Гемцитабін-Тева 200 мг №1 ліофілізат

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ГЕМЦИТАБІН- ТЕВА
(GEMCITABINE - TEVA)

діюча речовина: гемцитабін;

1 флакон містить гемцитабіну гідрохлорид, що еквівалентно гемцитабіну 200мг, 1000мг або 2000 мг;

допоміжні речовини:
маніт (E 421); натрію ацетат, тригідрат; кислота хлористоводнева розведена; натрію гідроксид.

Лікарська форма
Ліофілізат для розчину для інфузій.

Антинеопластичні засоби. Структурні аналоги піримідину. Код АТС  L01B С05.

Показання.

• Рак сечового міхура. Гемцитабін застосовують у комбінації з цисплатином для лікування місцево-прогресуючого або метастатичного раку сечового міхура.
• Рак підшлункової залози. Гемцитабін застосовують для лікування місцево- прогресуючої або метастатичної аденокарциноми підшлункової залози.
• Рак молочної залози . Гемцитабін застосовують у комбінації з паклітакселом для лікування неоперабельного місцево-прогресуючого або метастатичного раку молочної залози при рецидиві захворювання після ад'ювантної/неоад'ювантної хіміотерапії, яка включала антрацикліни, якщо вони не були протипоказані.
• Недрібноклітинний рак легенів:

- в комбінації з цисплатином у вигляді терапії першої лінії для лікування місцево-прогресуючого або метастатичного недрібноклітинного раку легенів (НДКРЛ);

- як монотерапія для лікування пацієнтів літнього віку ізperformance status 2.

• Рак яєчників.Гемцитабін застосовують для лікування місцево-прогресуючої або метастатичної епітеліальної карциноми яєчників у комбінації з карбоплатином при рецидиві захворювання після терапії першої лінії препаратами платини, якщо тривалість ремісії становила не менше 6 місяців.

Протипоказання

Підвищена чутливість до гемцитабіну або до будь-якого компонента препарату.

Період годування груддю.

Спосіб застосування та дози.

Гемцитабін повинен призначати тільки кваліфікований лікар, який має досвід у призначенні протипухлинної терапії. Лікарський засіб призначений для одноразового застосування.

Рак сечового міхура

Комбінована терапія.Гемцитабін рекомендується вводити у дозі 1000мг/м2 шляхом внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії. У комбінованій терапії гемцитабіном і цисплатином гемцитабін рекомендується застосовувати у 1-й, 8-й та 15-й день кожного 28-денного курсу. Цисплатин рекомендується вводити у дозі 70мг/м2 в 1-й день курсу після введення гемцитабіну або у 2-й день кожного 28-денного курсу. Курси лікування повторюють з періодичністю у 4 тижні. Дози препаратів для всіх курсів або у рамках одного курсу можуть бути знижені залежно від інтенсивності токсичних явищ.

Рак підшлункової залози

Гемцитабін рекомендується вводити у дозі 1000мг/м2 шляхом внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії. Рекомендують вводити щотижня протягом 7 тижнів з подальшою тижневою перервою. В ході подальших курсів гемцитабін вводять щотижня протягом 3-х тижнів поспіль з подальшою тижневою перервою. Курси лікування повторюють з періодичністю у 4 тижні. Для всіх курсів або у рамках одного курсу доза препарату може бути знижена залежно від інтенсивності токсичних явищ.

Недрібноклітинний рак легенів

Монотерапія.Гемцитабін рекомендується вводити у дозі 1000мг/м2 шляхом внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії щотижня протягом 3-х тижнів з подальшою тижневою перервою. Курси лікування повторюють з періодичністю у 4 тижні. Для всіх курсів або у рамках одного курсу доза препарату може бути знижена залежно від інтенсивності токсичних явищ.

Комбінована терапія.У комбінованій терапії гемцитабіном і цисплатином за 3-тижневою схемою гемцитабін рекомендується вводити у дозі 1250мг/м2 шляхом внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії у 1-й та 8-й день кожного 21-денного курсу. Курси лікування повторюють з періодичністю у 3 тижні. Цисплатин вводять у дозі 75-100мг/м2 поверхні тіла один раз на 3 тижні. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може застосовуватися залежно від величини токсичностi, якої зазнає пацієнт.

Рак молочної залози

Комбінована терапія.У комбінованій терапії паклітакселом і гемцитабіном паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175мг/м2 шляхом внутрішньовенної 3-годинної інфузії у 1-й день курсу. Потім вводять гемцитабін у дозі 1250мг/м2 поверхні тіла шляхом внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії у 1-й та 8-й день кожного курсу. Курси лікування повторюють з періодичністю у 3 тижні. Для всіх курсів або у рамках одного курсу дози препаратів можуть бути знижені залежно від інтенсивності токсичних явищ. Лікування гемцитабіном і паклітакселом можна розпочинати при абсолютній кількості гранулоцитів не менше 1500 × 106/л.

Контроль токсичності та модифікація дози, пов’язана з токсичністю.

Модифікація дози, пов’язана з негематологічною токсичністю.

Для виявлення негематологічної токсичності необхідно здійснювати періодичне об’єктивне обстеження та перевірку функцій нирок і печінки. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось 1 циклy можна проводити залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Загалом, при виявленні негематологічної токсичності значного ступеня (Ступінь ІІІ або IV), крім нудоти або блювання, дозу гемцитабіну можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності на розсуд лікаря. Поки, на думку лікаря, токсичність не буде скоригована, від лікування слід утриматися.

Рак яєчників.

Модифікація дози, пов’язана із гематологічною токсичністю.

На початку циклу лікування

У пацієнтів, які застосовують гемцитабін, перед кожною дозою слід перевіряти кількість тромбоцитів і гранулоцитів. Абсолютна кількість гранулоцитів перед початком циклу повинна становити не менше 1500 (х106/л), а тромбоцитів - 100000 (х106/л).

Впродовж циклу лікування.

У разі необхідності дозу гемцитабіну можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності відповідно до такої градації:

Модифікація дози гемцитабіну впродовж циклу лікування за показаннями: рак сечового міхура, недрібноклітинний рак легенів, рак підшлункової залози при монотерапії або при комбінованому застосуванні з цисплатином
Абсолютна кількість гранулоцитів (х106/л)		Кількість тромбоцитів (х106/л)	Відсоток стандартної дози гемцитабіну (%)
> 1000 500-1000 < 500	та чи чи	> 100000 50000-100000 < 50000	100 75 відкласти введення дози*

*Від введення дози впродовж циклу слід утриматися, поки абсолютна кількість гранулоцитів не досягне значення не менше 500 (х106/л), а тромбоцитів - 50000 (х106/л).

Модифікація дози гемцитабіну впродовж циклу лікування за показаннями: рак молочної залози при комбінованому застосуванні з паклітакселем
Абсолютна кількість гранулоцитів (х106/л)		Кількість тромбоцитів (х106/л)	Відсоток стандартної дози гемцитабіну (%)
> 1200 1000-1200 700-1000 < 700	та чи та чи	> 75000 50000-75000 ≥ 50000 < 50000	100 75 50 відкласти введення дози*

*Введення дози не буде відновлено впродовж циклу. Лікування буде розпочато з першого дня наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500 (х106/л), а тромбоцитів - 100000 (х106/л).

Модифікація дози гемцитабіну впродовж циклу лікування за показаннями: рак яєчників при комбінованому застосуванні з карбоплатином
Абсолютна кількість гранулоцитів (х106/л)		Кількість тромбоцитів (х106/л)	Відсоток стандартної дози гемцитабіну (%)
> 1500 1000- 1500 < 1000	та чи чи	≥ 100000 75000-100000 < 75000	100 50 відкласти введення дози*

*Введення дози не буде відновлено протягом циклу. Лікування буде розпочато з першого дня наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500 (х106/л), а тромбоцитів - 100000 (х106/л).

Модифікація дози, пов’язана з гематологічною токсичністю впродовж наступних циклів, для усіх показань.

Дозу гемцитабіну необхідно знизити до 75 % від первісної дози, що вводилась на початку лікування, у випадку наступних проявів гематологічної токсичності:

• Абсолютна кількість гранулоцитів < 500 х 106/л впродовж понад 5 діб.
• Абсолютна кількість гранулоцитів < 100 х 106/л впродовж понад 3 діб.
• Фебрильна нейтропенія.
• Кількість тромбоцитів < 25 000 х 106/л.
• Відкладення циклу у зв’язку із проявами токсичності більше ніж на 1 тиждень.

Метод застосування.

Гемцитабін добре переноситься впродовж проведення інфузії і його можна вводити при амбулаторному лікуванні. У випадку виникнення гематоми необхідно негайно зупинити введення інфузії та продовжити введення в іншу судину. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнта після проведення інфузії.

Пацієнти з печінковою і нирковою недостатністю.

Препарат з обережністю призначають пацієнтам з печінковою або нирковою недостатністю, оскільки отримано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для пацієнтів цієї популяції.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років).

Гемцитабін добре переноситься пацієнтами віком від 65 років. Специфічні рекомендації щодо корекції доз препарату для літніх пацієнтів відсутні. Для них застосовуються раніше наведені загальні рекомендації.

Приготування розчину для інфузій

Єдиним випробуваним розчинником для гемцитабіну є стерильний 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів.

Відповідно до значень розчинності максимальна концентрація для гемцитабіну після приготування розчину становить 40 мг/мл. Відновлення у концентраціях, що перевищують
40 мг/мл, може призвести до неповного розчинення препарату, і цього слід уникати.

1. Приготування розчину та подальше його розведення потрібно здійснювати в асептичних умовах.

2. Для приготування розчину додати не менше 5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 200 мг порошку гемцитабіну, або не мeнше 25 мл 0,9 %розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 1000 мг порошку гемцитабіну, або не мeнше 50 мл 0,9 %розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 2000 мг порошку гемцитабіну. Збовтати, щоб розчинити. Відповідну кількіcть лікарського препарату можна вводити одразу після пригoтyвання або ще розвести 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій.

3. Засоби для парентерального введення необхідно оглядати перед введенням візуально нанаявність сторонніх часток і зміну забарвлення. У разі наявності сторонніх часток розчин не можна застосовувати. Будь-які невикористані частини лікарського засобу або відходи слід знищити відповідно до чинного законодавства. Відновлений розчин є прозорою від безбарвного до світло-солом'яного кольору рідиною.

Побічні реакції.

Найпоширенішими небажаними реакціями, пов'язаними з лікуванням гемцитабіном, є нудота з та без блювання, підвищення активності печінкових трансаміназ (АСТ/АЛТ) і лужної фосфатази, протеїнурія і гематурія, ядуха (найчастіше у хворих на рак легенів), алергічні шкірні реакції, які можуть супроводжуватись свербінням.

Частота і тяжкість небажаних реакцій залежать від дози гемцитабіну, швидкості інфузії та інтервалів між введеннями. Дозолімітуючими небажаними реакціями є зниження кількості тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів.

З боку системи крові та лімфатичної системи: лейкопенія, мієлосупресія (зазвичай легкого та середнього ступеня тяжкості), яка призводить до гранулоцитозу, анемія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія, тромбоцитоз.

З боку імунної системи: анафілактоїдні реакції.

З боку обміну речовин:анорексія.

З боку нервової системи: головний біль, безсоння, сонливість, порушення мозкового кровообігу, синдром зворотної задньої енцефалопатії.

З боку серцевої системи : аритмії, переважно надшлуночкові, серцева недостатність, інфаркт міокарда.

З боку судинної системи: клінічні ознаки периферичного васкуліту і гангрени, артеріальна гіпотензія, синдром підвищеної проникності капілярів.

З боку дихальної системи: ядуха (в більшості випадків легкого ступеня тяжкості, яка швидко минає без лікування), кашель, риніт, інтерстиціальний пневмоніт, бронхоспазм (зазвичай транзиторний і легкого ступеня тяжкості, проте в окремих випадках може бути необхідною парентеральна терапія), набряк легенів, респіраторний дистрес-синдром дорослих.

З боку травного тракту :блювання, нудота, діарея, стоматит і виразки ротової порожнини, закреп, ішемічний коліт.

Гепатобіліарні розлади:підвищення активності печінкових трансаміназ (АСТ і АЛТ) та лужної фосфатази, підвищення рівня білірубіну, серйозні гепатотоксичні ефекти, зокрема печінкова недостатність з летальним наслідком, підвищення активності гамаглутамілтрансферази (ГГТ).

З боку шкіри і підшкірної клітковини:алергічні шкірні висипи, часто зі свербежем, алопеція, шкірний свербіж, посилене потовиділення, виразки на шкірі, утворення везикул і уражень шкіри, лущення шкіри, тяжкі шкірні реакції, включаючи десквамацію і бульозні висипи, синдром Лайєлла, синдром Стівенса-Джонсона.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини :біль у спині, міалгія.

З боку нирок та сечовидільної системи :гематурія, протеїнурія легкого ступеня, ниркова недостатність, гемолітико-уремічний синдром.

Загальні розлади:грипоподібні симптоми (підвищення температури тіла, головний біль, озноб, міалгія, астенія і анорексія, кашель, риніт, нездужання, підвищене потовиділення і порушення сну), набряк/периферичний набряк, включаючи набряк обличчя (у більшості випадків набряки регресують після припинення лікування), астенія, реакції у місці введення (переважно легкого ступеня тяжкості).

Пошкодження, отруєння та інші процедурні ускладнення:токсичність, спричинена променевою терапією; повернення симптомів радіаційного ураження шкіри.

Комбінована терапія при раку молочної залози:частота виникнення гематологічної токсичності 3-го та 4-го ступенів, зокрема нейтропенії, зростає при комбінованому застосуванні гемцитабіну та паклітакселу. Однак це не пов’язано зі зростанням кількості випадків виникнення інфекцій або геморагій. Стомленість та фебрильна нейтропенія трапляється частіше при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселом. Стомленість, яка не асоційована з анемією, зазвичай зникає після проведення 1-го циклу терапії.

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при монотерапії паклітакселем порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з паклітакселем
	Кількість пацієнтів (%)
	Монотерапія паклітакселем (N=259)		Комбіноване застосування гемцитабіну з паклітакселем (N=262)
	Ступінь ІІІ	Ступінь IV	Ступінь ІІІ	Ступінь IV
Лабораторні показники
Анемія	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Тромбоцитопенія	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Нейтропенія	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Нелабораторні показники
Фебрильна нейтропенія	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Слабкість	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Діарея	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Моторна нейропатія	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Сенсорна нейропатія	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

* Нейтропенія IV ступеня, яка тривала понад 7 днів, спостерігалась у 12,6 % пацієнтів при комбінованому застосуванні та у 5 % пацієнтів при застосуванні тільки паклітакселу.

Комбіноване застосування при раку сечового міхура.

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при застосуванні МВДЦ (метотрексат, вінбластин, доксорубіцин, цисплатин) порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з цисплатином
	Кількість пацієнтів (%)
	Комбінація МВДЦ (N=196)		Комбіноване застосування гемцитабіну з цисплатином (N0)
	Ступінь ІІІ	Ступінь IV	Ступінь ІІІ	Ступінь IV
Лабораторні показники
Анемія	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Тромбоцитопенія	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Нелабораторні показники
Нудота та блювання	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Діарея	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Інфекція	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Стоматит	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Комбіноване застосування при раку яєчників.

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при монотерапії карбоплатином порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з карбоплатином
	Кількість пацієнтів (%)
	Карбоплатин (N=174)		Комбіноване застосування гемцитабіну з карбоплатином (N=175)
	Ступінь ІІІ	Ступінь IV	Ступінь ІІІ	Ступінь IV
Лабораторні показники
Анемія	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Нейтропенія	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Тромбоцитопенія	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Лейкопенія	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Нелабораторні показники
Геморагія	0 (0)	0 (0)	3 (1,8)	0 (0)
Фебрильна нейтропенія	0 (0)	0 (0)	2 (1,1)	0 (0)
Інфекція без нейтропенії	0 (0)	0 (0)	0 (0)	1 (0,6)

Явище сенсорної нейропатії також спостерігалося частіше при комбінованому застосуванні порівняно із застосуванням одного карбоплатину.

Передозування

Немає антидоту при передозуванні гемцитабіну. Дози вище ніж 5700 мг/м2 вводили шляхом внутрішньовенної інфузії протягом більш ніж 30 хвилин кожні 2 тижні з клінічно прийнятним рівнем токсичності. При підозрі на передозування необхідно контролювати склад периферичної крові пацієнта та при необхідності призначати відповідне лікування.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність Немає адекватних даних стосовно застосування гемцитабіну вагітним жінкам. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність препарату. Базуючись на результатах доклінічних досліджень, а також враховуючи механізм дії гемцитабіну, препарат не слід призначати у період вагітності, окрім як за життєвими показаннями. Пацієнтки повинні запобігати вагітності у період лікування гемцитабіном і негайно інформувати лікаря, якщо це все-таки сталося.

Годування груддю. Невідомо, чи екскретується гемцитабін у грудне молоко, тому не можна виключити розвиток небажаних ефектів у дітей, яких годують груддю. Під час лікування гемцитабіном годування груддю необхідно припинити.

Фертильність.

У ході досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у мишей-самців гіпосперматогенез. Таким чином, чоловікам, які отримують лікування гемцитабіном, не рекомендується планувати народження дітей в ході та впродовж 6 місяців після терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.

Діти. Недостатньо даних щодо безпеки та ефективності застосування гемцитабіну дітям.

Особливі заходи безпеки

Особливості пpuготування розчину для інфузії.

Як і у випадку з іншими цитостатиками, слід приділяти велику увагу приготуванню та застосуванню розчину для інфузій. Приготування розчину для інфузій потрібно проводити у захисному боксі та з використанням рукавичок і захисних плащів. Якщо робота у захисному боксі неможлива, необхідно використовувати маску та захисні окуляри.

Потрапляння розчину в очі може спричинити сильне подразнення. У такому випадку необхідно негайно ретельно промити очі водою. Якщо подразнення не зникає, потрібно звернутись до лікаря. У випадку потрапляння розчину на шкіру негайно промити шкіру водою.

Особливості застосування

При збільшенні тривалості інфузій і частоти введення гемцитабіну токсична дія препарату посилюється.

Гематологічна токсичність

Гемцитабін може пригнічувати функцію кісткового мозку, що проявляється лейкопенією, тромбоцитопенією і анемією.

Перед кожним введенням препарату необхідно контролювати кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів у периферичній крові. У разі розвитку медикаментозної мієлосупресії слід призупиняти лікування або знижувати дози. Однак мієлосупресія при лікуванні гемцитабіном нетривала і рідко вимагає відміни препарату. Наростання цитопенії може продовжуватися і після відміни гемцитабіну.

Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам з порушеннями функції кісткового мозку. Необхідно враховувати ризик кумулятивної мієлосупресії при комбінованій хіміотерапії гемцитабіном та іншими цитотоксичними препаратами.

Печінкова та ниркова недостатність

Застосування гемцитабіну пацієнтам з метастазами у печінку або з наявністю в анамнезі гепатиту, алкогольної залежності чи з цирозом печінки може спричинити посилення наявної печінкової недостатності.

При лікуванні гемцитабіном необхідно періодично контролювати функцію печінки (включаючи проведення вірусологічних аналізів).

Гемцитабін слід з обережністю призначати пацієнтам з печінковою або нирковою недостатністю або порушеннями функції печінки в зв’язку з тим, що недостатньо клінічних даних щодо дозування для цієї групи пацієнтів.

Супутня радіотерапія

Повідомлялося про випадки токсичності під час проведення супутньої променевої терапії (супутньо або розрив між введенням гемцитабіну і променевою терапією менше 7 днів).

Живі вакцини

Не рекомендується застосовувати вакцини від жовтої гарячки та інші живі ослаблені вакцини під час лікування гемцитабіном.

Серцево-судинна токсичність

Через ризик розвитку серцевих і судинних порушень слід з обережністю призначати препарат пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі.

Синдром підвищеної проникності капілярів

У пацієнтів, які отримували гемцитабін як монотерапію або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами, спостерігався синдром підвищеної проникності капілярів. У разі своєчасного виявлення такого синдрому та вживання належних терапевтичних заходів це захворювання зазвичай виліковується, проте повідомлялося й про випадки летальних наслідків. Цей синдром є системним розладом через підвищену проникність капілярів, що призводить до просочування рідини та білків з внутрішньосудинного середовища до інтерстиційних тканин. Клінічні ознаки при цьому включають набряклість по всьому тілу, збільшення ваги, гіпоальбунемію, значне зниження артеріального тиску, гостру ниркову недостатність і набряк легенів.

Якщо під час терапії гемцитабіном розвивається синдром підвищеної проникності капілярів, застосування цього препарату необхідно припинити та вжити підтримувальні заходи. Синдром підвищеної проникності капілярів може виникнути у пізніших циклах, і в літературі його описано як такий, що асоціюється із синдромом гострої респіраторної недостатності.

Легенева токсичність

Повідомлялося про розвиток побічних ефектів з боку дихальної системи, інколи тяжких (набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт та респіраторний дистрес-синдром дорослих) під час лікування гемцитабіном. Етіологія цих ефектів не встановлена. У разі розвитку подібних явищ слід розглянути доцільність припинення лікування гемцитабіном. Ранній початок підтримувальної терапії дозволяє поліпшити стан пацієнта.

Нефротоксичність

Дуже рідко повідомлялося про окремі клінічні випадки розвитку гемолітико-уремічного синдрому (ГУС) під час лікування гемцитабіном. При появі перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії, таких як швидке зниження рівня гемоглобіну із супутньою тромбоцитопенією, підвищенням рівнів білірубіну, креатиніну, азоту сечовини або ЛДГ у сироватці крові, препарат слід відмінити. ГУС є нирковим розладом, що несе потенційну загрозу життю. Ниркова недостатність може бути необоротною після відміни гемцитабіну, і пацієнт може потребувати діалізу.

Синдром задньої зворотної енцефалопатії (СЗЗЕ)

Повідомлялося про синдром задньої зворотної енцефалопатії з потенційно тяжкими наслідками у пацієнтів, які отримували монотерапію чи комбіновану терапію гемцитабіном у поєднанні з іншими хіміотерапевтичними агентами. Повідомлялося про гостру артеріальну гіпертензію та судомну активність у більшості пацієнтів з СЗЗЕ, які застосовували гемцитабін з такими симптомами як головний біль, летаргія, сплутаність свідомості, сліпота. Діагноз підтверджують за допомогою магнітно-резонансної терапії (МРТ). Синдром зворотної задньої енцефалопатії (СЗЗЕ) є зворотнім станом за умови застосування належних заходів підтримуючої терапії. Якщо синдром зворотної задньої енцефалопатії (СЗЗЕ) розвивається в ході терапії гемцитабіном, слід припинити терапію та розпочати проведення підтримуючихзаходів, зокрема здійснення контролю артеріального тиску, протисудомна терапія.

Фертильність

Дослідження фертильності показали, що гемцитабін спричиняє гіпосперматогенез у самців миші. Тому чоловікам рекомендується запобігати зачаттю впродовж 6 місяців після терапії, а також вдатися до кріоконсервації сперми до початку лікування, враховуючи ризик розвитку безпліддя внаслідок терапії препаратом.

Натрій

Кожний флакон гемцитабіну по 200 мг містить 3,5 мг (< 1 ммоль) натрію. Це слід враховувати призначаючи препарат пацієнтам, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію.

Кожний флакон гемцитабіну по 1000 мг містить 17,5 мг (< 1 ммоль) натрію. Це слід враховувати призначаючи препарат пацієнтам, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію.

Кожний флакон гемцитабіну по 2000 мг містить 35 мг (< 1,5 ммоль) натрію. Це слід враховувати призначаючи препарат пацієнтам, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження впливу гемцитабіну на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами не проводилися. Однак відомо, що гемцитабін може спричиняти легку або помірну сонливість, особливо в поєднанні з алкоголем. Тому пацієнтам рекомендується утримуватися від керування автотранспортом або роботи з механізмами, доки вони не переконаються у відсутності у них сонливості.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Променева терапія

Супутня променева терапія (розрив між введенням гемцитабіну і променевою терапією менше 7 днів).

Токсичність такого комбінованого лікування залежить від багатьох чинників, зокрема від дози гемцитабіну і частоти його введення, дози опромінення, режиму променевої терапії, виду опромінюваної тканини та її об'єму. В доклінічних та клінічних дослідженнях було показано, що гемцитабін виявляє радіосенсибілізуючу активність. У одному дослідженні, де хворі на НДКРЛ отримували гемцитабін в дозі 1000мг/м2 впродовж 6 тижнів поспіль у поєднанні з терапевтичним опроміненням ділянки грудної клітки, була відмічена істотна токсичність лікування, що виявлялося у вигляді тяжких мукозитів (особливо езофагітів) і пневмонітів, які потенційно загрожували життю, переважно у пацієнтів, які отримували велику дозу опромінення (медіана об'єму опроміненої тканини 4,795см3). У подальших дослідженнях було показано, що комбінування нижчих доз гемцитабіну і променевої терапії краще переноситься пацієнтами і характеризується передбачуваним профілем токсичності, так як, наприклад, коли у 2-й фазі лікування НДКРЛ хворі отримували гемцитабін (4 рази в дозі 600мг/м2) та цисплатин (2 рази в дозі 80мг/м2) впродовж 6 тижнів поспіль у поєднанні з терапевтичним опроміненням ділянки грудної клітки. Оптимальний режим безпечного комбінування гемцитабіну і променевої терапії ще не визначений для всіх типів пухлин.

Послідовна променева терапія (розрив між введенням гемцитабіну і променевою терапією більше 7 днів)

Аналіз наявних даних свідчить про те, що введення гемцитабіну більше ніж за 7 днів до початку або після завершення променевої терапії не супроводжується підвищенням токсичності лікування, за винятком повернення симптомів радіаційного ураження шкіри. Лікування гемцитабіном можна розпочинати після зникнення гострих ефектів променевої терапії, але не раніше ніж через 1 тиждень після її закінчення.

Як при супутньому, так і при послідовному застосуванні гемцитабіну і променевої терапії можливе радіаційне пошкодження опромінених тканин (зокрема розвиток езофагіту, коліту і пневмоніту).

Інші

Не рекомендується застосовувати вакцини від жовтої гарячки та інші живі ослаблені вакцини під час лікування гемцитабіном через ризик розвитку системного потенційно смертельного захворювання, особливо у пацієнтів з ослабленим імунітетом.

Фармакодинаміка

Цитотоксична активність у клітинних культурах.

Гемцитабін проявляє значну цитотоксичну дію на різні види людських клітин раку та культивовані мишачі клітини раку. Гемцитабін має клітинно-фазову специфічність, головним чином знищуючи клітини, що проходять фазу синтезу ДНК (S-фаза), а за певних умов блокує проходження клітин через межу фази G1/S. Цитотоксична дія гемцитабінуin vitro залежить від концентрації та часу.

Протипухлинна дія на доклінічних моделях.

На тваринних моделях пухлин протипухлинна дія гемцитабіну залежить від графіка введення. При щоденному введенні гемцитабіну спостерігалась висока летальність серед тварин та мінімальна протипухлинна дія. Проте при введенні гемцитабіну на кожен 3-й чи 4-й день у нелетальних дозах він проявляє значну протипухлинну дію проти широкого спектра пухлин у мишей.

Механізм дії.

Гемцитабін (dFdC) є антиметаболітом піримідину, метаболізується на внутрішньоклітинному рівні за участю нуклеозидкінази з утворенням активного нуклеозиддифосфата (dFdCDP) і нуклеозидтрифосфата (dFdCTP). Цитотоксичний ефект гемцитабіну обумовлений інгібуванням синтезу ДНК завдяки подвійному механізму дії за участю dFdCDP і dFdCTP. По-перше, dFdCDP інгібує рибонуклеотидредуктазу, яка єдина є відповідальною за каталізуючі реакції утворення дезоксинуклеозидтрифосфатів (dCTP), необхідних для синтезу ДНК. Результатом такого пригнічення є зниження концентрації дезоксинуклеозидів взагалі і dCTP зокрема. По-друге, dFdCTP конкурує з dCTP за включення в ланцюжок ДНК (самопотенціювання).

Крім того, в невеликих кількостях гемцитабін може вбудовуватися в ланцюжок РНК. Таким чином, зниження внутрішньоклітинної концентрації dCTP сприяє більш активному включенню в ДНК dFdCTP. ДНК-полімераза епсилон не здатна елімінувати вбудований гемцитабін і здійснювати репарацію ланцюга ДНК. Після гемцитабіну в ланцюг ДНК включається ще 1 нуклеотид, після чого подальший синтез ДНК повністю блокується. Після включення в ДНК гемцитабін індукує процес програмованої клітинної смерті, відомої як апоптоз.

Фармакокінетика

Фармакокінетика гемцитабіну досліджувалася у ході 7 досліджень з участю 353 пацієнтів. У дослідженнях брали участь 121 жінка та 232 чоловіки віком від 29 до 79 років. Серед цих пацієнтів приблизно у 45 % було діагностовано недрібноклітинний рак легенів, а у 35 % пацієнтів - рак підшлункової залози.Наступні фармакокінетичні параметри було отримано при застосуванні доз у діапазоні від 500 до 2592 мг/м2, які вводилися шляхом інфузії впродовж часового інтервалу від 0,4 до 1,2 години.

Пікові концентрації у плазмі крові (дані отримані за 5 хвилин до завершення введення інфузії) становили від 3,2 до 45,5 мкг/мл. Концентрації у плазмі крові основного компонента після введення дози концентрацією 1000 мг/м2 впродовж 30 хвилин перевищували 5 мгк/мл через приблизно 30 хвилин після завершення інфузії та перевищували 0,4 мкг/мл ще через 1 годину.

Розподіл.

Об'єм розподілу в центральній камері становить 12,4 л/м2 у жінок і 17,5 л/м2 - у чоловіків (міжіндивідуальна варіабельність становить 91,9 %). Об'єм розподілу в периферичній камері становив 47,4 л/м2 і не залежав від статі. Зв'язування з протеїнами плазми крові незначне і ним можна знехтувати.

Період напіввиведення.

Період напіввиведення залежить від віку та статі період напіввиведення становить від 42 до 94 хв. При застосуванні препарату в рекомендованих дозах процес виведення гемцитабіну майже повністю завершується через 5-11 годин від початку введення інфузії. При застосуванні гемцитабіну 1 раз на тиждень препарат не акумулюється.

Метаболізм.

Гемцитабін швидко метаболізується цитидиндезаміназою у печінці, нирках, крові та в інших тканинах. Внаслідок внутрішньоклітинного метаболізму гемцитабіну утворюються гемцитабіну моно-, ди- і трифосфати (dFdCMP, dFdCDP і dFdCTP відповідно), при цьому активними метаболітами вважаються dFdCDP і dFdCTP. Ці внутрішньоклітинні метаболіти не виявляються у плазмі крові або сечі. Основний метаболіт 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU) - неактивний і виявляється у плазмі крові і сечі.

Виведення.

Системний кліренс варіюється у діапазоні від 29,2 л/год/м2 до 92,2 л/год/м2, залежно від віку і статі (міжіндивідуальна варіабельність становить 52,2 %). Кліренс у жінок приблизно на 25 % нижчий за такий показник у чоловіків. Незважаючи на швидкість кліренсу, він знижується з віком у чоловіків і жінок. При застосуванні гемцитабіну в рекомендованій дозі 1000 мг/м2 у вигляді інфузії впродовж 30 хв. нижчий кліренс у жінок і чоловіків не є приводом для зменшення дози гемцитабіну.

Виведення із сечею. Менше 10 % препарату виділяється в незмінному вигляді.

Нирковий кліренс становив 2-7 л/ч/м2.

Впродовж тижня після введення препарату виводиться від 92 % до 98 % введеної дози, 99 % виводиться із сечею, в основному у вигляді dFdU і 1% від введеної дози виводиться з калом.

Комбінована терапія гемцитабіну з паклітакселом.

Комбінована терапія гемцитабіну з паклітакселом не впливає на фармакокінетику жодного з цих лікарських засобів.

Комбінована терапія гемцитабіну з карбоплатином.

Комбінована терапія гемцитабіну з карбоплатином не впливає на фармакокінетику гемцитабіну.

Порушення функцій нирок.

Ниркова недостатність помірного або середнього ступеня (швидкість клубочкової фільтрації від 30 мл/хв. до 80 мл/хв.) немає тривалого значного впливу на фармакокінетику гемцитабіну.

Основні фізико-хімічні властивості:
ліофілізована маса білого або майже білого кольору.

Несумісність.

Цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

Термін придатності.

Закритий флакон: 2 роки.

Готовий розчин: хімічна та фізична стабільність при використанні була продемонстрована протягом 24 годин при 25 °С для відновленого продукту з концентрацією 38 мг/мл. Розчини відновленого гемцитабіну не повинні заморожуватися, так як може статися кристалізація.

Хімічна та фізична стабільність препарату була продемонстрована в умовах навколишнього середовища (15-25 °С, зовнішнє освітлення) або в холодильнику (2-8 °С) протягом не більше 72 годин (3 дні) для розведеного розчину в концентрації від 0,1 мг/мл і 30 мг/мл в 0,9 % розчині натрію хлориду для ін'єкцій.

З мікробіологічної точки зору, відновлений і розведений продукт слід використати негайно. Якщо розчин не використано відразу, відповідальність за термін і умови зберігання перед використанням несе користувач. Як правило, термін зберігання не може перевищувати 24 годин при кімнатній температурі, якщо тільки відновлення (і подальше розведення) не відбувалося в контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Умови зберігання.

Не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.По 200 мг або по 1000 мг, або по 2000 мг у флаконі. По 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник. Фармахемі Б.В.

© Ліки Контроль, 2020