Емтрицитабін тенофовір таблетки, 30 шт.

діючі речовини: 1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 200 мг емтрицитабіну та 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату (еквівалентно 245 мг тенофовіру дизопроксилу);

допоміжні речовини: крохмаль прежелатинізований, лактоза (моногідрат), целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, opadry II Blue 32K505037 (Індигокармін (Е 132), триацетин, лактоза (моногідрат), гіпромелоза).

Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: синього кольору таблетки у формі капсули, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «Н» з однієї сторони і «124» з іншої сторони.

Противірусні засоби для системного застосування прямої дії. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекцій у комбінаціях. Код АТХ J05A R03.

Механізм дії

Емтрицитабін – це нуклеозидний аналог цитидину. Тенофовіру дизопроксилу фумарат перетворюється in vivo на тенофовір, нуклеозид монофосфатний (нуклеотидний) аналог аденозину монофосфату. Як емтрицитабін, так і тенофовір виявляють активність, специфічну до вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1 та ВІЛ-2) та вірусу гепатиту B.

Емтрицитабін та тенофовір фосфорилюються клітинними ферментами з утворенням емтрицитабіну трифосфату та тенофовіру дифосфату відповідно. Дослідження in vitro показали, що як емтрицитабін, так і тенофовір можуть повністю фосфорилюватися при поєднанні разом у клітинах. Емтрицитабіну трифосфат та тенофовіру дифосфат конкурентно інгібують зворотну транскриптазу ВІЛ-1, що призводить до переривання ДНК-ланцюга.

Емтрицитабін і тенофовіру дифосфат є слабкими інгібіторами полімерази ДНК ссавців, немає свідчень мітохондріальної токсичності in vitro та in vivo.

Антивірусна активність in vitro

Синергічна антивірусна активність спостерігалася при комбінації емтрицитабіну та тенофовіру in vitro. Доповнення до синергічних ефектів спостерігали в комбінованих дослідженнях з інгібіторами протеази та з нуклеозидними і ненуклеозидними аналогами інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ.

Резистентність

In vitro. Резистентність спостерігалася in vitro та у деяких ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів у зв’язку з розвитком M184V/I мутацій з емтрицитабіном або K65R мутації з тенофовіром. Емтрицитабін-резистентні віруси з мутацією M184V/I були крос-резистентними до ламівудину, але зберігали чутливість до диданозину, ставудину, тенофовіру та зидовудину. Мутація K65R може також бути відібрана абакавіром або диданозином і призводить до зменшеної чутливості до цих речовин, а також до ламівудину, емтрицитабіну та тенофовіру. Пацієнтам з ВІЛ-1, які мають мутацію K65R, слід уникати застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату. Крім того, заміщення K70E у ВІЛ-1 зворотній транскриптазі відбирається тенофовіром і призводить до значного зниження чутливості до абакавіру, емтрицитабіну, ламівудину та тенофовіру.

Пацієнти з ВІЛ-1, у яких було виявлено 3 або більше мутацій, пов’язаних з аналогом тимідину (thymidine analogue associated mutations – TAMs), що включали або мутацію зворотної транскриптази M41L, або L210W, проявляли зменшену чутливість до тенофовіру дизопроксилу фумарату.

In vivo. У відкритому рандомізованому клінічному дослідженні у пацієнтів, які раніше не отримували лікування антиретровірусними препаратами, генотипування проводилося на ізолятах ВІЛ-1 із плазми крові усіх пацієнтів із підтвердженою ВІЛ РНК > 400 копій/мл на 48, 96 або 144 тижні або на момент передчасного припинення введення досліджуваного препарату. Станом на 144-й тиждень:

• згідно з проведеним аналізом, мутація M184V/I розвинулася у 2 з 19 (10,5 %) ізолятів, отриманих від пацієнтів, яким застосовували емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат/ефавіренз, та у 10 з 29 (34,5 %) ізолятів, проаналізованих у пацієнтів, яким застосовували ламівудин/зидовудин/ефавіренз (значення p < 0,05, порівняння за точним критерієм Фішера пацієнтів, які отримували емтрицитабін + тенофовіру дизопроксилу фумарат, та пацієнтів, які отримували ламівудин/зидовудин);
• жодний із проаналізованих вірусів не містив мутації K65R або K70E;
• генотипічна резистентність до ефавірензу, головним чином мутація вірусу K103N, розвинулася у 13 з 19 (68 %) пацієнтів, які отримували емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат/ефавіренз, порівняно з 21 з 29 (72 %) пацієнтів групи порівняння.

Педіатрична популяція

Безпека та ефективність застосування фіксованої комбінації емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат дітям віком до 12 років не встановлені.

Не проводилося клінічних досліджень фіксованої комбінації емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат за участю педіатричних пацієнтів з ВІЛ-1. Клінічна ефективність та безпека цієї комбінації була встановлена у дослідженнях, проведених із застосуванням емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату як монотерапії.

Дослідження емтрицитабіну.

При застосуванні немовлятам та дітям віком від 4 місяців у більшості пацієнтів, які приймали емтрицитабін, досягнуто або підтримується повне пригнічення РНК ВІЛ-1 плазми крові через 48 тижнів (у 89 % досягнуто ≤ 400 копій/мл та у 77 % досягнуто ≤ 50 копій/мл).

Дослідження тенофовіру дизопроксилу фумарату.

У дослідженні 87 ВІЛ-1-інфікованим пацієнтам віком від 12 до 18 років було призначено тенофовіру дизопроксилу фумарат (n = 45) або плацебо (n = 42) у комбінації з оптимізованою попередньою схемою (OBR) на 48 тижнів. Через обмеження дослідження перевага застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату порівняно з плацебо на основі аналізу рівня РНК ВІЛ-1 у плазмі на 24 тижні не зафіксована. Проте очікується користь для пацієнтів-підлітків за даними екстраполяції даних дорослих та порівняльних фармакокінетичних даних (див. розділ «Фармакокінетика»).

У пацієнтів, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом або плацебо, середні Z-показники мінеральної щільності кісток (МЩК) поперекового відділу хребта становили -1,004 та -0,809, а середні Z-показники МЩК всього тіла становили -0,866 та -0,584 для тенофовіру дизопроксилу фумарату та плацебо відповідно. Середні зміни на 48-й тиждень (кінець подвійної сліпої фази) становили -0,215 та -0,165 за Z-показниками МЩК поперекового відділу хребта та -0,254 і -0,179 за Z-показниками МЩК всього тіла при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату або плацебо відповідно. Середній коефіцієнт МЩК був меншим при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату порівняно з плацебо. На 48-му тижні 6 підлітків, які приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат, і 1 підліток, який приймав плацебо, мали значну втрату МЩК поперекового відділу хребта (визначено як > 4 %). У 28 пацієнтів, які 96 тижнів отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом, Z-показники МЩК знизилися до -0,341 для поперекового відділу хребта та до -0,458 для всього тіла.

В іншому дослідженні 97 пацієнтів, які раніше проходили лікування, віком від 2 до 12 років зі стабільною супресією вірусу за допомогою режиму із застосуванням ставудину або зидовудину, були рандомізовані для заміни ставудину або зидовудину тенофовіру дизопроксилу фумаратом (n = 48) або продовження вихідного режиму лікування (n = 49) протягом 48 тижнів. На 48-му тижні 83 % пацієнтів у групі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом та 92 % пацієнтів у групі лікування ставудином або зидовудином мали ВІЛ-1 РНК концентрацію <400 копій/мл. На різницю в частці пацієнтів, які мали показник на рівні <400 копій/мл на 48 тижні, переважно вплинула більша кількість пацієнтів, які перервали лікування, у групі застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату. Коли відсутні дані були виключені, 91 % пацієнтів у групі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом та 94 % пацієнтів у групі лікування ставудином або зидовудином мали ВІЛ-1 РНК концентрацію <400 копій/мл на 48-му тижні.

Надходили повідомлення про зниження МЩК у педіатричних пацієнтів. У пацієнтів, які отримували терапію тенофовіру дизопроксилу фумаратом або ставудином чи зидовудином, середні Z-показники МЩК поперекового відділу хребта становили -1,034 та -0,498, а середні Z-показники МЩК всього тіла становили -0,471 та -0,386 відповідно. Середні зміни на 48-му тижні (кінець рандомізованої фази) становили 0,032 та 0,087 для Z-показників МЩК поперекового відділу хребта та -0,184 та -0,027 для Z-показників МЩК всього тіла у разі застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та ставудину або зидовудину відповідно. Середні зміни на 48-му тижні у поперековому відділі хребта подібні у групі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом та ставудином або зидовудином. Загальний коефіцієнт зміни МЩК всього тіла в групі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом нижчий, ніж у лікуванні ставудином або зидовудином. Лікування лише тенофовіру дизопроксилу фумаратом без застосування ставудину чи зидовудину призведе до значної (> 4 %) втрати МЩК поперекового відділу хребта на 48-му тижні. Z-показник МЩК знизився на -0,012 для поперекового відділу хребта та на -0,338 для всього тіла у 64 осіб, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом протягом 96 тижнів. Z-показники МЩК невідкореговані відповідно до росту та маси тіла пацієнта.

У дослідженні 4 з 89 педіатричних пацієнтів, які зазнали впливу тенофовіру дизопроксилу фумарату, перервали лікування через побічні реакції у вигляді проксимальної ниркової тубулопатії (середній термін впливу тенофовіру дизопроксилу фумарату – 104 тижні).

Абсорбція

Біоеквівалентність однієї таблетки фіксованої комбінації емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил фумарат та однієї твердої капсули емтрицитабіну по 200 мг + однієї таблетки тенофовіру дизопроксилу фумарату по 300 мг було встановлено після прийому натще одноразової дози здоровими добровольцями. Після перорального прийому фіксованої комбінації здоровими добровольцями емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат швидко всмоктувалися, а тенофовіру дизопроксилу фумарат перетворювався на тенофовір. Максимальні концентрації (Cmax) емтрицитабіну та тенофовіру досягаються в сироватці через 0,5–3,0 години після прийому натще. Прийом фіксованої комбінації з їжею призводив до затримки приблизно на три чверті години досягнення максимальних концентрацій тенофовіру. Збільшувалися значення площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) та Cmax тенофовіру приблизно на 35 % та 15 % відповідно при прийомі з багатою на жири або легкою їжею порівняно з прийомом натще. Для оптимізації всмоктування тенофовіру рекомендується прийом препарату з їжею.

Розподіл

Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу емтрицитабіну і тенофовіру становив приблизно 1,4 л/кг і 800 мл/кг відповідно. Після перорального прийому емтрицитабіну або тенофовіру дизопроксилу фумарату емтрицитабін та тенофовір значною мірою розподіляються по всьому організму. In vitro зв’язування емтрицитабіну з білками плазми крові людини становило < 4 % та не залежало від концентрації в діапазоні від 0,02 до 200 мкг/мл. Іn vitro зв’язування тенофовіру з білками плазми або з білками сироватки крові становило менше 0,7 та 7,2 % відповідно в діапазоні концентрацій тенофовіру від 0,01 до 25 мкг/мл.

Біотрансформація

Метаболізм емтрицитабіну обмежений. Біотрансформація емтрицитабіну включає окиснювання тіолової частини з утворенням 3'-сульфоксид діастереомерів (приблизно 9 % від дози) та кон’югацію з глюкуроновою кислотою з утворенням 2'-O-глюкуроніду (приблизно 4% дози). Дослідження in vitro показали, що ані тенофовіру дизопроксилу фумарат, ані тенофовір не є субстратами ферментів CYP450. Також емтрицитабін не інгібував уридин-5'-дифосфоглюкуроніл трансферазу, фермент, що відповідає за глюкуронідацію.

Виведення

Емтрицитабін головним чином виводиться нирками, при цьому повна доза виявляється в сечі (приблизно 86 %) та фекаліях (приблизно 14 %). 13 % дози емтрицитабіну виводиться із сечею у вигляді 3-х метаболітів. Системний кліренс емтрицитабіну в середньому становив 307 мл/хв. Після перорального застосування період напіввиведення емтрицитабіну становить приблизно 10 годин.

Тенофовір головним чином виводиться нирками як шляхом фільтрації, так і активною тубулярною транспортною системою, при цьому після внутрішньовенного введення приблизно 70–80 % дози виводиться у незміненому стані із сечею. Уявний середній кліренс тенофовіру становить приблизно 307 мл/хв. Нирковий кліренс – приблизно 210 мл/хв, що перевищує швидкість клубочкової фільтрації. Це вказує на те, що тубулярна секреція є важливою частиною виведення тенофовіру. Після перорального прийому період напіввиведення тенофовіру становить приблизно від 12 до 18 годин.

Пацієнти літнього віку

Фармакокінетичні дослідження емтрицитабіну або тенофовіру за участю пацієнтів літнього віку (віком від 65 років) не проводилися.

Стать

Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру у пацієнтів чоловічої та жіночої статі подібна.

Етнічне походження

Немає клінічно важливої фармакокінетичної різниці емтрицитабіну залежно від етнічної групи пацієнтів. Фармакокінетика тенофовіру не була спеціально вивчена у різних етнічних групах.

Діти

Дослідження фармакокінетики фіксованої комбінації не проводилися за участю дітей та підлітків (віком до 18 років). Стаціонарну фармакокінетику тенофовіру визначали у 8 ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів-підлітків (12–18 років) з масою тіла ≥ 35 кг та у 23 ВІЛ-1-інфікованих дітей (віком від 2 до 12 років). Вплив тенофовіру у педіатричних пацієнтів, які отримували пероральну дозу тенофовіру дизопроксилу 245 мг (у вигляді фумарату) або 6,5 мг/кг маси тіла тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату) до максимальної дози 245 мг, був схожим із впливом у дорослих, які отримували щоденні дози тенофовіру дизопроксилу 245 мг (у вигляді фумарату). Фармакокінетичні дослідження не проводилися з тенофовіру дизопроксилом (у вигляді фумарату) за участю дітей віком до 2 років. Фармакокінетика емтрицитабіну у грудних дітей, дітей молодшого віку та підлітків (віком від 4 місяців до 18 років) подібна тій, що спостерігається у дорослих.

Ниркова недостатність

Немає достатніх даних із фармакокінетики емтрицитабіну та тенофовіру у пацієнтів із порушеннями функції нирок після одночасного прийому цих препаратів окремо або у складі фіксованої комбінації. Параметри фармакокінетики головним чином визначалися після прийому разових доз емтрицитабіну 200 мг або тенофовіру дизопроксилу 245 мг ВІЛ-неінфікованими пацієнтами з різним ступенем ниркової недостатності. Ступінь ниркової недостатності визначався відповідно до вихідних значень кліренсу креатиніну (CrCl) (нормальна функція нирок при CrCl > 80 мл/хв; незначні порушення – при CrCl = 50–79 мл/хв; помірні порушення – при CrCl = 30–49 мл/хв та тяжкі порушення – при CrCl = 10–29 мл/хв). Середня (% CV – коефіцієнт варіації) експозиція емтрицитабіну збільшувалася з 12 мкг•год/мл (25 %) у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 20 мкг•год/мл (6 %), 25 мкг•год/мл (23 %) та 34 мкг•год/мл (6 %) у осіб з незначними, помірними та тяжкими порушеннями функції нирок відповідно.

Середня (% CV) експозиція тенофовіру збільшувалася з 2185 нг•год/мл (12 %) у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 3064 нг•год/мл (30 %), 6009 нг•год/мл (42 %) та 15985 нг•год/мл (45 %) у осіб з незначними, помірними та тяжкими порушеннями функції нирок відповідно.

Очікується, що збільшений інтервал дозування препарату у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з помірною нирковою недостатністю призведе, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, до вищої Cmax та нижчої мінімальної концентрації у плазмі крові (Cmin).

У пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок (end-stage renal disease – ESRD), які потребують гемодіалізу, AUC препарату значно збільшувалася: протягом 72 годин – до 53 мкг•год/мл (19 %) емтрицитабіну та протягом 48 годин – до 42 857 нг•год/мл (29 %) тенофовіру.

Було проведено невелике клінічне дослідження з оцінки безпеки, антивірусної активності та фармакокінетики тенофовіру дизопроксилу фумарату в комбінації з емтрицитабіном за участю ВІЛ-інфікованих пацієнтів із порушеннями функції нирок. У підгрупі пацієнтів з вихідним кліренсом креатиніну 50–60 мл/хв прийом препарату 1 раз на добу призводив до 2–4-разового підвищення AUC тенофовіру та до погіршення функції нирок.

Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру в педіатричних пацієнтів із порушеннями функції нирок не вивчена. Немає даних для отримання рекомендацій щодо дози (див. розділи «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність

Фармакокінетика фіксованої комбінації у пацієнтів з печінковою недостатністю не досліджувалася.

Фармакокінетика емтрицитабіну не досліджена у пацієнтів, не інфікованих вірусом гепатиту типу В (HBV), з різним ступенем печінкової недостатності. Загалом фармакокінетика емтрицитабіну у інфікованих HBV пацієнтів була аналогічною фармакокінетиці у пацієнтів без HBV та ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Разова доза 245 мг тенофовіру дизопроксилу застосовувалася неінфікованими ВІЛ пацієнтами з різним ступенем печінкової недостатності, що визначалися відповідно до класифікації Child-Pugh-Turcotte (CPT). Параметри фармакокінетики тенофовіру істотно не змінювалися у пацієнтів з печінковою недостатністю, що вказувало на те, що для цих пацієнтів немає потреби коригувати дози. Середні (% CV) значення Cmax та AUC0-∞ тенофовіру становили 223 нг/мл (34,8 %) та 2050 нг·год/мл (50,8 %) відповідно у пацієнтів без печінкової недостатності порівняно з 289 нг/мл (46 %) та 2310 нг·год/мл (43,5 %) у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю та 305 нг/мл (24,8 %) та 2740 нг·год/мл (44 %) у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю.

Препарат призначають у комбінованій антиретровірусній терапії для лікування ВІЛ-1-інфікованих дорослих. Препарат також призначають для лікування ВІЛ-1-інфікованих підлітків віком від 12 до 18 років зі стійкістю до інгібіторів зворотної транскриптази або токсичністю, що виключає застосування препаратів першого ряду (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Протипоказано дітям віком до 12 років.

Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих.

Оскільки препарат містить емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат, будь-які взаємодії, що виникали при застосуванні цих речовин окремо, можуть виникнути і при застосуванні препарату. Фармакокінетика у стаціонарному стані емтрицитабіну та тенофовіру не зазнавала впливу, якщо емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат застосовувалися разом, на відміну від застосування кожного лікарського засобу окремо.

Дослідження in vitro та клінічної фармакокінетичної взаємодії показали, що можливість опосередкованих CYP450 взаємодій емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату з іншими лікарськими засобами низька.

Одночасне застосування не рекомендується

Препарат не слід приймати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять емтрицитабін, тенофовіру дизопроксил (у вигляді фумарату), тенофовіру алафенамід або інші аналоги цитидину, такі як ламівудин (див. розділ «Особливості застосування»). Препарат не слід приймати одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Диданозин. Одночасне застосування препарату та диданозину не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування» і таблицю 1).

Лікарські засоби, що виводяться нирками. Оскільки емтрицитабін та тенофовір виводяться насамперед нирками, одночасне застосування препарату з іншими лікарськими засобами, що виводяться шляхом активної тубулярної секреції (наприклад із цидофовіром), може призводити до підвищення концентрації в сироватці крові емтрицитабіну та/або лікарських засобів, що застосовуються одночасно, через конкуренцію за цей шлях виведення.

Слід уникати застосування препарату з одночасним або нещодавнім прийомом нефротоксичних лікарських засобів, у тому числі з аміноглікозидами, амфотерицином В, фоскарнетом, ганцикловіром, пентамідином, ванкоміцином, цидофовіром або інтерлейкіном-2 (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші взаємодії

Взаємодії між компонентами препарату та іншими лікарськими засобами подано в таблиці 1 нижче (збільшення позначено «↑», зменшення – «↓», відсутність змін – «↔», 2 рази на добу – «b.i.d.» та 1 раз на добу – «q.d.»). Якщо такі є, 90 % довірчі інтервали вказано в дужках.

Взаємодії між компонентами препарату та іншими лікарськими засобами

Передача ВІЛ

Оскільки не доведено, що ефективне пригнічення вірусу антиретровірусною терапією істотно знижує ризик передачі інфекції статевим шляхом, залишковий ризик не може бути виключений. Заходи щодо запобігання передачі потрібно вжити відповідно до національних рекомендацій.

Пацієнти з мутаціями штаму ВІЛ-1

Слід уникати застосування препарату уже лікованим антиретровірусними препаратами пацієнтам зі штамами ВІЛ-1, які мають мутацію K65R (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнти з ВІЛ та супутнім інфікуванням вірусами гепатиту типів B або C

ВІЛ-інфіковані пацієнти з хронічним гепатитом типів B або C, які проходять антиретровірусну терапію, мають підвищений ризик тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки. Лікарям слід звернутися до поточних інструкцій щодо лікування ВІЛ для контролю ВІЛ-інфекції у пацієнтів із супутнім інфікуванням вірусом гепатиту B (HBV) та C (HCV).

Призначаючи супутню антивірусну терапію у зв’язку з гепатитом B або C, слід також звертатися до відповідних інструкцій для застосування цих лікарських засобів (див. розділ «Застосування з ледіпасвіром та софосбувіром або софосбувіром та велпатасвіром»).

Тенофовір (дизопроксилу фумарат) призначають для лікування вірусу гепатиту В, а емтрицитабін демонструє динаміку боротьби з вірусом гепатиту В у фармакодинамічних дослідженнях, однак безпека та ефективність застосування фіксованої комбінації для лікування пацієнтів із хронічним інфікуванням HBV не були встановлені.

Припинення лікування препаратом пацієнтів із супутнім інфікуванням ВІЛ та HBV може бути пов’язане з тяжким гострим погіршенням перебігу гепатиту. За пацієнтами, які мають супутнє інфікування ВІЛ та HBV і які припиняють прийом препарату, необхідно встановити пильне спостереження шляхом як клінічного, так і подальшого лабораторного дослідження принаймні протягом кількох місяців після припинення лікування. У разі необхідності може бути виправданим поновлення лікування гепатиту B. Для пацієнтів із розвиненим захворюванням печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки загострення гепатиту після лікування може призвести до печінкової декомпенсації.

Хвороби печінки

Безпека та ефективність застосування фіксованої комбінації пацієнтам із раніше існуючими значними порушеннями функції печінки не були встановлені. Фармакокінетика тенофовіру вивчена у пацієнтів з печінковими порушеннями, цим пацієнтам немає потреби у коригуванні дози. Фармакокінетика емтрицитабіну у пацієнтів з печінковою недостатністю не досліджувалася. З огляду на мінімальний печінковий метаболізм та нирковий шлях виведення емтрицитабіну малоймовірно, що пацієнти з порушеннями функції печінки будуть потребувати коригування дози препарату (див. розділи «Фармакокінетика», «Спосіб застосування та дози»).

ВІЛ-інфіковані пацієнти з раніше існуючими порушеннями функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ), і за ними слід спостерігати відповідно до стандартної практики. Якщо є докази погіршення перебігу хвороби печінки, слід розглянути необхідність перерви в лікуванні або його відміни.

Вплив на нирки та кістки у дорослих

Вплив на нирки.

Емтрицитабін і тенофовір головним чином виводяться нирками шляхом поєднання клубочкової фільтрації та активної секреції канальців. Надходили повідомлення про ниркову недостатність, ниркові порушення, підвищений рівень креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату (див. розділ «Побічні реакції»).

Спостереження за нирками.

Перш ніж розпочати лікування інфекції ВІЛ-1 препаратом, рекомендується визначити рівень кліренсу креатиніну (CrCl) у всіх пацієнтів. У пацієнтів без факторів ризику захворювання нирок рекомендується проводити спостереження за функцією нирок (кліренс креатиніну та фосфату в сироватці крові) протягом 2–4 тижнів після тримісячного застосування та кожні 3–6 місяців після цього. У пацієнтів із ризиком захворювання нирок необхідно частіше перевіряти функцію нирок.

Див. також «Одночасний прийом інших медичних препаратів» нижче.

Лікування нирок у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів.

Якщо рівень фосфату в сироватці становить <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або CrCl знижений до <50 мл/хв у будь-якого пацієнта, який приймає препарат, функцію нирок слід ще раз перевірити протягом одного тижня, включно з визначенням концентрації глюкози і калію в крові та концентрації глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції»). Потрібно припинити лікування препаратом пацієнтів із CrCl <50 мл/хв або зниженою концентрацією фосфату в сироватці до <1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Потрібно також розглянути необхідність відміни лікування препаратом у разі поступового зниження функції нирок, якщо не було виявлено жодної іншої причини. Безпека лікування препаратом без впливу на нирки вивчена частково у інфікованих ВІЛ-1 пацієнтів із порушеннями функції нирок (CrCl <80 мл/хв). Для ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів із CrCl 30–49 мл/хв рекомендується коригування інтервалів прийому (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Обмежені дані клінічних досліджень дають змогу припустити, що тривалі інтервали між прийомами не є оптимальними і можуть призвести до підвищеної токсичності та, можливо, невідомої реакції. Більше того, у невеликому клінічному дослідженні у пацієнтів із CrCl від 50 до 60 мл/хв, які приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат у поєднанні з емтрицитабіном кожні 24 години, був у 2–4 рази підвищений рівень тенофовіру та погіршилася функція нирок (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Тому необхідно ретельно оцінити співвідношення користь/ризик та уважно стежити за функцією нирок, якщо препарат приймають пацієнти із CrCl <60 мл/хв. Крім того, клінічну реакцію на терапію слід ретельно контролювати у пацієнтів, які застосовують препарат із тривалим інтервалом між прийомами. Застосування препарату не рекомендується пацієнтам зі значними порушеннями функції нирок (CrCl <30 мл/хв) та пацієнтам, які потребують гемодіалізу, оскільки комбінована таблетка не дає змогу досягнути необхідного зменшення дози (див. розділи «Фармакологічні властивості», «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на кістки.

Кісткові аномалії (що іноді були однією з причин переломів) можуть бути повʼязані з проксимальною нирковою тубулопатією (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо виникає підозра на кісткові аномалії, слід отримати відповідні консультації.

В обох групах пацієнтів на 144 тижні клінічного дослідження, у процесі якого порівнювали тенофовіру дизопроксилу фумарат зі ставудином у поєднанні з ламівудином та ефавірензом у неантиретровірусних пацієнтів, спостерігалося незначне зниження МЩК стегна та хребта. Зниження МЩК хребта та зміни біомаркерів кісток порівняно з вихідним рівнем були значно вищими у групі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом протягом 144 тижнів. Зниження МЩК стегна було значно більшим у цій групі до 96 тижнів. Проте після 144 тижнів не спостерігали підвищеного ризику переломів або клінічно істотних відхилень стану кісток від норми.

В інших дослідженнях найбільш виражене зниження МЩК спостерігали у пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат як частину схеми, що містить підвищений рівень інгібітора протеази. Необхідно розглянути альтернативні схеми лікування для пацієнтів з остеопорозом, які мають високий ризик переломів.

Вплив на нирки та кістки у педіатричних групах

Існує невизначеність, повʼязана з тривалим впливом тенофовіру дизопроксилу фумарату на кістки і токсичність нирок. Крім того, неможливо повністю визначити оборотність токсичності нирок. Тому рекомендується застосувати мультидисциплінарний підхід щодо кожного конкретного випадку для визначення співвідношення користі та ризику лікування і прийняти рішення про належне спостереження під час лікування (включно з рішенням про його припинення) та розглянути необхідність додаткових заходів.

Вплив на нирки.

Були повідомлення про побічні реакції у вигляді проксимальної ниркової тубулопатії у ВІЛ-1-інфікованих педіатричних пацієнтів віком від 2 до 12 років у клінічному дослідженні (див. розділи «Фармакодинаміка», «Побічні реакції»).

Спостереження за нирками.

Перед початком лікування слід оцінити функцію нирок (кліренс креатиніну та рівень фосфату в сироватці крові) та контролювати їх під час лікування так само, як у ВІЛ-1-інфікованих дорослих (див. вище).

Контроль за функцією нирок.

Якщо рівень фосфату у сироватці крові становить <3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л) у будь-якого педіатричного пацієнта, який отримує препарат, потрібно провести повторне спостереження за функцією нирок протягом одного тижня, включно з визначенням рівня концентрації глюкози та калію в крові та глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції», проксимальна тубулопатія). Якщо підозрюється або була виявлена ниркова аномалія, слід проконсультуватися з нефрологом, щоб розглянути питання припинення лікування. Припинення лікування препаратом слід також розглянути при поступовому зниженні функції нирок, якщо не було виявлено жодної іншої причини.

Одночасне застосування інших лікарських засобів та ризик ниркової токсичності.

Застосовуються ті самі рекомендації, що й для дорослих (див. розділ «Одночасне застосування інших лікарських засобів» нижче).

Ниркова недостатність.

Не рекомендується лікування препаратом пацієнтів віком до 18 років із порушеннями функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Лікування препаратом не слід починати у педіатричних хворих із порушеннями функції нирок, а також його слід припинити у тих педіатричних хворих, у яких розвинулася ниркова недостатність під час лікування препаратом.

Вплив на кістки.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат може спричинити зниження МЩК. Наслідки змін МЩК, повʼязаних з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, для здоровʼя кісток і ризику переломів у довгостроковій перспективі дотепер невідомі (див. розділ «Фармакодинаміка»). Якщо у педіатричних пацієнтів були виявлені порушення функції кісток або підозра на них, необхідно проконсультуватися з ендокринологом та/або нефрологом.

Маса тіла та метаболічні параметри

Під час антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла пацієнта та підвищення рівня ліпідів і глюкози в сироватці крові. Такі зміни можуть бути частково повʼязані з лікуванням та способом життя. У деяких випадках спостерігається вплив лікування на рівень ліпідів, але немає суттєвих доказів щодо збільшення маси тіла внаслідок прийому будь-яких конкретних ліків. У розроблених інструкціях щодо лікування ВІЛ-інфекції внесено рекомендацію щодо контролю за рівнем ліпідів та глюкози в крові. У разі клінічної необхідності слід лікувати порушення рівня ліпідів.

Порушення мітохондріальної функції внаслідок внутрішньоутробного впливу

Нуклеозидні та нуклеотидні аналоги можуть суттєво впливати на мітохондріальну функцію, що найбільш пов’язано зі ставудином, диданозином, зидовудином. Надходили повідомлення про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ-негативних дітей раннього віку, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів в утробі та/або у постнатальний період; це переважно стосується схем лікування, що містять зидовудин. Основними несприятливими явищами, про які повідомляли, були гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто є короткочасними. Рідко надходили повідомлення про деякі неврологічні порушення, що починалися пізніше (артеріальна гіпертензія, судоми, аномальна поведінка). Дотепер невідомо, чи такі неврологічні порушення є тимчасовими чи постійними. Ці результати потрібно розглянути щодо будь-якої дитини, яка зазнала внутрішньоутробного впливу нуклеозидних або нуклеотидних аналогів, якщо щодо неї було зроблено клінічний висновок невідомої етіології, особливо неврологічні висновки. Ці результати не впливають на поточні національні рекомендації щодо застосування антиретровірусного лікування вагітним жінкам для профілактики вертикальної передачі ВІЛ.

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжкою імунною недостатністю на час введення КАРТ може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени, що може бути причиною серйозних клінічних станів або посилення симптомів. Типово такі реакції спостерігалися протягом перших кількох тижнів або місяців проведення КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний риніт, генералізовані та/або осередкові мікобактеріальні інфекції та пневмонія Pneumocystis jiroveci. Будь-які запальні симптоми слід оцінювати та у разі необхідності призначати лікування.

Повідомляли також про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), що розвиваються в умовах імунної реактивації; однак зареєстрований час до виникнення хвороби дуже варіювався, ці явища можливі через багато місяців після початку лікування.

Опортуністичні інфекції

ВІЛ-1-інфіковані пацієнти, які приймають препарат або будь-яку іншу антиретровірусну терапію, можуть далі бути інфіковані опортуністичними інфекціями та мати інші ускладнення ВІЛ-інфекції, тому повинні залишатися під постійним клінічним спостереженням лікарів, які мають досвід лікування ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів.

Остеонекроз

Хоча етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжке пригнічення імунітету, високе значення індексу маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігалися, зокрема, у пацієнтів із розвиненим ВІЛ-захворюванням та/або у разі тривалої КАРТ. Пацієнтам слід порадити звернутися до лікаря, якщо вони відчувають біль у суглобах, негнучкість суглобів або утруднення під час рухів.

Одночасне застосування інших лікарських засобів

Слід уникати прийому препарату при одночасному або недавньому застосуванні нефротоксичного лікарського засобу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо одночасного застосування препарату та нефротоксичних засобів уникнути неможливо, контролювати функцію нирок необхідно щотижня.

У ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат та мали фактори ризику порушення функції нирок, виявлено випадки гострої ниркової недостатності після початку прийому великих доз або кількох нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП). Якщо препарат застосовують із НПЗП, функцію нирок слід уважно контролювати.

Більший ризик погіршення функції нирок спостерігається у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, які застосовували тенофовіру дизопроксилу фумарат у поєднанні з інгібітором протеази, підсиленим ритонавіром або кобіцистатом. Ці пацієнти потребують чіткого контролю за функцією нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Для ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів із факторами ризику ураження нирок необхідно ретельно оцінити одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з підсиленим інгібітором протеази.

Препарат не слід призначати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять емтрицитабін, тенофовіру дизопроксил (у вигляді фумарату), тенофовіру алафенамід або інші аналоги цитидину, такі як ламівудин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Препарат не слід застосовувати одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Застосування з ледіпасвіром та софосбувіром або софосбувіром та велпатасвіром.

Встановлено, що застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату одночасно з ледіпасвіром/софосбувіром або софосбувіром/велпатасвіром підвищує концентрацію тенофовіру в плазмі, особливо при застосуванні разом із ВІЛ-схемою, що містить тенофовіру дизопроксилу фумарат та фармакокінетичний підсилювач (ритонавір або кобіцистат).

Безпека тенофовіру дизопроксилу фумарату при одночасному застосуванні ледіпасвіру/софосбувіру або софосбувіру/велпатасвіру та фармакокінетичного підсилювача не встановлена. Необхідно враховувати потенційні ризики та переваги, повʼязані з одночасним застосуванням, особливо щодо пацієнтів із підвищеним ризиком дисфункції нирок. У пацієнтів, які отримують ледіпасвір/софосбувір або софосбувір/велпатасвір одночасно з тенофовіру дизопроксилу фумаратом та підсиленим ВІЛ інгібітором протеази, слід контролювати побічні реакції, повʼязані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату і диданозину.

Одночасне застосування препаратів не рекомендується, оскільки це призводить до зростання системного впливу диданозину на 40–60 %, що може збільшити ризик побічних реакцій, повʼязаних із диданозином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рідко надходили повідомлення про панкреатит і молочнокислий ацидоз, іноді з летальним наслідком. Одночасний прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину в дозі 400 мг щодня повʼязаний зі значним зменшенням кількості клітин CD4, можливо, через внутрішньоклітинну взаємодію, що збільшує фосфорильований (тобто активний) диданозин. Знижена доза 250 мг диданозину, яку вводять із тенофовіру дизопроксилу фумаратом, повʼязана з повідомленнями про високі показники вірусологічної недостатності у кількох досліджених комбінаціях.

Потрійна терапія нуклеозидами

Надходили повідомлення про високий рівень вірусологічної недостатності та про виникнення резистентності на ранній стадії у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, коли лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом поєднували з ламівудином і абакавіром, а також з ламівудином і диданозином 1 раз на добу. Існує тісна структурна подібність між ламівудином та емтрицитабіном та подібність у фармакокінетиці та фармакодинаміці цих двох препаратів. Тому ті ж самі проблеми можуть проявлятись, якщо препарат приймають із третім нуклеозидним аналогом.

Пацієнти літнього віку

Дію фіксованої комбінації не досліджували у осіб віком від 65 років. Особи віком від 65 років часто мають знижену функцію нирок, тому слід дотримуватися обережності при прийомі препарату цими пацієнтами.

Препарат містить лактози моногідрат. Отже, пацієнти з такими рідкісними спадковими проблемами, як непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа або порушення глюкозо-галактозного всмоктування, не повинні приймати цей препарат.

Дослідження впливу на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами не проводилися. Проте пацієнтів слід проінформуватим, що можливе запаморочення під час лікування як емтрицитабіном, так і тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Вагітність

Невелика кількість даних щодо вагітних (300–1000 завершених вагітностей) вказує на відсутність мальформації або токсичності для ембріона/новонародженого, пов’язаної з емтрицитабіном та тенофовіру дизопроксилу фумаратом. Дослідження на тваринах дії емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату не показують репродуктивної токсичності. Тому застосування препарату можливе у період вагітності, якщо це необхідно.

Період годування груддю

Емтрицитабін та тенофовір були виявлені у грудному молоці людини. Немає достатньо інформації про наслідки впливу емтрицитабіну та тенофовіру на новонароджених/немовлят. Тому препарат не слід застосовувати у період годування груддю.

Зазвичай рекомендують, щоб ВІЛ-інфіковані жінки не годували груддю дітей за будь-яких обставин, щоб уникнути передачі ВІЛ дитині.

Фертильність

Немає даних про вплив фіксованої комбінації на людину. Дослідження на тваринах не вказують на шкідливий вплив емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксилу фумарату на фертильність.

Препарат повинен призначати лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ-інфекції.

Дозування

Лікування ВІЛ-інфекції у дорослих та підлітків віком від 12 років з масою тіла не менше 35 кг: 1 таблетка 1 раз на добу.

Для лікування інфекції ВІЛ-1 доступні окремі препарати емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксилу фумарату, якщо виникає необхідність припинення застосування або зміни дози одного з компонентів препарату. Дивіться інструкції для медичного застосування для цих лікарських засобів.

Якщо пройшло менше 12 годин з моменту пропуску звичного прийому препарату, дозу потрібно прийняти якомога швидше і відновити нормальний режим застосування. Якщо від останнього прийому препарату пройшло більше 12 годин і вже майже настав час для прийому наступної дози, пропущену дозу приймати не потрібно, необхідно відновити звичне дозування за графіком.

Якщо протягом 1 години після прийому препарату виникає блювання, слід прийняти іншу таблетку. Якщо блювання виникає більше ніж через 1 годину після прийому препарату, приймати ще одну дозу не потрібно.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Немає потреби змінювати дозу (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушеннями функції нирок. Емтрицитабін та тенофовір виводяться із сечею, і вплив емтрицитабіну та тенофовіру збільшується у пацієнтів із порушеннями функції нирок (див. розділи «Фармакокінетика», «Особливості застосування»).

Дорослі з нирковою недостатністю. Можна застосовувати препарат пацієнтам із CrCl < 80 мл/хв, тільки якщо потенційна користь вважається такою, що переважає ризики (див. таблицю 2).

Рекомендації щодо дозування для дорослих із нирковою недостатністю

Безпека та ефективність застосування препарату дітям віком до 12 років не були встановлені (див. розділ «Фармакокінетика»).

У разі передозування за пацієнтом слід спостерігати для виявлення ознак токсичності (див. розділ «Побічні реакції»); якщо необхідно, слід застосовувати стандартне підтримуюче лікування.

До 30 % дози емтрицитабіну та приблизно 10 % дози тенофовіру може видалятися за допомогою гемодіалізу. Невідомо, чи виводиться емтрицитабін або тенофовір шляхом перитонеального діалізу.

Профіль безпеки

У клінічному дослідженні за участю дорослих найчастішими побічними реакціями, ймовірно пов’язаними з емтрицитабіном та/або тенофовіру дизопроксилу фумаратом, були нудота (12 %) і діарея (7 %). Профіль безпеки емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату в цьому дослідженні відповідав попередньому досвіду застосування окремо кожної з цих речовин з іншими антиретровірусними препаратами.

Зведена таблиця побічних реакцій

Побічні реакції, що, можливо, були пов’язані із впливом компонентів препарату і спостерігалися в клінічних дослідженнях та після виходу препарату на ринок у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, перелічені в таблиці 3 нижче за системами органів та частотою. У межах кожної групи за частотою небажані явища наведено в порядку зменшення серйозності. Частота визначається як: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100) або рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000).

Побічні реакції, пов’язані з окремими компонентами препарату, на основі клінічного дослідження та постмаркетингового досвіду

2 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 30 таблеток у контейнері, по 1 контейнеру у картонній коробці.

За рецептом.

ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛІМІТЕД.

Юніт III, Формулейшн Плот № 22 - 110 ІДА, Джидіметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Індія.