Етопозид ЕБЕВІ 100 мг/5 мл №1 концентрат

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ЕТОПОЗИД «ЕБЕВЕ»
(ETOPOSID «EBEWE»)

Склад:

діюча речовина: etoposide;

1 мл розчину містить 20 мг етопозиду;

допоміжні речовини: кислота лимонна безводна, спирт бензиловий, макрогол 300, полісорбат 80, етанол 96 %.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий світло-жовтий розчин.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Похідні подофілотоксину.

Код АТХ L01C B01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Етопозид є напівсинтетичним похідним подофілотоксину. Він чинить виражену цитотоксичну дію, яка значною мірою залежить від доз і схеми лікування. Етопозид впливає на функцію топоізомерази II (ферменту, що розрізає ДНК) і інгібує синтез ДНК у термінальній фазі. В результаті утворюються однониткові і двониткові розриви у ДНК. Цитотоксична дія залежить від концентрації і тривалості експозиції етопозиду. Препарат блокує мітоз, спричиняючи загибель клітин у S-фазі і ранній G₂-фазі клітинного циклу. На відміну від інших відомих подофілотоксинів, він не спричиняє накопичення клітин на стадії метафази.

Фармакокінетика.

Спостерігається значна інтеріндивідуальна варіабельність фармакокінетичних показників. Етопозид швидко розподіляється в організмі. Зв'язування з білками плазми крові становить приблизно 94 %. Фармакокінетика етопозиду при внутрішньовенному введенні відповідає біекспоненційній двокамерній моделі. Період напіврозподілу в першій фазі становить приблизно 1,5 години, а період напіввиведення в термінальній фазі – від 4 до 11 годин. Етопозид відносно погано проникає у цереброспінальну рідину. Приблизно 45 % дози виводиться із сечею, дві третини від цієї кількості екскретується протягом 72 годин у вигляді незміненої вихідної сполуки. Фенілбутазон, натрію саліцилат і саліцилова кислота можуть витісняти етопозид, зв'язаний з білками плазми крові.

Клінічні характеристики.

Показання.

·         Дрібноклітинний рак легенів.

·         Несеміномна карцинома яєчка.

·         Гострий мієломоноцитарний і мієлоцитарний лейкоз (ГМЛ, підтипи M4 або M5 за класифікацією FAB), у складі комбінованої терапії у разі неефективності індукційної терапії.

·         Паліативна терапія недрібноклітинного раку легенів, реіндукційна терапія хвороби Ходжкіна, індукційна терапія неходжкінської лімфоми і гострого мієлоцитарного лейкозу, а також індукційна і реіндукційна терапія хоріокарцином.

Протипоказання.

·         Підвищена чутливість до етопозиду або до інших компонентів препарату.

·         Виражене пригнічення функції кісткового мозку.

·         Вагітність, період годування груддю.

·         Етопозид не можна вводити внутрішньоартеріально або внутрішньопорожнинно (у плевральну, черевну або інші порожнини).

·         Гострі інфекції.

·         Застосування вакцини від жовтої лихоманки або інших живих вакцин у період лікування препаратом для пацієнтів із імуносупресією.

Особливі заходи безпеки.

При роботі з препаратом необхідно дотримуватися загальних правил безпеки при поводженні з цитотоксичними речовинами.

Готувати розчини для інфузій слід у ізольованому боксі або витяжній шафі для роботи з цитостатичними препаратами. При цьому необхідно користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами і шапочками або комбінезонами). Необхідно вживати заходи для запобігання попаданню розчинів етопозиду на шкіру і слизові оболонки. Якщо препарат все ж потрапив на шкіру або слизові оболонки, уражену ділянку негайно промивають великою кількістю води.

Вагітному медичному персоналу не можна працювати з препаратом.

Невикористані залишки препарату, а також усі інструменти та матеріали, які використовувалися при приготуванні розчинів для інфузій та їх введенні, слід знищувати згідно з затвердженою процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Етопозид може потенціювати цитотоксичну і мієлосупресивну дію інших препаратів (зокрема циклоспорину). При супутній терапії високими дозами циклоспорину спостерігається підвищення експозиції і зниження кліренсу етопозиду.

Супутня променева терапія або хіміотерапія препаратами з мієлосупресивною дією може посилювати пригнічення функції кісткового мозку, спричинене етопозидом.

Етопозид може потенціювати дію пероральних антикоагулянтів.

Фенілбутазон, натрію саліцилат і саліцилова кислота можуть зменшувати зв'язування етопозиду з білками плазми крові.

Експериментально було встановлено наявність перехресної резистентності між антрациклінами і етопозидом.

Інформація щодо застосування етопозиду у поєднанні з препаратами, які інгібують активність фосфатази (наприклад, левамізолу гідрохлоридом), відсутня.

Комбінована терапія з цисплатином пов’язана зі зменшенням загального кліренсу етопозиду. Застосування разом з фенітоїном, навпаки, пов’язана зі збільшенням загального кліренсу етопозиду та зменшенням його ефективності.

Супутня терапія варфарином може викликати збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Рекомендується ретельне відстеження протромбінового часу.

Вакцинація живими вакцинами пацієнтів з ослабленим імунітетом після хіміотерапії може спричинити розвиток тяжких і фатальних інфекцій.

Потенційно сприятливі взаємодії

При застосуванні етопозиду у поєднанні з іншими цитотоксичними препаратами (зокрема метотрексатом і цисплатином) спостерігається синергічний терапевтичний ефект.

Особливості застосування.

Концентрат для розчину для інфузій Етопозид «Ебеве» не можна вводити нерозведеним.

Етопозид «Ебеве» можна розводити лише 5 % розчином глюкози або 0,9 % розчином натрію хлориду. Концентрація етопозиду в розчині для інфузій не має перевищувати 0,4 мг/мл через ризик утворення осаду.

Можна вводити лише прозорі розчини для інфузій, які практично не містять механічних включень.

Лікування етопозидом здійснюють під наглядом лікаря-онколога.

Якщо до терапії етопозидом проводилася променева та/або хіміотерапія, лікування етопозидом не можна розпочинати до відновлення нормальної функції кісткового мозку.

Під час застосування можуть виникати реакції в місці ін’єкції. Коли етопозид застосовують внутрішньовенно, слід бути обережними, щоб уникнути екстравазації. Рекомендується уважно спостерігати за місцем введення на предмет можливої інфільтрації під час застосування препарату. Наразі невідоме специфічне лікування реакцій екстравазації.

Препарат етопозид не рекомендується застосовувати пацієнтами з кількістю нейтрофілів <1 500/мм³ (1,5 × 10⁹/л) або з кількістю тромбоцитів <100 000/мм³ (100 × 10⁹/л), якщо це зниження не зумовлене злоякісним утворенням. Модифікація дозування після початкової дози має бути проведена, якщо кількість нейтрофілів є меншою за 500/мм³ (0,5 × 10⁹/л) впродовж 5 та більше днів або зниження пов’язане з лихоманкою або інфекцією, якщо кількість тромбоцитів є меншою за 25 000/мм³ (25 × 10⁹/л), якщо виникають інші ознаки токсичності ступенів тяжкості 3 або 4, а також якщо швидкість ниркового кліренсу є меншою за 50 мл/хв.

Розвиток гострої лейкемії, що може супроводжуватися мієлодиспластичним синдромом, був зареєстрований у пацієнтів, що проходили хіміотерапію із застосуванням етопозид-вмісних препаратів.

Може виникнути важка мієлосупресія з подальшим розвитком інфекцій або виникненням кровотеч. Були зареєстровані випадки розвитку мієлосупресії із летальним наслідком після введення препарату етопозид. Пацієнтів, які проходять терапію препаратом етопозид, необхідно регулярно та ретельно перевіряти на наявність мієлосупресії, як під час, так і після терапії.

Необхідно контролювати кількість формених елементів у периферичній крові і проводити функціональні печінкові тести. При зниженні кількості лейкоцитів до рівня менше 2000/мм³, а тромбоцитів – менше 50000/мм³ (50 × 10⁹/л) лікування необхідно призупиняти до нормалізації гематологічних показників (кількості лейкоцитів > 4000/мм³ (4 × 10⁹/л), тромбоцитів – > 100000/мм³ (100 × 10⁹/л)). Час, необхідний для відновлення функції кісткового мозку, залежить від того, застосовується етопозид у вигляді монотерапії чи у поєднанні з іншими хіміотерапевтичними засобами. Зазвичай гематологічні показники нормалізуються протягом 21 дня.

У поодиноких випадках у пацієнтів, які лікувалися етопозидом у поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами, може розвинутися гострий лейкоз (з передлейкозною фазою або без неї). Ризик розвитку вторинного гострого нелімфобластного лейкозу зростає при кумулятивній дозі етопозиду > 2000 мг/м² поверхні тіла.

Кумулятивний ризик або фактори, що сприяють розвитку вторинної лейкемії, наразі невідомі. Роль обох схем лікування та накопичення препарату етопозид були зазначені, але не описані чітко.

У деяких випадках вторинної лейкемії у пацієнтів, що проходили терапію епіподофілотоксинами, спостерігалась аномалія хромосоми 11q23. Ця аномалія також спостерігалась у пацієнтів з вторинною лейкемією після хіміотерапії із застосуванням схем лікування, що не включали препаратів-епіподофілотоксинів, та із лейкемією, що розвивалася de novo. Іншим фактором, пов’язаним із вторинною лейкемією серед пацієнтів, що проходили терапію епіподофілотоксинами, був короткий латентний період – медіанний час для розвитку лейкемії був приблизно 32 міс.

Бактеріальні інфекції необхідно вилікувати до початку терапії етопозидом.

Лікарі мають враховувати можливе виникнення анафілактичних реакцій на препарат етопозид, симптомами яких є озноб, лихоманка, тахікардія, зупинка дихання та зниження тиску, які можуть призвести до летального результату. Лікування є симптоматичним. Необхідно відразу припинити інфузію препарату, ввести вазопресорні препарати, кортикостероїди, антигістаміни або плазмозамінники, за вибором лікаря.

Введення препарату етопозид має відбуватися лише шляхом повільних внутрішньовенних інфузій (зазвичай протягом 30-60 хв.), через те, що гіпотензія є можливим побічним ефектом швидких внутрішньовенних ін’єкцій.

У всіх випадках, коли застосування препарату етопозид обране для хіміотерапії, лікар має оцінити потребу та користь від препарату порівняно із ризиком небажаних реакцій. Більшість таких реакцій піддаються корекції, якщо їх виявити вчасно. Якщо виникають важкі реакції, треба зменшити дозу препарату або припинити його прийом, а також застосувати коригуючі заходи відповідно до клінічної оцінки лікаря. Повторне призначення препарату треба проводити обережно та з належною оцінкою подальшої потреби в прийомі препарату, а також з урахуванням можливого повторного виникнення токсичності.

У деяких пацієнтів відзначаються нудота і блювання. Застосування антиеметиків дозволяє знизити інтенсивність цих побічних реакцій.

Етопозид слід з обережністю призначати пацієнтам із серцевими аритміями, інфарктом міокарда в анамнезі, порушеннями функції печінки або нирок, периферичною нейропатією, порушеннями сечовипускання, епілепсією або ушкодженнями головного мозку, запаленням слизової оболонки ротової порожнини, а також хворим, які раніше отримували променеву або хіміотерапію.

Пацієнти з низьким рівнем сироваткового альбуміну можуть мати підвищений ризик виникнення токсичності, пов’язаної із прийомом препарату етопозид. Пацієнти із печінковою та нирковою недостатністю мають регулярно проводити діагностику функцій вказаних органів через ризик накопичення.

У 1 мл препарату Етопозид «Ебеве» міститься 260,6 мг етанолу. При дозі 120 мг/м² пацієнт з площею поверхні тіла 1,6 м² отримує 2,5 г етанолу. Це слід враховувати при призначенні препарату пацієнтам з алкогольною залежністю в анамнезі або тим, які приймають дисульфірам. Також цей факт має братися до уваги при лікуванні вагітних і жінок, що годують груддю, дітей, груп особливого ризику, таких як пацієнти із захворюванням печінки або епілепсією.

Ін’єкції препарату етипозид містять полісорбат 80. У групі недоношених дітей застосування ін’єкційного продукту вітаміну Е, що також містить полісорбат 80, викликало такі небезпечні для життя явища, як синдром печінкової та ниркової недостатності, порушення функцій легенів, тромбоцитопенію та асцит.

Оскільки до складу препарату входить бензиловий спирт, його не слід призначати дітям віком до 6 місяців через ризик розвитку метаболічного ацидозу. Також бензиловий спирт, що може спричинити токсичні та алергічні реакції у дітей до 3 років.

Етопозид є мутагенним і канцерогенним. Це слід враховувати при тривалій терапії.

Оскільки етопозид може чинити генотоксичну дію, чоловікам не рекомендується зачинати дітей у процесі лікування і протягом 6 місяців після закінчення терапії етопозидом.

Зважаючи на можливість розвитку необоротного безпліддя, пацієнтам-чоловікам рекомендується вдатися до кріоконсервації їхньої сперми до початку терапії етопозидом.

Було продемонстровано, що препарат Етопозид «Ебеве» є фізично і хімічно стабільним протягом 24 годин після першого відкриття упаковки у разі зберігання при кімнатній температурі. З мікробіологічної точки зору, препарат слід застосовувати одразу ж після відбору з флакона. Якщо препарат не використали негайно, за тривалістю і умовами його зберігання має стежити медичний персонал.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Є підстави вважати, що при застосуванні у період вагітності етопозид може спричинити серйозні вади розвитку плода, тому препарат не слід призначати у період вагітності, окрім як за життєвими показаннями.

Під час лікування препаратом пацієнткам репродуктивного віку необхідно користуватися ефективними контрацептивними засобами для запобігання вагітності. Якщо вагітність встановлена, слід ретельно оцінити доцільність продовження терапії з урахуванням потенційної користі для матері і можливого ризику для плода.

Дотепер невідомо, чи екскретується етопозид у грудне молоко, тому не можна виключити розвиток небажаних ефектів у дітей, яких годують груддю. Під час лікування етопозидом годування груддю необхідно припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу етопозиду на швидкість реакції при керуванні автотранспортом та використанні інших механізмів не проводилось. Оскільки етопозид може спричиняти стомлюваність і транзиторну кіркову сліпоту, пацієнтам не рекомендується керувати автотранспортом або іншими механізмами після введення препарату.

Спосіб застосування та дози.

Етопозид «Ебеве» слід вводити лише шляхом повільної внутрішньовенної інфузії (зазвичай протягом 30-60 хвилин), оскільки при швидких внутрішньовенних інфузіях може виникнути гіпотензія.

Безпосередньо перед застосуванням необхідну кількість препарату розводять 5 % розчином глюкози або 0,9 % розчином натрію хлориду до концентрації етопозиду 0,2-0,4 мг/мл (зазвичай не більше 0,25 мг/мл). Потім розведений розчин вводять шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю не менше 30 хвилин.

Необхідно вживати заходи для запобігання екстравазації.

Етопозид «Ебеве» рекомендується вводити у дозі 60-120 мг/м² поверхні тіла на добу протягом 5 днів поспіль. Оскільки етопозид пригнічує функцію кісткового мозку, курси лікування повторюють з інтервалами не менше 10-20 днів. При лікуванні негематологічних онкологічних захворювань інтервали між курсами мають бути не менше 21 дня. Розпочинати наступний курс терапії етопозидом можна лише після нормалізації кількості формених елементів крові.

Дозування препарату етопозид має модифікуватися відповідно до мієлосупресивних ефектів інших препаратів у комбінації, або результатів попередньої променевої терапії або хіміотерапії, що може зменшувати резерв кісткового мозку.

Варто розпочинати новий курс терапії препаратом етопозид лише якщо кількість нейтрофілів не є меншою за 1500/мм³ (1,5 × 10⁹/л), а кількість тромбоцитів – за 100 000/мм³ (100 × 10⁹/л), окрім випадків падіння показників, викликаних новоутвореннями.

Модифікація дозування після початкової дози має бути проведена, якщо кількість нейтрофілів є меншою за 500/мм³ (0,5 × 10⁹/л) впродовж 5 та більше днів, або зниження є пов’язаним із лихоманкою або інфекцією, якщо кількість тромбоцитів є меншою за 25 000/мм³ (25 × 10⁹/л), якщо виникають інші ознаки токсичності ступенів тяжкості 3 або 4, а також якщо швидкість ниркового кліренсу є меншою за 50 мл/хв.

Лікування пацієнтів літнього віку

Для пацієнтів літнього віку корекція доз не потрібна.

Лікування пацієнтів з порушеннями функції нирок

Пацієнтам з порушеннями функції нирок, але нормальною функцією печінки слід призначати нижчі дози і ретельно контролювати головні гематологічні показники і показники функції нирок. Корекція доз етопозиду залежно від кліренсу креатиніну здійснюється відповідно до наведених нижче рекомендацій