к компонентам препарата; активные заболевания печени или невыясненное персистирующее повышение активности трансаминаз, втрое превышающее норму; период беременности и кормления грудью; женщинам, не использующим эффективные методы контрацепции.

Риск возникновения миопатии при лечении Аторв астатином-ратиофармом и подобными ему препаратами увеличивается при одновременном применении циклоспорина, фиброевой кислоты и ее производных, эритромицина, противогрибковых препаратов группы азолов и ниацина. Антациды. Одновременное применение Аторвастатина-ратиофарма и суспензии пероральных антацидов, содержащей гидроксиды алюминия и магния, уменьшает концентрацию Аторвастатина-ратиофарма в плазме примерно на 35%, однако это не влияло на уменьшение уровня Х-ЛНП.

Антипирин. Поскольку Аторвастатин-ратиофарм не изменяет фармакокинетику антипирина, взаимодействие между другими препаратами, метаболизируемыми с помощью этого же цитохрома (такими как терфенадин, тол бутамид, триазолам, пероральные контрацептивы) маловероятно.

Холестипол. Концентрация Аторвастатина-ратиофарма в плазме крови уменьшается на 25% при одновременном применении холестипола. Однако гиполипопротеиновый эффект был более выражен при одновременном применении Аторвастатина-ратиофарма и холестипола, чем при применении одного из этих препаратов.

Дигоксин. При длительном применении дигоксина и одновременном применении 10 мг Аторвастатина-ратиофарма уровень дигоксина в плазме крови не изменялся. Однако концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20% при одновременном применении 80 мг Аторвастатина-ратиофарма в сутки. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, получающих дигоксин.

Эритромицин/кларитромицин. Одновременное применение Аторвастатина-ратиофарма и эритромицина (500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (500 мг дважды в сутки), которые ингибируют цитохром Р 450 3А 4, сопровождалось повышением уровня Аторвастатина-ратиофарма в плазме (см. “О. скелетные мышцы.”). Азитромицин. Одновременное применение Аторвастатина-ратиофарма (10 мг ежедневно) и азитромицина (500 мг ежедневно) не изменяло концентрацию Аторвастатина-ратиофарма в плазме.

Терфенадин. Одновременное применение Аторвастатина-ратиофарма и терфенадина не вызывало существенных изменений фармакокинетики терфенадина.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение с пероральными контрацептивами, содержащими норетиндрон и этанилэстрадиол, увеличивают AUC этих двух препаратов примерно на 30 и 20%. Этот эффект следует учитывать при выборе контрацептива для женщин, принимающих Аторвастатин-Ратиофарм.

Варфарин и циметидин. Не выявлено существенных эффектов взаимодействия между этими препаратами и Аторв астатином-ратиофармом.

Амлодипин. При одновременном применении 80 мг Аторвастатина-ратиофарма и 10 мг амлодипина не выявлено изменений фармакокинетики Аторвастатина-ратиофарма.

Ингибиторы протеаз. Одновременное применение Аторвастатина-ратиофарма и ингибиторов протеаз, подавляющих действие цитохрома Р 450 3А 4 (таких как ритонавир или саквинавир), сопровождается увеличением концентрации Аторвастатина-ратиофарма в плазме.

Другая сопутствующая терапия. Аторвастатин-ратиофарм применялся одновременно с антигипертензивными средствами и эстрогенными препаратами без существенных эффектов взаимодействия.

Взаимодействие со специфическими агентами не изучалось.

Грейпфрутовый сок. Содержит вещества, являющиеся ингибиторами цитохрома Р 450 3А 4 и может повышать концентрацию Аторвастатина-ратиофарм, особенно при употреблении грейпфрутового сока более 1,2 л в сутки.

Воздействие на печень. Как и при применении других гиполипопротеинемических средств этого же класса, при лечении Аторв астатином-ратиофармом может происходить умеренное повышение активности трансаминаз сыворотки крови (втрое больше, чем верхний уровень нормы – ОРН).

Функцию печени следует определять перед началом лечения и периодически контролировать в течение курса лечения. Пациентам, у которых возникают нарушения функции печени, следует определить показатели ее функции. Пациенты, у которых наблюдается повышение активности трансаминаз, должны находиться под наблюдением вплоть до нормализации показателей. В случае роста активности АлАТ или АсАТ более чем в 3 раза по сравнению с нормой лечения препаратом следует прекратить. Аторвастатин-ратиофарм способен вызвать повышение активности трансаминаз.

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам, употребляющим алкоголь и/или имеющим заболевания печени в анамнезе. Болезни печени в активной фазе или повышение активности трансаминаз по непонятным причинам являются противопоказанием для назначения Аторвастатина-ратиофарма.

Воздействие на скелетные мышцы. При лечении препаратом у пациентов может наблюдаться миопатия. Под миопатией следует понимать боли в мышцах или слабость мышц в сочетании с ростом уровня креатинфосфокиназы (КФК) в 10 раз свыше ОРН. Вероятность возникновения этого состояния следует предположить у пациентов с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или существенным увеличением уровня креатинфосфокиназы. Пациентов следует предупредить о возможном возникновении болей в мышцах и слабости мышц, которые могут сопровождаться температурой. В случаях повышения уровня КФК или уточненного или возможного диагноза миопатии лечение Аторв астатином-ратиофарм следует прекратить. Риск возникновения миопатии во время лечения препаратами этой группы увеличивается при одновременном применении циклоспорина, производных фибриновой кислоты, эритромицина, ниацина или атолловых противогрибковых средств. Большинство этих средств ингибируют метаболизм цитохрома Р 450 3А 4 и/или распределение препарата в организме. Аторвастатин-ратиофарм биотрансформируется в первую очередь с помощью фермента печени CYP 3A4. Врачи, которые назначают Аторвастатин-ратиофарм в комбинации с производными фибриновой кислоты, эритромицином, иммуносуп рессорами или атоловыми противогрибковыми средствами, или модифицируя мы липопротеиды дозами ниацина, должны взвешивать возможные положительные результаты и проявления. в мышцах и слабость мышц, особенно в первые месяцы лечения и после повышения дозы одного из этих препаратов. В результате снижения начальной и поддерживающей дозы компонента аторвастатина следует рассмотреть при одновременном применении с вышеупомянутыми препаратами.

Для этого рекомендуется периодическое определение КФК. Но следует помнить, что этого теста недостаточно для своевременного диагностирования тяжелой миопатии. Аторвастатин-ратиофарм может привести к росту уровня КФК.

При применении Аторвастатина-ратиофарма, как и при применении подобных препаратов этой группы, изредка наблюдались случаи рабдомиолиза в сочетании с вторичной почечной недостаточностью, вызванной миоглобинурией. Терапию Аторв астатином-ратиофарм следует прервать или прекратить в случае тяжелого состояния пациента при подозрении, что эти изменения вызваны миопатией, или при наличии факторов риска развития вторичной почечной недостаточности при рабдомиолизе (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, тяжелые эндокринные, метаболические или электролитные нарушения и неконтролируемые судороги).

Геморрагический инсульт

Терапия аторв астатином в дозе 80 мг у пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний, которые за 6 и менее месяцев до начала лечения имели инсульт или ТИА (транзиторную ишемическую атаку), увеличивает частоту возникновения геморрагических инсультов. У пациентов, у которых геморрагический инсульт возник в начале терапии, риск повторного геморрагического инсульта увеличивался. Аторвастатин в дозе 80 мг уменьшает общее количество инсультов и уменьшает количество случаев сердечно-сосудистых заболеваний.

При приеме препарата может наблюдаться замедленность реакции, что ухудшает способность управлять автомобилем и работать с точными механизмами.

Аторвастатин-ратиофарм противопоказан в период беременности. Женщины детородного возраста должны применять соответствующие контрацептивные меры. Аторвастатин-ратиофарм может быть назначен женщинам детородного возраста, только если они хорошо осведомлены о возможном риске для плода. Средство противопоказано в период кормления грудью.

Перед началом терапии Аторвастатином-ратиофармом следует определить уровень гиперхолестеринемии при соответствующей диете, назначить физические упражнения и мероприятия, направленные на уменьшение веса у пациентов с ожирением, и провести лечение других заболеваний. Во время лечения Аторв астатином-ратиофармом пациентам следует соблюдать стандартную антихолестериновую диету. Препарат назначают в дозе 10–80 мг один раз в сутки ежедневно, в любой период дня, независимо от еды. Начальная и поддерживающая дозы должны подбираться индивидуально в соответствии с исходным уровнем

Х-ЛНП, задач терапии и ее эффективности. Через 2–4 нед от начала лечения и/или коррекции дозы Аторвастатина-ратиофарм следует определить липидограмму и в соответствии с ней скорректировать дозу.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия. В большинстве случаев достаточно назначить 10 мг один раз в день. Результат лечения становится заметен через 2 недели, максимальный эффект наблюдается через 4 недели. Положительные изменения поддерживаются путём длительного применения.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. В большинстве случаев у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией результат достигается применением 80 мг Аторвастатина-ратиофарма 1 раз в сутки, что обеспечивает снижение уровня Х-ЛНП более 15% (18 – 45%).

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в педиатрической практике (10 – 17-летние пациенты). Рекомендуется назначать Аторвастатин-ратиофарм в начальной дозе по 10 мг ежедневно. Максимальная рекомендуемая доза составляет 20 мг ежедневно. Доза может быть подобрана индивидуально в соответствии с задачами терапии, коррекция дозы может проводиться с интервалом 4 недели и более.

Применение для лечения пациентов с почечной недостаточностью. Заболевания почек не влияют на концентрацию Аторвастатина-ратиофарма или уменьшение уровня Х-ЛНП в плазме. Следовательно, нет необходимости в коррекции дозы.

Применение для лечения пожилых пациентов. Различия в безопасности, эффективности или достижении цели в лечении гиперхолестеринемии у пожилых пациентов и пациентов других возрастов нет.

Эффективность и безопасность применения Аторвастатина-ратиофарма для лечения детей до 10 лет не изучались, поэтому не применяют препарат для лечения пациентов этой возрастной группы.

Симптомы: возможное развитие рабдомиолиза, нарушение функции печени.

Лечение симптоматическое и поддерживающее (промывание желудка, прием активированного угля). Поскольку Аторвастатин-ратиофарм связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не дает существенного уменьшения концентрации препарата в плазме крови.

Чаще (³ 1%):

психические расстройства: инсомния;

нервная система: головные боли, периферическая нейропатия, парестезия;

опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань: миалгия, миопатия, миозит, судороги мышц;

общие проявления: астения.

обмен веществ и пищеварение: гипогликемия, гипергликемия, анорексия, тошнота, диарея, боли в животе, диспепсия, запор, метеоризм, панкреатит, рвота;

гепатобилиарная система: гепатит, холестатическая желтуха;

кожа и подкожная клетчатка: алопеция, зуд, сыпь;

репродуктивная система: импотенция

Дети (10 – 17 лет). Наиболее общим побочным проявлением является гриппоподобное состояние.

Частота не установлена.

Со стороны крови и лимфатической системы – тромбоцит апения; иммунная система – аллергические реакции (включая анафилаксию); травмы, отравления, разрывы сухожилия; метаболизм – увеличение массы тела; нервная система – гипестезия, амнезия, головокружение, дисгевзия; органы слуха – звон в ушах; кожа и подкожная клетчатка – синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, буллезная сыпь, крапивница; опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань – рабдомиолиз, артралгия, боли в спине; общие проявления – боль в грудной клетке, периферические отеки, недомогание, утомляемость.

2 года.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре выше 30 °С.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Меркле ГмбХ, Германия – производитель конечного продукта; Лабораториоз Цинфа С. А., Испания – производитель продукции in bulk и упаковщик.

Меркле ГмбХ, ул. Людвига Меркле, 3, Д-89143 Блаубойрен, Германия.