Етрузил 2.5 мг №30 таблетки

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ЕТРУЗИЛ
  (ETRUZIL^Ò)

Склад:

діюча речовина:  летрозол;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить летрозолу 2,5 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний прежелатинізований, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат,  кремнію діоксид колоїдний безводний, гіпромелоза, тальк, макрогол 8000, титану діоксид (171), заліза оксид жовтий (172).

Лікарська форма.  Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: жовтого кольору, круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «L9OO» з одного боку та числом «2,5» –  з іншого.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що застосовуються для гормональної терапії. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори  ароматази. Летрозол.

Код АТХ L02B G04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Летрозол – високоспецифічний інгібітор активності ароматази.

У випадках, коли ріст пухлинної тканини залежить від наявності естрогенів, усунення опосередкованого ними стимулювального впливу є передумовою пригнічення росту пухлини. У жінок у постменопаузі естрогени утворюються переважно участю ферменту ароматази, який перетворює андрогени, що синтезуються у надниркових залозах (у першу чергу андростендіон і тестостерон), в естрон та естрадіол. Тому за допомогою специфічної інгібіції ферменту ароматази можна досягти пригнічення біосинтезу естрогенів у периферичних тканинах і в пухлинній тканині.

Летрозол пригнічує ароматазу шляхом конкурентного зв’язування з небілковою частиною гемоглобіну ароматази цитохрому P450, що призводить до зниження біосинтезу естрогенів у всіх тканинах. У здорових жінок у постменопаузі одноразова доза летрозолу, яка становить 0,1, 0,5 і 2,5 мг, знижує рівень естрону та естрадіолу в сироватці крові (порівняно з початковим рівнем) на 75-78 % і на 78 % відповідно. Максимальне зниження досягається через 48-78 годин.

У жінок із поширеною формою раку молочної залози в постменопаузі щоденне застосування летрозолу в дозі від 0,1 до 5 мг призводить до зниження рівнів естрадіолу, естрону та естрону сульфату в плазмі крові на 75-95 % від початкового рівня.

При застосуванні препарату в дозі 0,5 мг і більше у багатьох випадках концентрації естрону та естрону сульфату виявляються нижче межі чутливості методу, що використовується для визначення гормонів. Це вказує на те, що за допомогою даних доз препарату досягається більш виражене пригнічення синтезу естрогенів, яке підтримується протягом усього періоду лікування у цих пацієнток.

Порушення синтезу стероїдних гормонів у надниркових залозах не виявлено.  У пацієнток у постменопаузі, яким проводили терапію летрозолом у добовій дозі 0,1-5 мг, клінічно значущих змін концентрацій у плазмі крові кортизолу, альдостерону, 11-деоксикортизолу, 17-гідроксипрогестерону, АКТГ, а також активності реніну не було виявлено. Проведення тесту стимуляції з АКТГ через 6 і 12 тижнів терапії летрозолом у добовій дозі 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 і 5 мг не виявило будь-якого помітного зменшення синтезу альдостерону або кортизолу. Таким чином, немає необхідності призначати глюкокортикоїди та мінералокортикоїди.

У здорових жінок у постменопаузі після одноразового застосування летрозолу в дозах 0,1, 0,5 і 2,5 мг змін концентрації андрогенів (андростендіону та тестостерону) в плазмі крові не виявлено.

У пацієнток у постменопаузі, які отримували летрозол у добовій дозі від 0,1 до 5 мг, змін рівня андростендіону в плазмі крові також не відзначено. Все це вказує на те, що блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогенів. У пацієнток, які отримували летрозол, не було відзначено змін концентрацій лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів у плазмі крові, а також не було відзначено змін функцій щитовидної залози, яку оцінювали за рівнями тиреотропного гормону, T₄ і T₃.

Фармакокінетика.

Летрозол швидко і повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту (середня величина біодоступності становить 99,9 %). Їжа незначною мірою знижує швидкість абсорбції (середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летрозолу в крові (t_max) становить 1 годину при прийомі натщесерце і 2 години – при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації летрозолу в крові (С_max) становить 129 ± 20,3 нмоль/л при прийомі натщесерце і 98,7 ± 18,6 нмоль/л – при прийомі з їжею), однак ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці за площею під кривою «концентрація-час» (AUC)) не змінюється. Незначні зміни швидкості всмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значення, тому летрозол можна приймати незалежно від вживання їжі.

Зв’язування летрозолу з білками плазми крові становить приблизно 60 % (переважно з альбуміном – 55 %). Концентрація летрозолу в еритроцитах становить близько 80 % від його рівня у плазмі крові. Після застосування 2,5 мг ¹⁴С-міченого летрозолу приблизно 82 % радіоактивності у плазмі крові припадало на частку незміненої активної речовини. Тому системний вплив метаболітів летрозолу незначний. Летрозол швидко і повністю розподіляється в тканинах. Уявний об’єм розподілу в період рівноважного стану досягає близько 1,87 ± 0,47 л/кг.

Летрозол значною мірою зазнає метаболізму з утворенням фармакологічно неактивної карбінолової сполуки. Метаболічний кліренс летрозолу становить 2,1 л/год, що менше за величину печінкового кровотоку (близько 90 л/год). Було виявлено, що перетворення летрозолу в його метаболіт здійснюється під впливом ізоферментів 3А4 і 2А6 цитохрому Р450. Утворення невеликої кількості інших, поки що не ідентифікованих метаболітів, а також виведення незміненого препарату із сечею і калом відіграють лише незначну роль у загальній елімінації летрозолу. Протягом 2 тижнів після введення здоровим добровольцям у постменопаузі 2,5 мг ¹⁴С-міченого летрозолу в сечі було виявлено 88,2 ± 7,6 % радіоактивності, а в калі – 3,8 ± 0,9 %. Принаймні 75 % радіоактивності, яка виявляється в сечі за період до 216 годин (84,7 ± 7,8 % від величини дози летрозолу), припадало на глюкуронідні кон’югати карбінолового метаболіту, близько 9 % – на два інші неідентифіковані метаболіти і 6 % – на незмінений летрозол.

Уявний кінцевий період напіввиведення з плазми крові становить близько 2 діб. Після  щоденного прийому 2,5 мг препарату рівноважна концентрація летрозолу досягається протягом 2-6 тижнів, при цьому вона приблизно у 7 разів вища, ніж після одноразового прийому тієї ж дози. Водночас значення рівноважної концентрації у 1,5-2 рази перевищує те

значення рівноважної концентрації, яке можна було б завбачити на основі розрахунків, виходячи з величин, зареєстрованих після прийому одноразової дози препарату. Це вказує на те, що при щоденному застосуванні летрозолу в дозі 2,5 мг його фармакокінетика має злегка нелінійний характер. Оскільки рівноважна концентрація летрозолу підтримується під час лікування протягом тривалого часу, можна зробити висновок про те, що накопичення летрозолу не відбувається.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів.

В осіб із різним станом функції нирок (24-годинний кліренс креатиніну варіював від 9 до 116 мл/хв) відзначалося, що після одноразового прийому летрозолу в дозі 2,5 мг його фармакокінетика не змінюється.

У осіб з помірно вираженим порушенням функції печінки середні величини AUC були на

37 % вищі, ніж у здорових добровольців, але залишалися в межах того діапазону значень, які спостерігалися в осіб без порушень функції печінки.

Клінічні характеристики.

Показання.

Ад’ювантна терапія гормонпозитивного інвазивного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний період.

Розширена ад’ювантна терапія інвазивного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний період, яким була проведена стандартна ад’ювантна терапія тамоксифеном протягом 5 років.

Терапія першої лінії гормонозалежного поширеного раку молочної залози у жінок у постменопаузі.

Лікування поширених форм раку молочної залози у жінок у постменопаузі (природної або спричиненої штучно) після рецидиву або прогресування захворювання, які отримували попередню терапію антиестрогенами.

Неоад’ювантна терапія у жінок у постменопаузі з гормонопозитивним, HER-2-негативним раком молочної залози, яким не підходить хіміотерапія і не показане невідкладне хірургічне втручання.

Ефективність препарату для пацієнток з гормононегативним раком молочної залози не доведена.

Протипоказання.

Гіперчутливість до летрозолу або до будь-яких допоміжних речовин препарату. Ендокринний статус пременопаузи, вагітність, період годування груддю. Тяжка печінкова недостатність. Передопераційне застосування препарату, якщо статус рецепторів негативний або невідомий.

Жінки репродуктивного віку.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Метаболізм летрозолу частково відбувається з участю CYP2A6 та CYP3A4. Таким чином, на системне виведення летрозолу можуть впливати лікарські засоби, які впливають на ферменти CYP3A4 і CYP2A6. Очевидно, метаболізм летрозолу має низьку спорідненість із CYP3A4, оскільки цей фермент не насичується при концентраціях, у
150 разів більших, ніж концентрації летрозолу, що спостергаються у плазмі крові у період рівноважного стану за типових клінічних умов.

На даний час клінічний досвід застосування препарату летрозолу  в комбінації з естрогенами або іншими протираковими препаратами, крім тамоксифену, відсутній. Тамоксифен, інші антиестрогенні препарати або естрогеновмісні лікарські засоби можуть нівелювати фармакологічну дію летрозолу. Крім того, доведено, що у разі одночасного застосування тамоксифену та летрозолу суттєво знижуються плазмові концентрації летрозолу.

Слід уникати одночасного застосування летрозолу з тамоксифеном, іншими антагоністами естрогенів або естрогенами.

Лікарські засоби, які можуть підвищувати концентрації летрозолу в сироватці крові

Інгібітори активності CYP3A4 і CYP2A6 можуть знижувати метаболізм летрозолу і таким чином підвищувати концентрації летрозолу в плазмі крові. Одночасне застосування лікарських засобів, які сильно пригнічують ці ферменти (потужні інгібітори CYP3A4 включають, але не обмежуються: кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, ритонавір, кларитроміцин і телітроміцин; CYP2A6 (наприклад метоксален)), може підвищувати експозицію летрозолу. Тому пацієнткам, яким показані потужні інгібітори CYP3A4 і CYP2A6, рекомендується проявляти обережність при їх застосуванні.

Лікарські засоби, які можуть знижувати концентрації летрозолу в сироватці крові

Індуктори активності CYP3A4 можуть підвищувати метаболізм летрозолу і таким чином знижувати концентрацію летрозолу в плазмі крові. Одночасне застосування лікарських засобів, які стимулюють CYP3A4 (наприклад фенітоїн, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал і звіробій звичайний), може знижувати експозицію летрозолу. Тому пацієнткам, яким показані потужні індуктори CYP3A4, рекомендується проявляти обережність при їх застосуванні. Індуктори CYP2A6 невідомі.

Одночасне застосування летрозолу (2,5 мг) і тамоксифену 20 мг один раз на добу призводило до зниження рівня летрозолу в плазмі крові в середньому на 38 %. Клінічний досвід, отриманий на підставі досліджень терапії другої лінії раку молочної залози, показує, що терапевтичний ефект лікування летрозолом, як і частота виникнення небажаних реакцій, не збільшувалися, якщо летрозол застосовували одразу після тамоксифену. Механізм цієї взаємодії невідомий.

Лікарські засоби, системні концентрації яких в сироватці крові можуть змінюватися під впливом летрозолу

In vitro летрозол пригнічує ізоферменти цитохрому P450 – CYP2A6 і помірно CYP2C19,
але клінічне значення цього явища невідоме. Проте слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні летрозолу і лікарських засобів, виведення яких переважно залежить від CYP2C19 і які мають вузький терапевтичний діапазон (таких як фенітоїн, клопідрогель). Субстрат з вузьким терапевтичним діапазоном для CYP2A6 невідомий.

Дослідження клінічної взаємодії з циметидином (відомий неспецифічний інгібітор CYP2C19 і CYP3A4) і варфарином (чутливий субстрат для CYP2C9 з вузьким терапевтичним діапазоном, який часто застосовують як супутній препарат для цільової популяції летрозолу) показали, що одночасне застосування летрозолу і цих лікарських засобів не спричиняє клінічно значущої лікарської взаємодії.

Огляд бази цих клінічних досліджень не виявив ніяких доказів інших клінічно значущих взаємодій з іншими лікарськими засобами, що часто призначаються.

Особливості застосування.

Порушення функції нирок

Немає даних щодо застосування летрозолу  для лікування пацієнток з кліренсом креатиніну

< 10 мл/хв. Перед призначенням препарату таким пацієнткам слід зважити на співвідношення потенційного ризику та очікуваного ефекту лікування.

Холестерин

Слід розглянути проведення моніторингу холестерину у сироватці крові. У ході дослідження  із застосуванням ад’ювантного лікування повідомлялося про гіперхолестеринемію у 52,3 % пацієнтів, які застосовували летрозол, та у 28,6 % пацієнтів, які застосовували тамоксифен.