Бівалос гранули для оральної суспензії, по 2 г в саше, 28 шт.

Склад:

діюча речовина: strontium ranelate;

1 саше містить: стронцію ранелату 2 г;

допомiжнi речовини: аспартам (Е 951), мальтодекстрин, маніт (Е 421).

Лікарська форма. Гранули для оральної суспензії.

Основнi фiзико-хiмiчнi властивості: гранули жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група. Лікарські засоби для лікування захворювань кісток. Інші засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Код ATХ M05B X03.

Фармакологiчнi властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Дослідження in vitro довели, що стронцію ранелат:

- збільшує утворення кістки у культурі кісткової тканини, а також розмноження попередників остеобластів та синтез колагену у культурі клітин кістки;

- зменшує резорбцію кісткової тканини за рахунок зменшення диференціації остеокластів та зниження їхньої резорбційної активності.

Подвійний механізм дії призводить до ребалансування обмінних процесів у кістковій тканині на користь остеогенезу.

В експериментальних дослідженнях було доведено, що стронцію ранелат підвищує трабекулярну кісткову масу, кількість трабекул та їхню товщину, що призводить до збільшення міцності кістки.

Клінічні та експериментальні дослідження довели, що у кістковій тканині стронцій в основному адсорбується на поверхні кристалів апатиту і тільки у незначній кількості замінює кальцій у кристалах апатиту у наново сформованій кістковій тканині. Стронцію ранелат не змінює характеристики кристалів кісток.

При вивченні кісткових біоптатів клубового гребеня, які були одержані включно до 60 місяців після початку лікування стронцію ранелатом у дозі 2 г/добу, не було визначено будь-яких несприятливих ефектів на якість кістки або її мінералізацію.

У клінічних дослідженнях, в яких була доведена ефективність терапії препаратом Бівалос® у зниженні ризику переломів кісток, вимірювана середня величина мінеральної щільності кістки (МЩК) при лікуванні препаратом Бівалос® збільшувалася порівняно з початковим рівнем приблизно на 4 % у рік у поперековому відділі хребта і на 2 % у рік – у ділянці шийки стегна, досягаючи через 3 роки (за даними різних досліджень) 13-15 % та 5-6 % відповідно.

При застосуванні препарату Бівалос® порівняно з плацебо, розпочинаючи з 3-го місяця лікування та упродовж 3 років терапії, відзначається підвищення рівня біохімічних маркерів утворення кістки (кістково-специфічної лужної фосфатази і С-термінального пропептиду проколагену типу I) і зниження рівня біохімічних маркерів резорбції кістки (сироваткового С-телопептиду і перехресно зв’язаного N-телопептиду у сечі).

Крім того, може відзначатися незначне зниження концентрації кальцію та паратиреоїдного гормону (ПТГ) у сироватці крові, підвищення концентрації фосфору у крові і загальної активності лужної фосфатази без будь-яких клінічних наслідків.

Клінічна ефективність

Лікування постменопаузального остеопорозу

Програма досліджень ефективності препарату у запобіганні переломів кісток складалася з двох плацебо-контрольованих досліджень: дослідження SOTI та TROPOS. У дослідження SOTI було включено 1649 жінок у період постменопаузи зі встановленим діагнозом остеопорозу (з низькою МЩК поперекового відділу хребта та переважно з переломами хребців), середній вік яких становив 70 років. У дослідження TROPOS була включена 5091 жінка у період постменопаузи зі встановленим діагнозом остеопороз (з низькою МЩК шийки стегна та наявністю переломів в анамнезі більш ніж у половини жінок), середній вік яких становив 77 років. В обох дослідженнях брало участь 1556 пацієнток віком від 80 років на момент включення у дослідження (що становило 23,1% від усієї досліджуваної групи пацієнток). Крім застосування стронцію ранелату 2 г/добу або плацебо, пацієнтки упродовж усього періоду обох досліджень додатково приймали добавки кальцію та вітаміну D.

Застосування препарату Бівалос® знижувало відносний ризик виникнення нових переломів хребців на 41 % упродовж 3 років (дослідження SOTI, таблиця 1). Ефект був статистично значущим, починаючи з 1-го року дослідження. Схожі переваги були продемонстровані й у жінок із наявністю чисельних переломів до початку дослідження. Відносний ризик переломів хребців з наявністю клінічної картини (що визначали як переломи, супроводжувані болем у спині та/або зменшенням зросту мінімум на 1 см) знизився на 38 %. Також застосування препарату Бівалос® зменшило кількість пацієнтів із втратою зросту мінімум на 1 см порівняно з плацебо. Результати вивчення якості життя за допомогою оцінки за спеціальною шкалою QUALIOST, а також за бальною шкалою загального самопочуття на основі загальної шкали анкети SF-36 довели переваги препарату Бівалос® порівняно з плацебо.

Ефективність препарату у зниженні ризику виникнення нових переломів хребців була підтверджена у дослідженні TROPOS, у тому числі відносно пацієнток з остеопорозом, які не мали переломів до початку лікування.

Таблиця 1: Частка пацієнток з переломами хребців і зниженням відносного ризику їхнього розвитку

Дослідження

Плацебо

БівалосÒ

Зниження відносного ризику порівняно з плацебо (95 % довірчий інтервал), p-значення

SOTI

N = 723

N = 719

Новий перелом хребців упродовж 3 років лікування

32,8 %

20,9 %

41 % (27-52), p

Новий перелом хребців упродовж 1-го року лікування

11,8 %

6,1 %

49 % (26-64), p

Новий перелом хребців із клінічними симптомами упродовж 3 років лікування

17,4 %

11,3 %

38 % (17-53), p

TROPOS

N = 1823

N = 1817

Новий перелом хребців упродовж 3 років лікування

20 %

12,5 %

39 % (27-49), p

Аналіз об’єднаних даних досліджень SOTI та TROPOS показав, що у пацієнток віком від 80 років на момент включення у дослідження Бівалос® знижував відносний ризик виникнення нових переломів хребців на 32 % упродовж 3 років дослідження (частота випадків переломів при прийомі плацебо становила 26,5 %, а при прийомі стронцію ранелату – 19,1 %).

Серед пацієнток, у яких перед лікуванням відзначалися показники МЩК поперекового відділу хребта та/або шийки стегна у діапазоні, характерному для остеопенії, без наявності переломів в анамнезі, але мінімум з одним додатковим фактором ризику виникнення переломів (N = 176), Бівалос® упродовж 3 років лікування знижував ризик розвитку першого перелому хребців на 72 % (частота випадків перелому хребців при застосуванні стронцію ранелату становила 3,6 %, а при прийомі плацебо – 12 %).

Після проведення дослідження TROPOS аналіз даних проводили у підгрупі пацієнток з високим ризиком переломів – МЩК шийки стегна при Т-критерії ≤ -3 SD (діапазон, що використовувався у дослідженні, відповідав -2,4 SD за NHANES III) і віком ≥ 74 роки (n = 1977, тобто 40 % пацієнток, які брали участь у дослідженні TROPOS). У цій групі Бівалос® упродовж 3 років лікування знижував ризик переломів стегна на 36 % порівняно з плацебо (таблиця 2).

Таблиця 2: Частка пацієнток з переломами стегна і зниженням відносного ризику серед пацієнток із МЩК ≤ -2,4 SD (NHANES III) та віком ≥ 74 роки

Дослідження

Плацебо

БівалосÒ

Зниження відносного ризику порівняно з плацебо (95 % довірчий інтервал), p-значення

TROPOS

N = 995

N = 982

Перелом стегна упродовж 3 років лікування

6,4 %

4,3 %

36 % (0-59), p = 0,046

Лікування остеопорозу у чоловіків

Ефективність стронцію ранелату при лікуванні чоловіків з остеопорозом була доведена за результатами оцінки основного критерію ефективності після одного року застосування Бівалосу® у дворічному подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні з участю 243 пацієнтів з високим ризиком виникнення переломів (161 пацієнту призначався стронцію ранелат; середній вік становив 72,7 року; середнє значення МЩК поперекового відділу хребта при Т-критерії -2,6; 28 % пацієнтів переважно з переломами хребців). Усі пацієнти дослідження отримували щодня добавки кальцію (1000 мг) та вітаміну D (800 ОД).

Статистично значуще підвищення МЩК у групі пацієнтів, які застосовували Бівалос®, порівняно з групою пацієнтів, які застосовували плацебо, відзначалося з 6-го місяця лікування.

Після 12 місяців лікування спостерігалося статистично значуще підвищення середнього значення МЩК поперекового відділу хребта (основного показника ефективності (E (SE)= 5,32 % (0,75); 95 % CI = [3,86; 6,79]; p . Схожі результати було отримано у основному дослідженні III фази щодо запобігання переломів у жінок у період постменопаузи.

Після 12 місяців лікування відзначалося статистично значуще підвищення МЩК шийки стегна та МЩК стегнової кістки (p

Фармакокiнетика.

Стронцію ранелат складається з 2 атомів стабільного стронцію і молекули ранелової кислоти. Органічна частина сполуки дозволяє досягти кращих характеристик відносно молекулярної маси, фармакокінетики і переносимості лікарського засобу. У зв’язку з високою полярністю відзначається низький ступінь всмоктування, розподілу у тканинах і зв’язування ранелової кислоти з білками плазми крові. Ранелова кислота не акумулюється в організмі, а також відсутні дані щодо її метаболізму в організмі тварин і людини. Після всмоктування ранелова кислота швидко виділяється нирками у незміненому вигляді.

Всмоктування

Абсолютна біодоступність стронцію після перорального застосування 2 г стронцію ранелату становить приблизно 25 % (у діапазоні 19-27 %). Максимальна концентрація у плазмі крові досягається через 3-5 годин після прийому одноразової дози у 2 г. Концентрація стабільної рівноваги досягається через 2 тижні після початку лікування. Застосування стронцію ранелату одночасно з кальцієм або їжею знижує біодоступність стронцію приблизно на 60-70 % порівняно з прийомом препарату через 3 години після їди. У зв’язку з відносно повільним всмоктуванням стронцію необхідно уникати прийому їжі та препаратів кальцію як перед, так і після прийому стронцію ранелату. Препарати вітаміну D для перорального застосування не впливають на концентрацію стронцію.

Розподіл у тканинах

Об’єм розподілу стронцію становить приблизно 1 л/кг. Зв’язування стронцію з білками плазми крові людини низьке (25 %), і стронцій має високу спорідненість з кістковою тканиною. Вимірюванням концентрації стронцію у кісткових біоптатах клубового гребеня пацієнтів, яких лікували препаратом Бівалос® у дозі 2 г/добу включно до 60 місяців, встановлено, що величини концентрації стронцію у кістці можуть досягати плато після приблизно 3 років лікування. Дані щодо кінетики виведення стронцію з кісток пацієнтів після закінчення терапії відсутні.

Біотрансформація

Стронцій, як двовалентний катіон, не метаболізується. Стронцію ранелат не інгібує ферменти системи цитохрому P450.

Виведення

Виведення стронцію не залежить від часу та дози. Ефективний період напіввиведення стронцію становить приблизно 60 годин. Стронцій виводиться з організму нирками та через травний тракт. Величина його кліренсу з плазми крові становить приблизно 12 мл/хв (коефіцієнт варіації становить 22 %), а виведення нирками – приблизно 7 мл/хв (коефіцієнт варіації – 28 %).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Популяційні дані з фармакокінетики свідчать про відсутність зв’язку між віком і швидкістю виведення стронцію у цільовій групі пацієнтів.

Пацієнти з порушенням функції нирок

У пацієнтів зі слабко та помірно вираженим порушенням функції нирок (кліренс креатиніну – 30-70 мл/хв) кліренс стронцію знижується по мірі зниження кліренсу креатиніну (знижується приблизно на 30 % при зниженні кліренсу креатиніну у діапазоні від 30 до 70 мл/хв), що зумовлює підвищення рівня стронцію у плазмі крові. У дослідженнях III фази встановлено, що у 85 % пацієнтів на момент включення у дослідження кліренс креатиніну становив від 30 до 70 мл/хв, а в 6 % – нижче 30 мл/хв, і середнє значення кліренсу креатиніну становило приблизно 50 мл/хв. Тому пацієнти зі слабко або помірно вираженим порушенням функції нирок не потребують корекції дозування. Дані щодо фармакокінетики у пацієнтів з тяжким ступенем порушення функції нирок (з кліренсом креатиніну менше 30 мл/хв) відсутні.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Дані щодо фармакокінетики у пацієнтів з порушенням функції печінки відсутні. Однак, враховуючи фармакокінетичні властивості стронцію, у цьому випадку не очікується будь-якого характерного ефекту.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування тяжкого остеопорозу з високим ризиком виникнення переломів:

- у жінок у постменопаузальному періоді;

- у дорослих чоловіків

за умови, якщо не може бути призначена інша терапія для лікування остеопорозу внаслідок, наприклад, непереносимості, протипоказань та інше.

У жінок у постменопаузальному періоді стронцію ранелат зменшує ризик виникнення переломів стегна та хребців (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Рішення щодо призначення стронцію ранелату має базуватися на індивідуальній оцінці сукупних ризиків кожного пацієнта (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Протипоказання.

- Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

- Венозна тромбоемболія (ВТЕ), включаючи тромбоз глибоких вен та тромбоемболію легеневої артерії, у тому числі в анамнезі.

- Тимчасова або довготривала іммобілізація (наприклад, післяопераційний період або тривалий постільний режим).

- Встановлена ішемічна хвороба серця (у тому числі в анамнезі), захворювання периферичних артерій та/або цереброваскулярні захворювання.

- Неконтрольована артеріальна гіпертензія.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Прийом їжі, у тому числі молока і молочних продуктів, а також лікарських засобів, що містять кальцій, може зменшити біодоступність стронцію ранелату приблизно на 60-70 %. Тому між прийомом препарату Бівалос® та вищезазначених лікарських засобів і продуктів необхідно дотримуватися інтервалу не менше 2 годин (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакологічні властивості»).

Тетрациклін для перорального застосування та антибактеріальні препарати хінолонового ряду для перорального застосування

Оскільки двовалентні катіони стронцію ранелату можуть утворювати у травному тракті комплекси з тетрацикліном для перорального застосування (наприклад, доксициклін) та антибактеріальними препаратами з групи хінолонів для перорального застосування (наприклад, ципрофлоксацин) і зменшувати їх абсорбцію, одночасне застосування стронцію ранелату не рекомендується із зазначеними лікарськими засобами. Під час застосування тетрациклінів або антибіотиків з групи хінолонів для перорального застосування, необхідно здійснити запобіжні заходи та тимчасово припинити лікування препаратом Бівалос®.

Антацидні препарати, що містять алюмінію та магнію гідроксид

Застосування алюмінію та магнію гідроксиду одночасно або за 2 години до прийому стронцію ранелату призводить до незначного зменшення всмоктування стронцію ранелату (зменшення AUC на 20-25 %). У той час як застосування антацидних засобів через 2 години після прийому стронцію ранелату практично не впливає на його всмоктування. Саме тому антацидні засоби рекомендовано приймати щонайменше через 2 години після прийому препарату Бівалос®. Однак, якщо важко дотримуватися прийому антацидних препаратів щонайменше через 2 години після застосування препарату Бівалос® у зв’язку з рекомендованим застосуванням препарату Бівалос®перед сном, то допускається одночасний прийом препарату Бівалос® та антацидних препаратів.

Не відзначалося будь-якої взаємодії з пероральними препаратами вітаміну D.

Клінічні дослідження не виявили будь-якої взаємодії або підвищення рівня стронцію у крові при застосуванні з лікарськими засобами, які можуть призначатися цільовій групі пацієнтів одночасно з препаратом Бівалос®. До таких засобів відносяться: нестероїдні протизапальні засоби (включаючи ацетилсаліцилову кислоту), аніліди (наприклад, парацетамол), антагоністи H2-рецепторів та інгібітори протонної помпи, діуретики, дигоксин і серцеві глікозиди, органічні нітрати та інші вазодилататори, що застосовують при захворюваннях серця, блокатори кальцієвих каналів, β-блокатори, інгібітори АПФ, антагоністи ангіотензину II, селективні агоністи β2-адренорецепторів, пероральні антикоагулянти, антиагреганти, статини, фібрати і похідні бензодіазепіну.

Особливості застосування.

Кардіологічні ішемічні події

Об’єднані дані рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень з участю постменопаузальних пацієнтів з остеопорозом показали достовірне збільшення випадків інфаркту міокарда у групі пацієнтів, які лікувалися препаратом Бівалос®, порівняно з групою пацієнтів, які застосовували плацебо (див. розділ «Побічні реакції»).

Перед початком лікування необхідно оцінити серцево-судинний ризик пацієнтів. Пацієнтам зі значними факторами ризику розвитку серцево-судинних подій (наприклад, артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія, цукровий діабет, паління) терапію стронцію ранелатом слід проводити тільки після ретельного аналізу ризиків (див. розділи «Протипоказання» та «Побічні реакції»).

Під час лікування необхідно проводити моніторинг серцево-судинних ризиків на регулярній основі кожні 6-12 місяців.

При виникненні у пацієнта ішемічної хвороби серця, захворювання периферичних артерій, цереброваскулярних захворювань або неконтрольованої артеріальної гіпертензії лікування слід припинити (див. розділ «Протипоказання»).

Венозна тромбоемболія (ВТЕ)

Клінічні дослідження показали, що терапія стронцію ранелатом асоціювалася з підвищенням річної частоти випадків ВТЕ, у тому числі тромбоемболії легеневої артерії (див. розділ «Побічні реакції»). Причина цього не встановлена. Тому, Бівалос® протипоказаний пацієнтам із ВТЕ в анамнезі (див. розділ «Протипоказання»); препарат слід з обережністю застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком ВТЕ.

При лікуванні пацієнтів віком від 80 років з ризиком ВТЕ необхідність продовження терапії Бівалосом® потрібно переглянути.

Застосування Бівалосу® необхідно припинити якомога раніше у випадку виникнення захворювання або стану, наслідком якого є іммобілізація (див. розділ «Протипоказання»), і проводити відповідну профілактику розвитку ВТЕ. Лікування не слід відновлювати, доки стан іммобілізації не вирішиться і пацієнт не повернеться до звичайного стану мобільності. У випадку виникнення ВТЕ застосування Бівалосу® слід припинити.

Застосування пацієнтам із нирковою недостатністю

Стронцію ранелат не рекомендується застосовувати пацієнтам із кліренсом креатиніну менше 30 мл/хв у зв’язку з відсутністю даних з безпеки для кісткової тканини у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (див. розділ «Фармакокінетика»). Для пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю рекомендується періодично проводити оцінку функції нирок. Питання про продовження терапії препаратом Бівалос® пацієнтів, у яких розвинулася тяжка ниркова недостатність, слід вирішувати на основі індивідуального підходу.

Реакції з боку шкіри

Під час застосування Бівалосу® були отримані повідомлення щодо випадків реакцій з боку шкіри, що загрожують життю (синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та медикаментозні висипання, що супроводжуються еозинофілією та виникненням системних симптомів (DRESS-синдром)).

Пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом лікаря з приводу можливості виникнення реакцій з боку шкіри та повинні бути попереджені щодо їх ознак та симптомів. Ризик виникнення синдрому Стівенса-Джонсона та токсичного епідермального некролізу найбільший у перші тижні лікування, а DRESS-синдрому – зазвичай через 3-6 тижнів після початку застосування препарату.

У разі виникнення симптомів або ознак синдрому Стівенса-Джонсона чи токсичного епідермального некролізу (наприклад, прогресивні висипання, часто з пухирями або пошкодженнями слизової оболонки), або DRESS-синдрому (наприклад, висипання, гарячка, еозинофілія та системні симптоми, такі як аденопатія, гепатит, інтерстиціальна нефропатія та інтерстиціальне ураження легень) при застосуванні стронцію ранелату необхідно негайно припинити його застосування.

Найкращі результати лікування синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу або DRESS-синдрому спостерігалися при ранньому діагностуванні та негайному припиненні застосування любого підозрюваного лікарського засобу. Якнайшвидша відміна терапії асоціюється з кращим прогнозом. При припиненні застосування препарату та у разі необхідності початку лікування кортикостероїдами при DRESS-синдромі у більшості випадків прогноз сприятливий. Одужання може бути повільним. Повідомлялося, що у деяких випадках після відміни терапії кортикостероїдами спостерігалось повернення симптомів.

Пацієнтам, у яких при застосуванні препарату Бівалос® виникли синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз або DRESS-синдром, ні в якому разі не слід відновлювати терапію даним препаратом.

Незважаючи на те, що при застосуванні лікарського засобу пацієнтами азійського походження про випадки виникнення реакцій гіперчутливості з боку шкіри, включаючи висипання, синдром Стівенса-Джонсона або токсичний епідермальний некроліз, повідомлялося частіше, частота виникнення знаходилася у межах «рідко».

Вплив на лабораторні показники

Стронцій може впливати на показники колориметричних методів визначення концентрації кальцію у крові й сечі. Тому для гарантії точної оцінки концентрації кальцію у крові й сечі у клінічній практиці рекомендується використовувати метод атомно-емісійної спектрометрії з індуктивно зв’язаною плазмою крові або метод атомної абсорбційної спектрометрії.

Допоміжні речовини

Бівалос® містить речовину аспартам, що є джерелом фенілаланіну, що може бути шкідливим для пацієнтів з фенілкетонурією.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Відсутні клінічні дані щодо застосування стронцію ранелату вагітним жінкам. Якщо через необережність його застосовує пацієнтка у період вагітності, лікування необхідно припинити.

Годування груддю

Стронцію ранелат проникає у грудне молоко, тому Бівалос® не слід застосовувати у період годування груддю.

Фертильність

Під час досліджень на тваринах не було виявлено впливу на фертильність самців та самок.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Стронцію ранелат не впливає або майже не впливає на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Лікування остеопорозу має бути ініційовано тільки за призначенням лікаря з досвідом лікування остеопорозу.

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Вміст одного саше висипати у склянку, додати ⅓ склянки води (мінімум 30 мл) та розмішати гранули у воді до утворення суспензії (рівномірного розподілу гранул у воді). Хоча у дослідженнях із застосування препарату було продемонстровано, що стронцію ранелат у суспензії стабільний впродовж 24 годин після приготування, суспензію слід випити одразу ж після приготування.

Дозування

Рекомендована добова доза становить 2 г стронцію ранелату (1 саше) на добу.

Стронцію ранелат призначений для тривалого застосування.

Оскільки прийом їжі, молока і молочних продуктів може зменшити всмоктування стронцію ранелату, препарат Бівалос® слід застосовувати в інтервалах між прийомами їжі. З огляду на повільне всмоктування препарату Бівалос® рекомендується застосовувати перед сном, бажано не раніше ніж через 2 години після їди (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокiнетика»).

Пацієнтам з остеопорозом, які застосовують стронцію ранелат, рекомендується застосовувати вітамін D і препарати кальцію у випадку, якщо недостатньо їхнього надходження з їжею.

Пацієнти літнього віку

Ефективність і безпеку стронцію ранелату було встановлено у різних вікових категоріях жінок у постменопаузальному періоді з остеопорозом та дорослих чоловіків з остеопорозом (у тому числі 100-літніх на момент включення у дослідження).

Відсутня необхідність корекції дози залежно від віку.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Стронцію ранелат не рекомендується застосовувати пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв). Пацієнти з нирковою недостатністю легкого і середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну – 30-70 мл/хв) не потребують корекції дози (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Пацієнти з порушенням функції печінки не потребують корекції дози (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Діти.

Безпеку та ефективність лікарського засобу Бівалос®у віковій групі до 18 років не вивчали. Дані відсутні.

Передозування.

Симптоми

У клінічному дослідженні з вивчення впливу повторного прийому здоровим жінкам у постменопаузальному періоді стронцію ранелату у дозі 4 г на добу упродовж більше 25 днів була встановлена добра переносимість препарату. Одноразове застосування стронцію ранелату у дозах до 11 г у добровольців (здорових чоловіків молодого віку) не спричинило розвитку будь-яких нехарактерних симптомів.

Лікування

Після епізодів передозування під час проведення клінічних досліджень (до 4 г/добу, при максимальній тривалості лікування 147 днів) не відзначалося розвитку будь-яких клінічно значущих побічних реакцій.

З метою зменшення всмоктування діючої речовини може бути корисним прийом молока або антацидних засобів. У випадку істотного передозування рекомендовано промити шлунок для видалення діючої речовини, що не встигла всмоктатися.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Препарат Бівалос® вивчали у клінічних дослідженнях з участю приблизно 8000 пацієнтів.

Безпеку препарату при довготривалому застосуванні оцінювали під час III фази клінічних досліджень у жінок з остеопорозом у період постменопаузи, яких лікували упродовж 60 місяців стронцію ранелатом у дозі 2 г/добу (n = 3352) або призначали плацебо (n = 3317). Середній вік на момент включення у дослідження становив 75 років, а 23 % пацієнтів із кількості включених у дослідження мали вік від 80 до 100 років.

Зведений аналіз рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень з участю жінок з остеопорозом у постменопаузальному періоді показав, що найчастіше відзначалися такі побічні реакції як нудота та діарея, про які зазвичай повідомлялося на початку лікування, згодом не було достовірних розходжень між групами порівняння. Здебільшого припинення лікування було зумовлено виникненням нудоти.

Були відсутні будь-які розходження у характері побічних явищ між групами лікування, незалежно від того, були пацієнти віком до або від 80 років на момент включення у дослідження.

Перелік побічних реакцій

Повідомлялося про нижчезазначені побічні реакції, що виникали під час клінічних досліджень та/або постмаркетингових спостережень зі стронцію ранелатом. Побічні реакції наведено за частотою виникнення: дуже часто ( ≥ 1/10); часто ( ≥ 1/100,

Класифікація за системами органів

Частота

Побічна реакція

З боку системи крові та лімфатичної системи

Нечасто

Лімфоаденопатія (одночасно з проявами реакцій гіперчутливості з боку шкіри)

Рідко

Пригнічення функції кісткового мозку#

Еозинофілія (одночасно з проявами реакцій гіперчутливості з боку шкіри)

Порушення метаболізму та обміну речовин

Часто

Гіперхолестеринемія

З боку психіки

Часто

Безсоння

Нечасто

Сплутаність свідомості

З боку нервової системи

Часто

Головний біль

Порушення свідомості

Втрата пам’яті

Запаморочення

Парестезія

Нечасто

Судоми

З боку органів слуху та лабіринту

Часто

Вертиго

Кардіальні порушення

Часто

Інфаркт міокарда

З боку судин

Часто

Венозна тромбоемболія (ВТЕ)

З боку респіраторної системи, органів грудної порожнини та середостіння

Часто

Гіперреактивність бронхів

З боку травного тракту

Часто

Нудота

Діарея та рідкі випорожнення

Блювання

Біль у абдомінальній ділянці

Шлунково-кишковий біль

Гастроезофагеальний рефлюкс

Диспепсія

Запор

Метеоризм

Нечасто

Подразнення слизової оболонки порожнини рота, включаючи стоматити та/або утворення виразок

Сухість у роті

З боку гепатобіліарної системи

Часто

Гепатит

Нечасто

Підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові (одночасно з проявами реакцій гіперчутливості з боку шкіри)

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже часто

Прояви реакції гіперчутливості з боку шкіри (висипання, свербіж, кропив’янка, ангіоедема)§

Часто

Екзема

Нечасто

Дерматит

Алопеція

Рідко

Реакції, що супроводжуються еозинофілією та виникненням системних симптомів (DRESS-синдром) (див. розділ «Особливості застосуван-ня»)#

Дуже рідко

Серйозні побічні реакції з боку шкіри: синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз* (див. розділ «Особливості застосуван-ня»)#

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

Дуже часто

Скелетно-м’язовий біль (спазми м’язів, міалгія, біль у кістках, артралгія та біль у кінцівках) §

Загальні розлади та реакції у місці введення

Часто

Периферичні набряки

Нечасто

Підвищення температури тіла (одночасно з проявами реакцій гіперчутливості з боку шкіри)

Нездужання

Показники лабораторних досліджень

Часто

Підвищення рівня креатинінфосфокінази (КФК)α

§Частота виникнення побічних реакцій під час клінічних досліджень була однаковою у групі плацебо та у групі стронцію ранелату.

*У країнах Азії частота виникнення побічних реакцій була визначена як «рідко».

#Стосовно побічних реакцій, які не спостерігалися під час клінічних досліджень, верхня межа 95 % довірчого інтервалу не більше 3/Х, де Х відображає загальну популяцію пацієнтів, які приймали участь у релевантних клінічних дослідженнях.

αСкелетно-м’язова фракція у 3 рази вище верхньої межі норми. У більшості випадків ці показники спонтанно повертаються до норми.

Опис деяких побічних реакцій

Венозна тромбоемболія

У дослідженнях ІІІ фази, що тривали більше 5 років, було виявлено, що річна частота випадків венозної тромбоемболії (ВТЕ) при застосуванні стронцію ранелату порівняно з плацебо становила приблизно 0,7 % при відносному ризику 1,4 (95 % СІ = [1,0; 2,0]) (див. розділ «Особливості застосування»).

Інфаркт міокарда

Аналіз об’єднаних даних плацебо-контрольованих досліджень з участю постменопаузальних пацієнток з остеопорозом показав достовірне збільшення випадків інфаркту міокарда у пацієнток, які лікувалися стронцієм ранелатом порівняно з групою плацебо (1,7 % проти 1,1 %), відносний ризик - 1,6 (95 % CI = [1,07; 2,38]).

Звітування про підозрювані побічні реакції

Звітування про підозрювані побічні реакції у післяреєстраційному періоді лікарського засобу є важливим. Це дозволяє вести моніторинг балансу показника користь/ризик препарату. Спеціалісти в галузі охорони здоров’я зобов’язані повідомляти через національну систему звітності про будь-які випадки підозрюваних побічних реакцій.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Саше з алюмінієвої фольги, ПВХ-плівки та паперу.

Розмір упаковки

Коробки з картону, що містять 7, 14, 28 або 56 саше.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Лабораторії Серв'є Індастрі/Les Laboratoires Servier Іndustrie.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

905 рут де Саран, 45520 Жіді, Франція/

Гранулы для оральной суспензии.

Основные физико-химические свойства: гранулы желтого цвета.

Лекарственные средства для лечения заболеваний костей. Другие средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Код ATХ M05B X03.

Механизм действия

Исследования in vitro доказали, что стронция ранелат:

• увеличивает образование кости в культуре костной ткани, а также размножение предшественников остеобластов и синтез коллагена в культуре клеток кости;
• уменьшает резорбцию костной ткани за счет уменьшения дифференциации остеокластов и снижения их резорбционной активности.

Двойной механизм действия приводит к ребалансированию обменных процессов в ткани в пользу остеогенеза.

В экспериментальных исследованиях было доказано, что стронция ранелат повышает трабекулярную костную массу, количество трабекул и их толщину, что приводит к увеличению крепости кости.

Клинические и экспериментальные исследования показали, что в костной ткани стронций в основном адсорбируется на поверхности кристаллов апатита и только в незначительном количестве заменяет кальций в кристаллах апатита в вновь сформированной костной ткани. Стронция ранелат не изменяет характеристики кристаллов костей.

При изучении костных биоптатов подвздошного гребня, полученных включительно до 60 месяцев после начала лечения стронция ранелатом в дозе 2 г/сут, не было определено каких-либо неблагоприятных эффектов на качество кости или ее минерализацию.

В клинических исследованиях, в которых была доказана эффективность терапии препаратом Бивалос в снижении риска переломов костей, измеряемая средняя величина минеральной плотности кости (МЩК) при лечении препаратом Бивалос увеличивалась по сравнению с начальным уровнем примерно на 4% в год в поясничном отделе позвоночника и на 2% в год – в области шейки бедра, достигая через 3 года (по данным разных исследований) 13-15% и 5-6% соответственно.

При применении препарата Бивалос по сравнению с плацебо, начиная с 3-го месяца лечения и в течение 3 лет терапии, отмечается повышение уровня биохимических маркеров образования кости (костно-специфической щелочной фосфатазы и С-терминального пропептида проколагена типа I) и снижение уровня биохимических маркеров резорбции кости (сывороточного С-телопептида и перекрестно связанного N-телопептида в моче).

Кроме того, может отмечаться снижение концентрации кальция и паратиреоидного гормона (ПТГ) в сыворотке крови, повышение концентрации фосфора в крови и общей активности щелочной фосфатазы без каких-либо клинических последствий.

Клиническая эффективность

Лечение постменопаузального остеопороза

Программа исследований эффективности препарата в предотвращении переломов костей состояла из двух плацебо-контролируемых исследований: исследования SOTI и TROPOS. В исследование SOTI было включено 1649 женщин в период постменопаузы с установленным диагнозом остеопороза (с низкой МЩК поясничного отдела позвоночника и преимущественно с переломами позвонков), средний возраст которых составил 70 лет. В исследование TROPOS была включена 5091 женщина в период постменопаузы с установленным диагнозом остеопороз (с низкой МЩК шейки бедра и наличием переломов в анамнезе более чем у половины женщин), средний возраст которых составил 77 лет. В обоих исследованиях участвовало 1556 пациенток в возрасте от 80 лет на момент включения в исследование (что составило 23,1% от всей исследуемой группы пациенток). Кроме применения стронция ранелата 2 г/сутки или плацебо, пациентки на протяжении всего периода обоих исследований дополнительно принимали добавки кальция и витамина D.

Применение препарата Бивалос снижало относительный риск возникновения новых переломов позвонков на 41% в течение 3 лет (исследование SOTI, таблица 1). Эффект был статистически значим, начиная с 1-го года исследования. Сходные преимущества были продемонстрированы и у женщин с наличием многочисленных переломов до начала исследования. Относительный риск переломов позвонков с наличием клинической картины (определявшихся как переломы, сопровождаемые болью в спине и/или уменьшением роста минимум на 1 см) снизился на 38%.

. Также применение препарата Бивалос уменьшило количество пациентов с потерей роста минимум на 1 см по сравнению с плацебо. Результаты изучения качества жизни с помощью оценки по специальной шкале QUALIOST, а также по балльной шкале общего самочувствия на основе общей шкалы анкеты SF-36 доказали преимущества препарата Бивалос по сравнению с плацебо.

Эффективность препарата в снижении риска возникновения новых переломов позвонков была подтверждена в исследовании TROPOS, в том числе в отношении пациенток с остеопорозом, не имевших переломов до начала лечения.

Таблица 1: Доля пациенток с переломами позвонков и снижением относительного риска их развития

Анализ объединенных данных исследований SOTI и TROPOS показал, что у пациенток в возрасте от 80 лет на момент включения в исследование Бивалос снижал относительный риск возникновения новых переломов позвонков на 32% в течение 3 лет исследования (частота случаев переломов при приеме плацебо составила 26,5 %, а при приеме стронция ранелата – 19,1%.

Среди пациенток, у которых перед лечением отмечались показатели МЩК поясничного отдела позвоночника и/или шейки бедра в диапазоне, характерном для остеопении, без наличия переломов в анамнезе, но минимум с одним дополнительным фактором риска возникновения переломов (N = 176), Бивалос в течение 3 лет лечения снижал риск развития первого перелома позвонков на 72% (частота случаев перелома позвонков при применении стронция ранелата составляла 3,6%, а при приеме плацебо – 12%).

После проведения исследования TROPOS анализ данных проводился в подгруппе пациенток с высоким риском переломов – МЩК шейки бедра при Т-критерии ≤ -3 SD (используемый в исследовании диапазон соответствовал -2,4 SD по NHANES III) и возрасту ≥ 74 года ( n = 1977, то есть 40% пациенток, участвовавших в исследовании TROPOS). В этой группе Бивалос на протяжении 3 лет лечения снижал риск переломов бедра на 36% по сравнению с плацебо (таблица 2).

Таблица 2: Доля пациенток с переломами бедра и снижением относительного риска среди пациенток с МЩК ≤ -2,4 SD (NHANES III) и возрастом ≥ 74 лет.

Лечение остеопороза у мужчин

Эффективность стронция ранелата при лечении мужчин с остеопорозом была доказана по результатам оценки основного критерия эффективности после одного года применения Бивалоса® в двухлетнем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 243 пациентов с высоким риском возникновения переломов (161 пациенту с ,7 года; среднее значение МЩК поясничного отдела позвоночника при Т-критерии -2,6;28% пациентов преимущественно с переломами позвонков). Все пациенты исследования получали ежедневно добавки кальция (1000 мг) и витамина D (800 ЕД).

Статистически значимое повышение МЩК в группе пациентов, применявших Бивалос, по сравнению с группой пациентов, применявших плацебо, отмечалось с 6-го месяца лечения.

После 12 месяцев лечения наблюдалось статистически значимое повышение среднего значения МЩК поясничного отдела позвоночника (основного показателя эффективности (E(SE) = 5,32% (0,75); 95% CI = [3,86; 6,79]; p ). Сходные результаты были получены в основном исследовании III фазы предотвращения переломов у женщин в период постменопаузы.

После 12 месяцев лечения отмечалось статистически значимое повышение МЩК шейки бедра и МЩК бедренной кости.

Стронция ранелат состоит из 2 атомов стабильного стронция и молекулы ранеловой кислоты. Органическая часть соединения позволяет добиться лучших характеристик в отношении молекулярной массы, фармакокинетики и переносимости лекарственного средства. В связи с высокой полярностью отмечается низкая степень всасывания, распределения в тканях и связывание ранеловой кислоты с белками плазмы крови. Ранеловая кислота не аккумулируется в организме, а также отсутствуют данные о ее метаболизме в организме животных и человека. После всасывания ранеловая кислота быстро выделяется почками в неизмененном виде.

Всасывание

Абсолютная биодоступность стронция после перорального применения 2 г стронция ранелата составляет примерно 25% (в диапазоне 19-27%). Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3-5 ч после приема однократной дозы в 2 г. Концентрация стабильного равновесия достигается через 2 недели после начала лечения. Применение стронция ранелата одновременно с кальцием или пищей снижает биодоступность стронция примерно на 60-70% по сравнению с приемом препарата через 3 ч после еды. В связи с относительно медленным всасыванием стронция необходимо избегать приема пищи и препаратов кальция как перед, так и после приема стронция ранелата. Препараты витамина D для перорального применения не влияют на концентрацию стронция.

Распределение в тканях

Объем распределения стронция составляет около 1 л/кг. Связывание стронция с белками плазмы крови низкое (25%), и стронций имеет высокое родство с костной тканью. Измерением концентрации стронция в костных биоптатах подвздошного гребня пациентов, которых лечили препаратом Бивалос в дозе 2 г/сут включительно до 60 месяцев, установлено, что величины концентрации стронция в кости могут достигать плато после примерно 3 лет лечения. Данные по поводу кинетики выведения стронция из костей пациентов после окончания терапии отсутствуют.

Биотрансформация

Стронций, как двухвалентный катион, не метаболизируется. Стронция ранелат не ингибирует ферменты системы цитохрома P450.

Вывод

Выведение стронция зависит от времени и дозы. Эффективный период полувыведения стронция составляет около 60 часов. Стронций выводится из организма почками и через пищеварительный тракт. Величина его клиренса из плазмы крови составляет около 12 мл/мин (коэффициент вариации составляет 22%), а выведение почками – примерно 7 мл/мин (коэффициент вариации – 28%).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Популяционные данные фармакокинетики свидетельствуют об отсутствии связи между возрастом и скоростью выведения стронция в целевой группе пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов со слабо и умеренно выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина – 30-70 мл/мин) клиренс стронция снижается по мере снижения клиренса креатинина (снижается примерно на 30% при снижении клиренса креатинина в диапазоне от 30 до 70 мл). что приводит к повышению уровня стронция в плазме крови. В исследованиях III фазы установлено, что у 85% пациентов к моменту включения в исследование клиренс креатинина составлял от 30 до 70 мл/мин, а у 6% – ниже 30 мл/мин, и среднее значение клиренса креатинина составляло примерно 50 мл/мин. Поэтому пациенты со слабо или умеренно выраженным нарушением функции почек не нуждаются в коррекции дозировки. Данные о фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин) отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени

Данные о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции печени отсутствуют. Однако, учитывая фармакокинетические свойства стронция, в этом случае не ожидается какого-либо характерного эффекта.

Лечение тяжелого остеопороза с высоким риском возникновения переломов:

• у женщин в постменопаузальном периоде;
• у взрослых мужчин при условии, если не может быть назначена другая терапия для лечения остеопороза вследствие, например, непереносимости, противопоказаний и т.д.

У женщин в постменопаузальном периоде стронция ранелат уменьшает риск возникновения переломов бедра и позвонков (см. раздел Фармакодинамика).

Решение о назначении стронция ранелата должно основываться на индивидуальной оценке совокупных рисков каждого пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

• Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу препарата.
• венозная тромбоэмболия (ВТЭ), включая тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии, в том числе в анамнезе.
• временная или длительная иммобилизация (например, послеоперационный период или длительный постельный режим).
• установлена ​​ишемическая болезнь сердца (в том числе в анамнезе), заболевания периферических артерий и/или цереброваскулярные заболевания.
• неконтролируемая артериальная гипертензия.

Прием пищи, в том числе молока и молочных продуктов, а также лекарственных средств, содержащих кальций, может снизить биодоступность стронция ранелата примерно на 60-70%. Поэтому между приемом Бивалоса и вышеупомянутых лекарственных средств и продуктов необходимо соблюдать интервал не менее 2 часов (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Тетрациклин для перорального применения и антибактериальные препараты хинолонового ряда для перорального применения

Поскольку двухвалентные катионы стронция ранелата могут образовывать в пищеварительном тракте комплексы с тетрациклином для перорального применения (например, доксициклин) и антибактериальными препаратами из группы хинолонов для перорального применения (например, ципрофлоксацин) и уменьшать их абсорбцию, одновременное применение стронция ранелата. . Во время применения тетрациклинов или антибиотиков из группы хинолонов для перорального применения необходимо предотвратить и временно прекратить лечение препаратом Бивалос.

Антацидные препараты, содержащие алюминия и гидроксид магния

Применение алюминия и гидроксида магния одновременно или за 2 ч до приема стронция ранелата приводит к незначительному уменьшению всасывания стронция ранелата (уменьшение AUC на 20-25%). В то время как применение антацидных средств через 2 ч после приема стронция ранелата практически не влияет на его всасывание. Именно поэтому антацидные средства рекомендуется принимать, по меньшей мере, через 2 ч после приема препарата Бивалос. Однако, если трудно придерживаться приема антацидных препаратов не менее чем через 2 ч после применения Бивалоса в связи с рекомендованным применением Бивалоса перед сном, то допускается одновременный прием Бивалоса и антацидных препаратов.

Не отмечалось какого-либо взаимодействия с пероральными препаратами витамина D.

Клинические исследования не выявили какого-либо взаимодействия или повышения уровня стронция в крови при применении с лекарственными средствами, которые могут назначаться целевой группе пациентов одновременно с препаратом Бивалос. К таким средствам относятся: нестероидные противовоспалительные средства (включая ацетилсалициловую кислоту), анилиды (например, парацетамол), антагонисты H2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы, диуретики, дигоксин и сердечные гликозиды, органические нитраты и другие. кальциевых каналов, β-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II, селективные агонисты β2-адренорецепторов, пероральные антикоагулянты, антиагреганты, статины, фибраты и производные бензодиазепина.

Кардиологические ишемические события

Объединенные данные рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием постменопаузальных пациентов с остеопорозом показали достоверное увеличение случаев инфаркта миокарда в группе пациентов, лечившихся препаратом Бивалос, по сравнению с группой пациентов, применявших плацебо (см. раздел «Побочные реакции»).

Перед началом лечения необходимо оценить сердечно-сосудистый риск пациентов. Пациентам со значительными факторами риска развития сердечно-сосудистых событий (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) терапию стронция ранелатом следует проводить только после тщательного анализа рисков (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»).

Во время лечения необходимо проводить мониторинг сердечно-сосудистых рисков на регулярной основе каждые 6-12 месяцев.

При возникновении у пациента ИБС, заболевания периферических артерий, цереброваскулярных заболеваний или неконтролируемой артериальной гипертензии лечение следует прекратить (см. раздел «Противопоказания»).

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

Клинические исследования показали, что терапия стронция ранелатом ассоциировалась с повышением годовой частоты случаев ВТЭ, в том числе тромбоэмболии легочной артерии (см. «Побочные реакции»). Причина этого не установлена. Поэтому Бивалос противопоказан пациентам с ВТЭ в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»); препарат следует с осторожностью применять пациентам с повышенным риском ВТЭ.

При лечении пациентов в возрасте от 80 лет с риском ВТЭ необходимость продолжения терапии Бивалосом нужно просмотреть.

Применение Бивалоса необходимо прекратить как можно раньше в случае возникновения заболевания или состояния, следствием которого является иммобилизация (см. раздел «Противопоказания»), и проводить соответствующую профилактику развития ВТЭ. Лечение не следует восстанавливать, пока состояние иммобилизации не решится и пациент не вернется в обычное состояние мобильности. В случае возникновения ВТЭ применение Бивалоса следует прекратить.

Применение пациентам с почечной недостаточностью

Стронция ранелат не рекомендуется применять пациентам с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин в связи с отсутствием данных по безопасности для костной ткани у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Фармакокинетика»). Для пациентов с ХПН рекомендуется периодически проводить оценку функции почек. Вопрос о продолжении терапии препаратом Бивалос пациентов, у которых развилась тяжелая почечная недостаточность, следует решать на основе индивидуального подхода.

Реакции со стороны кожи

Во время применения Бивалоса были получены сообщения о случаях реакций со стороны кожи, угрожающих жизни (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и медикаментозные высыпания, сопровождающиеся эозинофилией и возникновением системных симптомов (DRESS-синдром)).

Пациенты должны находиться под наблюдением врача по поводу возможности возникновения реакций со стороны кожи и должны быть предупреждены относительно их признаков и симптомов. Риск возникновения синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза наибольший в первые недели лечения, а DRESS-синдрома обычно через 3-6 недель после начала применения препарата.

В случае возникновения симптомов или признаков синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза (например, прогрессивные высыпания, часто с пузырями или повреждениями слизистой оболочки), или DRESS-синдрома (например, высыпания, лихорадка, эозинофилия и системные симптомы, такие как аденопатия, , интерстициальная нефропатия и интерстициальное поражение легких при применении стронция ранелата необходимо немедленно прекратить его применение.

Лучшие результаты лечения синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза или DRESS-синдрома наблюдались при раннем диагностировании и немедленном прекращении любого подозреваемого лекарственного средства. Быстрее отмена терапии ассоциируется с лучшим прогнозом. При прекращении применения препарата и при необходимости начала лечения кортикостероидами при DRESS-синдроме в большинстве случаев прогноз благоприятный. Выздоровление может быть медленным. Сообщалось, что в некоторых случаях после отмены терапии кортикостероидами наблюдалось возвращение симптомов.

Пациентам, у которых при применении препарата Бивалос возник синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или DRESS-синдром, ни в коем случае не следует восстанавливать терапию данным препаратом.

Несмотря на то, что при применении лекарственного средства пациентами азиатского происхождения о случаях возникновения реакций гиперчувствительности со стороны кожи, включая сыпь, синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз, сообщалось чаще, частота возникновения находилась в пределах «редко».

Воздействие на лабораторные показатели

Стронций может оказывать влияние на показатели колориметрических методов определения концентрации кальция в крови и моче. Поэтому для гарантии точной оценки концентрации кальция в крови и моче в клинической практике рекомендуется использовать метод атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно связанной плазмой или метод атомной абсорбционной спектрометрии.

Вспомогательные вещества

Бивалос содержит вещество аспартам, являющееся источником фенилаланина, что может быть вредным для пациентов с фенилкетонурией.

Стронция ранелат не влияет или почти не влияет на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Беременность

Отсутствуют клинические данные по применению стронция ранелата беременным женщинам. Если по неосторожности его применяет пациентка в период беременности, лечение необходимо прекратить.

Кормление грудью

Стронция ранелат проникает в грудное молоко, поэтому Бивалос не следует применять в период кормления грудью.

Фертильность

В ходе исследований на животных не было выявлено влияния на фертильность самцов и самок.

Лечение остеопороза должно быть инициировано только по назначению врача с опытом лечения остеопороза.

Способ применения

Для перорального применения.

Содержимое одного саше высыпать в стакан, добавить ⅓ стакана воды (минимум 30 мл) и размешать гранулы в воде до образования суспензии (равномерного распределения гранул в воде). Хотя в исследованиях по применению препарата было продемонстрировано, что стронция ранелат в суспензии стабилен в течение 24 часов после приготовления, суспензию следует выпить сразу же после приготовления.

Дозировка

Рекомендуемая суточная доза составляет 2 г стронция ранелата (1 саше) в сутки.

Стронция ранелат предназначен для длительного применения.

Поскольку прием пищи, молока и молочных продуктов может уменьшить всасывание стронция ранелата, препарат Бивалос следует применять в интервалах между приемами пищи. Учитывая медленное всасывание препарата Бивалос ® рекомендуется применять перед сном, желательно не ранее чем через 2 ч после еды (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Пациентам с остеопорозом, применяющим стронция ранелат, рекомендуется применять витамин D и препараты кальция в случае, если недостаточно их поступления с пищей.

Пациенты пожилого возраста

Эффективность и безопасность стронция ранелата была установлена ​​в разных возрастных категориях женщин в постменопаузальном периоде с остеопорозом и у взрослых мужчин с остеопорозом (в том числе 100-летних на момент включения в исследование).

Отсутствует необходимость коррекции дозы в зависимости от возраста.

Пациенты с нарушением функции почек

Стронция ранелат не рекомендуется применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин). Пациенты с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина – 30-70 мл/мин) не нуждаются в коррекции дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Пациенты с нарушением функции печени не требуют коррекции дозы (см. «Фармакодинамика»).

Безопасность и эффективность лекарственного средства Бивалос в возрастной группе до 18 лет не изучали. Данные отсутствуют.

Симптомы

В клиническом исследовании по изучению влияния повторного приема здоровым женщинам в постменопаузальном периоде стронция ранелата в дозе 4 г/сут в течение более 25 дней была установлена ​​хорошая переносимость препарата. Однократное применение стронция ранелата в дозах до 11 г у добровольцев (здоровых мужчин молодого возраста) не привело к развитию каких-либо нехарактерных симптомов.

Лечение

После эпизодов передозировки при проведении клинических исследований (до 4 г/сут, при максимальной продолжительности лечения 147 дней) не отмечалось развитие каких-либо клинически значимых побочных реакций.

В целях уменьшения всасывания действующего вещества может быть полезным прием молока или антацидных средств. В случае существенной передозировки рекомендуется промыть желудок для удаления действующего вещества, не успевшего всасаться.

Резюме профиля безопасности

Препарат Бивалос изучали в клинических исследованиях с участием примерно 8000 пациентов.

Безопасность препарата при длительном применении оценивалась во время III фазы клинических исследований у женщин с остеопорозом в период постменопаузы, которых лечили в течение 60 месяцев стронция ранелатом в дозе 2 г/сут (n = 3352) или назначали плацебо (n = 3317). Средний возраст к моменту включения в исследование составил 75 лет, а 23 % пациентов из числа включенных в исследование имели возраст от 80 до 100 лет.

Сводный анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием женщин с остеопорозом в постменопаузальном периоде показал, что чаще всего отмечались такие побочные реакции, как тошнота и диарея, о которых обычно сообщалось в начале лечения, впоследствии не было достоверных различий между группами сравнения. В большинстве случаев прекращение лечения было обусловлено возникновением тошноты.

Отсутствовали какие-либо различия в характере побочных явлений между группами лечения, независимо от того, были пациенты в возрасте до или от 80 лет на момент включения в исследование.

Список побочных реакций

Сообщалось о нижеперечисленных побочных реакциях, возникавших во время клинических исследований и/или постмаркетинговых наблюдений со стронция ранелатом. Побочные реакции приведены по частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто ( ≥ 1/100,

§ - Частота возникновения побочных реакций во время клинических исследований была одинаковой в группе плацебо и в группе стронция ранелата.

* - В странах Азии частота возникновения побочных реакций была определена как «редко».

# - Применительно к побочным реакциям, которые не наблюдались во время клинических исследований, верхний предел 95% доверительного интервала не более 3/Х, где Х отражает общую популяцию пациентов, принимавших участие в релевантных клинических исследованиях.

α - Скелетно-мышечная фракция в 3 раза выше верхнего предела нормы. В большинстве случаев эти показатели спонтанно возвращаются в норму.

Описание некоторых побочных реакций

Венозная тромбоэмболия

В исследованиях ІІІ фазы, продолжавшихся более 5 лет, было обнаружено, что годовая частота случаев венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при применении стронция ранелата по сравнению с плацебо составила примерно 0,7% при относительном риске 1,4 (95% СИ = [1, 0;2,0]) (см. раздел «Особенности применения»).

Инфаркт миокарда

Анализ объединенных данных плацебо-контролируемых исследований с участием постменопаузальных пациенток с остеопорозом показал достоверное увеличение случаев инфаркта миокарда у пациенток, лечившихся стронцией ранелатом по сравнению с группой плацебо (1,7% против 1,1%), относительный риск – 1,6 (95% CI = [1,07; 2,38]).

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Отчет о подозреваемых побочных реакциях в послерегистрационном периоде лекарственного средства является важным. Это позволяет вести мониторинг баланса показателя польза/риск препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему отчетности о любых случаях подозреваемых побочных реакций.

3 года.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Саше из алюминиевой фольги, ПВХ-пленки и бумаги.

Коробки из картона, содержащие 28 саше.

По рецепту.

Лаборатории Сервье Индастри.

905 рут де Саран, 45520 Жиди, Франция.