Гліозомід 20 мг №5 капсули

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ГЛІОЗОМІД

(GLIOZOMID)

Склад:

діюча речовина: temozolomide;

1 капсула містить 20 мг, 100 мг, 180 мг або 250 мг темозоломіду;

Лікарська форма.Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості:

дозування 20 мг: тверді желатинові капсули із оранжевою кришечкою та білим корпусом з надписом «20»;

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Алкілувальні сполуки. Код ATХ L01AX03.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Темозоломід – це імідазотетразиновий алкілуючий засіб з протипухлинною активністю. При потраплянні в системну циркуляцію (при фізіологічних значеннях рН) він зазнає швидкого хімічного перетворення з утворенням активної сполуки – монометилтриазеноімідазол-карбоксаміду (МТІК). Вважають, що цитотоксичність МТІК головним чином зумовлена алкілуванням гуаніну в положенні О⁶ та додатковим алкілуванням у положенні N⁷. Цитотоксичне пошкодження, яке розвивається потім, швидше за все, включає (запускає) механізм аберантного відновлення метилового залишку.

Фармакокінетика.

Темозоломід швидко всмоктується після перорального прийому та виводиться з організму із сечею. Швидко проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр та потрапляє у цереброспінальну рідину. Максимальні концентрації досягались у середньому між 0,5 та 1,5 години (вже через 20 хвилин) після прийому дози препарату. Період напіввиведення з плазми становить приблизно 1,8 години. Кліренс препарату у плазмі крові, об’єм розподілу та період напіввиведення не залежать від дози. Темозоломід слабо зв’язується з білками (10-20 %), у зв’язку з чим не слід очікувати взаємодії препарату з речовинами, які значною мірою зв’язуються з білками. Після перорального прийому темозоломіду з міткою ¹⁴С середній ступінь виведення ізотопу ¹⁴С з фекаліями протягом 7 днів становив 0,8%, що свідчить про його повну всмоктуваність. Основний шлях виведення темозоломіду – нирки. Через 24 години після перорального прийому приблизно 5-10 % дози міститься у незміненому вигляді в сечі; інша частина виводиться у вигляді кислотної форми темозоломіду, 5-аміноімідазол-4-карбоксаміду (АІК) та неідентифікованих полярних метаболітів.

Аналіз фармакокінетики темозоломіду показав, що кліренс темозоломіду у плазмі крові не залежить від віку, функції нирок або вживання тютюну. В окремому фармакокінетичному дослідженні було виявлено, що фармакокінетичний профіль препарату у плазмі пацієнтів, які мають слабке чи помірне порушення функції печінки, був аналогічний до такого у людей з нормальною функцією печінки.

У дітей показник концентрації у плазмі крові (AUC) вищий, ніж у дорослих. Однак максимальна переносима доза (МПД) у дітей та дорослих є однаковою і становить 1000 мг/м² за цикл лікування.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування:

– дорослих пацієнтів із вперше виявленою мультиформною гліобластомою у супроводі радіотерапії, а потім як монотерапія;

– дітей віком від 3 років і дорослих пацієнтів зі злоякісною гліомою у формі мультиформної гліобластоми або анапластичної астроцитоми при наявності рецидиву або прогресування захворювання після стандартної терапії.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до компонентів препарату або дакарбазину (ДТІК); ознаки вираженої мієлосупресії.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Сумісне застосування препарату з ранітидином або разом з їжею не призводить до клінічно значущих змін всмоктування препарату.

Сумісний прийом дексаметазону, прохлорперазину, фенітоїну, карбамазепіну, ондансетрону, антагоністів Н₂-рецепторів гістаміну або фенобарбіталу не змінює кліренс темозоломіду. Сумісний прийом вальпроєвої кислоти спричинював слабко виражене, але статистично значуще зниження кліренсу темозоломіду.

Застосування темозоломідуз іншими речовинами, які пригнічують кістковий мозок, збільшує ймовірність розвитку мієлосупресії.

Особливості застосування.

Пацієнти, якіотримують терапію темозоломідом у супроводі радіотерапії при 42-денному циклі (максимально 49 днів), належать до групи особливого ризику щодо розвитку пневмонії, спричиненої Pneumocystis carinii. Тому всі пацієнти при такому режимі лікування потребують профілактичних заходів, спрямованих проти розвитку пневмонії, яка спричиняється Pneumocystis carinii.

Існує велика ймовірність розвитку пневмонії, спричиненої Pneumocystis carinii, при застосуванні темозоломіду протягом подовженого періоду. Однак слід уважно спостерігати за всіма пацієнтами, які отримують темозоломід, особливо за пацієнтами, які отримують стероїди, щодо розвитку такої пневмонії, незважаючи на режим терапії.

Злоякісні новоутворення. Дуже рідко повідомлялося також про випадки мієлодиспластичного синдрому та вторинних злоякісних пухлин, включаючи мієлоїдну лейкемію.

Антиеметична терапія. Нудота та блювання дуже часто асоціюються із застосуванням препарату, тому слід дотримуватися таких рекомендацій:

·            пацієнтам з уперше виявленою мультиформною гліобластомою антиеметична профілактика рекомендується перед початковою дозою супровідної терапії темозоломідом та настійно рекомендується під час монотерапії;

·            пацієнтам з рецидивом або прогресуванням гліоми: антиеметична терапія може бути необхідною пацієнтам із тяжким блюванням (III або IV ступінь) у попередніх циклах лікування.

Пацієнти з порушенням функції печінки або нирок. Фармакокінетичні показники темозоломіду в порівнянні в осіб з нормальною функцією печінки та у пацієнтів, які мають слабке або помірне порушення функції печінки. Немає даних про призначення темозоломіду особам з тяжким порушенням функції печінки (клас ІІІ за класифікацією Чайлда) або нирок. З урахуванням фармакокінетичних властивостей темозоломіду можна припустити, що при наявності тяжкого порушення функції печінки або нирок навряд чи буде потрібним зниження дози. Однак при призначенні темозоломіду таким пацієнтам слід дотримуватися обережності.

Пацієнти літнього віку. Пацієнти літнього віку (від 70 років) мають підвищений ризик розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії порівняно з пацієнтами більш молодшого віку. Тому слід з обережністю призначати темозоломід хворим літнього віку.

Пацієнти чоловічої статі. Темозоломід може мати генотоксичний ефект. Тому чоловікам, які приймають препарат, слід використовувати ефективні засоби контрацепції. Чоловікам, які приймають темозоломід, не можна планувати народження дитини під час лікування та протягом 6 місяців після припинення лікування. Чоловікам рекомендується звернутися за консультацією з приводу кріоконсервації сперми до початку лікування через можливість необоротного безпліддя, спричиненого лікуванням темозоломідом.

Лактоза. Оскільки препарат містить лактозу, препарат не слід приймати пацієнтам з рідкими спадковими проблемами галактозної непереносимості, дефіцитом лактози або глюкозо-галактозною мальабсорбцією.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Темозоломід не слід приймати вагітним жінкам. Якщо необхідне застосування препарату в період вагітності, пацієнтку слід поінформувати про ризик для плода.

Жінкам репродуктивного віку необхідно застосовувати контрацептивні засоби під час лікування препаратом.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає темозоломід в грудне молоко, тому годування груддю під час лікування препаратом слід припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами може бути порушена при прийомі темозоломіду у зв’язку з можливим розвитком стомлюваності та сонливості.

Спосіб застосування та дози.

Терапію повинен проводити лікар, який має досвід лікування таких злоякісних захворювань.

Дорослі пацієнти з вперше виявленою мультиформною гліобластомою.

Фаза лікування темозоломідом у супроводі радіотерапії.

Темозоломід застосовують внутрішньо у дозі 75 мг/м² щодня протягом 42 днів у супроводі радіотерапії (60 Гр за 30 фракцій) з наступним курсом ад’ювантного лікування протягом 6 циклів. Зниження дози не рекомендується; рішення про призупинення або повне припинення застосування темозоломіду слід приймати щотижня залежно від гематологічних та негематологічних критеріїв токсичності. В такій дозі застосування темозоломіду можна продовжити з 42-го дня супровідної терапії до 49-го дня при наявності всіх нижчезазчених умов:

– абсолютна кількість нейтрофілів³ 1,5´10⁹/л;

– кількість тромбоцитів ³ 100´10⁹/л;

– критерії загальної токсичності (КЗТ): негематологічна токсичність ≤ 1-го ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання).

Модифікація дози.

Під час лікування щотижня слід виконувати розгорнутий загальний аналіз крові. Застосування темозоломіду слід перервати або припинити зовсім протягом супровідної фази, враховуючи критерії гематологічної та негематологічної токсичності, згідно з таблицею 1.

Переривання або припинення застосування препарату під час супровідної терапії

(темозоломід + радіотерапія)

Таблиця 1.

Токсичність	Перериванняа застосування препарату	Припинення застосування препарату
Абсолютна кількість нейтрофілів	³ 0,5 та < 1,5´109/л	< 0,5´109/л
Кількість тромбоцитів	³ 10 та < 100´109/л	< 10´109/л
КЗТ негематологічна токсичність (за винятком алопеції, нудоти та блювання)	КЗТ ступінь 2	КЗТ ступінь 3 або 4

^а Застосування темозоломіду поновлюють за наявності всіх нижчезазначених умов: абсолютна кількість нейтрофілів³ 1,5´10⁹/л; кількість тромбоцитів ³ 100´10⁹/л; КЗТ негематологічна токсичність ≤ 1-го ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання).

Монотерапія.

Через 4 тижні після завершення фази лікування темозоломід + радіотерапія темозоломід призначають для 6 додаткових циклів ад’ювантної терапії. Доза під час Циклу 1 (ад’ювантний цикл) становить 150 мг/м² 1 раз на добу протягом 5 днів 28-денного циклу (5 днів – прийом темозоломіду, 23 дні – без прийому темозоломіду). Доза темозоломіду для Циклу 2 підвищується до 200 мг/м² на добу, якщо КЗТ негематологічна токсичність під час Циклу 1 не більше 2-го ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання), абсолютна кількість нейтрофілів³ 1,5´10⁹/л, кількість тромбоцитів ³ 100 ´ 10⁹/л. Якщо підвищення дози не відбулося у Циклі 2, у наступних циклах дозу також не підвищують. Доза 200 мг/м² на добу протягом перших 5 днів кожного наступного циклу залишається, за винятком випадку розвитку токсичності. У кожному циклі прийом темозоломіду здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Зниження дози або припинення застосування темозоломіду під час ад’ювантної терапії слід проводити згідно з таблицями 2 і 3.

Під час лікування слід зробити розгорнутий загальний аналіз крові на 22-й день (21-й день після прийому першої дози).

 

Рівні доз темозоломіду для монотерапії

Таблиця 2.

Рівень дози	Доза (мг/м2/добу)	Примітка
- 1	100	Зниження при попередній токсичності
0	150	Доза під час Циклу 1
1	200	Доза під час Циклів 2-6 при відсутності токсичності

 

Зниження дози або припинення застосування темозоломіду під час монотерапії

Таблиця 3.

Токсичність	Зниження дози темозоломіду на 1-й рівеньа	Припинення застосування темозоломіду
Абсолютна кількість нейтрофілів	< 1,0´109/л	B
Кількість тромбоцитів	< 50´109/л	B
КЗТ негематологічна токсичність (за винятком алопеції, нудоти та блювання)	КЗТ ступінь 3	КЗТ ступінь 4b

а – рівні дози темозоломіду зазначені в таблиці 2;

b – темозоломід припиняють застосовувати, якщо потребується зниження дози до < 100 мг/м² на добу або якщо ступінь 3 негематологічної токсичності (за винятком алопеції, нудоти та блювання) залишається після зниження дози.

Дорослі пацієнти з рецидивом або прогресуванням гліоми.

Хворим,  яким  раніше  не  проводилася хіміотерапія, темозоломід призначають перорально в дозі 200 мг/м² 1 раз на добу протягом 5 днів 28-денного циклу. Для пацієнтів, які раніше лікувалися хіміотерапією, початкова доза становить 150 мг/м² 1 раз на добу; у другому циклі доза може бути підвищена до 200 мг/м² на добу, якщо у перший день цього циклу абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5´10⁹/л, а кількість тромбоцитів ³ 100´10⁹/л.

Пацієнти дитячого віку з рецидивом або прогресуванням гліоми.

Дітям віком від 3 років темозоломід призначають перорально у дозі 200 мг/м² 1 раз на добу протягом 5 днів 28-денного циклу. Для дітей, які раніше лікувалися хіміотерапією, початкова доза становить 150 мг/м² 1 раз на добу протягом 5 днів з підвищенням до 200 мг/м² на добу протягом наступного циклу, якщо не відзначається ознак токсичності.

Лабораторні показники для модифікації дозування при рецидиві або прогресуванні гліоми. Перед початком застосування препарату мають бути такі значення лабораторних  показників:  абсолютна  кількість  нейтрофілів ³ 1,5´10⁹/л, кількість тромбоцитів ³ 100´10⁹/л. Розгорнутий загальний аналіз крові слід провести на 22-й день (21-й день після прийому першої дози) або у межах 48 годин після цього дня та далі кожного тижня, поки абсолютна кількість нейтрофілів не стане більше 1,5´10⁹/л, а кількість тромбоцитів не перевищить 100´10⁹/л. Якщо абсолютна кількість нейтрофілів < 1,0´10⁹/л або якщо кількість тромбоцитів < 50´10⁹/л під час будь-якого циклу, доза у наступному  циклі  має  бути  нижчою  на  один  рівень. Можливі рівні доз на добу: 100 мг/м², 150 мг/м² та 200 мг/м². Найнижча рекомендована доза становить 100 мг/м² на добу.

Тривалість лікування становить максимально 2 роки. При появі ознак прогресування захворювання лікування темозоломідом слід припинити.

Темозоломід слід приймати натще, не менш ніж за 1 годину до їди. Призначену дозу слід застосувати, використовуючи мінімально можливу кількість капсул. Якщо блювання спостерігається після прийому капсули, другу капсулу не варто приймати у той же день. Капсули Темозоломіду ковтають цілими, запиваючи 1 склянкою води; капсули не можна розкривати і не можна розжовувати. При пошкодженні капсули слід уникати контакту її вмісту зі шкірою чи слизовими оболонками. При потраплянні порошку на шкіру або слизову слід промити це місце водою. Пацієнтам слід тримати капсули в місці, не доступному для дітей, бажано у шафі з замком. Випадкове вживання може бути летальним для дитини.

Діти.

Клінічний досвід застосування темозоломіду дітям до 3 років з мультиформною гліобластомою відсутній. Досвід лікування дітей віком від 3 років, хворих на гліому, обмежений.

Передозування.

Клінічно були оцінені дози 500, 750, 1000 та 1250 мг/м² (загальна доза за п’ятиденний цикл). Дозозалежна гематологічна токсичність розвивалася при всіх дозах, але, як і очікувалося, була більш вираженою при вищих дозах. Перевищення дози 2000 мг на добу протягом 5 днів допустив один пацієнт, що призвело до панцитопенії, пірексії, мультиорганної недостатності та смерті. Сповіщалося про пацієнтів, які застосовували рекомендовані дози (150-200 мг/м²) більше 5 днів (до 64 днів) з розвитком супресії кісткового мозку (з інфікуванням або без), у деяких випадках тяжких та тривалих, з летальним наслідком.

У разі передозування рекомендується зробити гематологічне дослідження та у разі необхідності провести підтримувальну терапію.

Побічні реакції.

Найчастіші побічні реакції: нудота, блювання, запор, анорексія, головний біль і втома. Ці побічні реакції виникали у пацієнтів, які приймали темозоломід як у складі комбінованого лікування разом з променевою терапією, так і під час подальшої монотерапії  при лікуванні  вперше виявленої мультиформної гліобластоми, або під час монотерапії при лікуванні  рецидивної або прогресуючої злоякісної гліоми.

Дуже часто повідомлялося про виникнення судом у пацієнтів під час монотерапії препаратом при лікуванні  вперше виявленої мультиформної гліобластоми, а також дуже часто спостерігалося висипання у пацієнтів, які приймали темозоломід у складі комбінованого лікування разом з променевою терапією, або як монотерапію  при лікуванні  вперше виявленої мультиформної гліобластоми; часто повідомлялося про виникнення судом у пацієнтів, які приймали темозоломід при лікуванні рецидивної гліоми.

Уперше виявлена мультиформна гліобластома

У таблиці 4 наведено побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з уперше виявленою мультиформною гліобластомою протягом комбінованої терапії та монотерапії препаратом.

Таблиця 4

	Частота реакції	Темозоломід + радіотерапія (супровідна фаза) n = 228*	Темозоломід (монотерапія) n = 224
Інфекційні прояви	часто	інфекція, простий герпес, інфекція ран, фарингіт, кандидоз ротової порожнини	інфекція, кандидоз ротової порожнини
	нечасто		herpessimplex, herpeszoster, грипоподібні симптоми
З боку крові та лімфатичної системи	часто	лейкопенія, лімфопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія	анемія, фебрильна нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія
	нечасто	анемія, фебрильна нейтропенія	лімфопенія, петехії
Ендокринні розлади	нечасто	кушингоїд	кушингоїд
З боку метаболізму та харчування	дуже часто	анорексія	анорексія
	часто	гіперглікемія, зменшення маси тіла	зменшення маси тіла
	нечасто	гіпокаліємія, підвищення рівня лужної фосфатази, збільшення маси тіла	гіперглікемія, збільшення маси тіла
З боку психіки	часто	неспокій, емоційна лабільність, безсоння	неспокій, емоційна лабільність, безсоння, депресія
	нечасто	ажитація, апатія, розлади поведінки, депресія, галюцинації	галюцинації, амнезія
З боку нервової системи	дуже часто	головний біль	головний біль, судоми
	часто	запаморочення, афазія, порушення рівноваги         та концентрації уваги, сплутаність свідомості, втрата свідомості, судоми, порушення пам’яті, нейропатія, парестезія, сонливість, порушення мовлення, тремор	запаморочення, афазія, порушення рівноваги та концентрації, сплутаність свідомості, дисфазія, геміпарез, порушення пам’яті, неврологічні розлади, нейропатія, периферійна нейропатія, парестезія, сонливість, порушення мовлення, тремор
	нечасто	атаксія, когнітивні розлади, дисфазія, екстрапірамідні розлади, порушення ходи, геміпарез, гіперестезія, гіпестезія, неврологічні розлади, периферійна нейропатія, епілептичний статус	атаксія, порушення координації та ходи, геміплегія, гіперестезія, сенсорні розлади
З боку органів зору	часто	затуманення зору	затуманення зору, диплопія, дефекти полів зору
	нечасто	біль в очних яблуках, геміанопсія, розлади зору, зниження гостроти зору, дефекти полів зору	біль в очних яблуках, сухість очей, зниження гостроти зору
З боку органів слуху та рівноваги	часто	погіршення слуху	погіршення слуху, дзвін у вухах
	нечасто	біль у вухах, гіперакузія, дзвін у вухах, середній отит	втрата слуху, біль у вухах, запаморочення
З боку серцево-судинної системи	часто	набряки, набряки ніг, геморагії	набряки ніг, геморагії, тромбоз глибоких вен
	нечасто	відчуття серцебиття, гіпертензія, церебральні геморагії	набряки, периферійні набряки, емболія легеневої артерії
З боку дихальної системи	часто	кашель, задишка	кашель, задишка
	нечасто	пневмонія, інфекції верхніх дихальних шляхів, закладеність носа	пневмонія, синусит, інфекції верхніх дихальних шляхів, бронхіт
З боку травної системи	дуже часто	запор, нудота, блювання	запор, нудота, блювання
	часто	біль у животі, діарея, диспепсія, дисфагія, стоматит	діарея, диспепсія, дисфагія, стоматит, сухість у роті
	нечасто		здуття живота, нетримання калу, гастроінтестинальні розлади, гастроентерит, геморой
З боку шкіри та її похідних	дуже часто	алопеція, висип	алопеція, висип
	часто	дерматит, сухість шкіри, еритема, свербіж	сухість шкіри, свербіж
	нечасто	реакції фоточутливості, порушення пігментації, лущення шкіри	еритема, порушення пігментації, підвищення пітливості
З боку кістково- м’язової системи та сполучної тканини	часто	артралгія, м’язова слабкість	артралгія, кістково-м’язовий біль, міалгія, м’язова слабкість
	нечасто	біль у спині, кістково-м’язовий біль, міалгія, міопатія	біль у спині, міопатія
З боку сечовидільної системи	часто	імперативні позиви, нетримання сечі	нетримання сечі
	нечасто		дизурія
З боку репродуктивної системи та з боку молочних залоз	нечасто	імпотенція	аменорея, біль у молочних залозах, менорагія, вагінальна геморагія, вагініт
Інші небажані явища	дуже часто	стомлюваність	стомлюваність
	часто	гарячка, біль, алергічні реакції, радіаційні ушкодження, набряк обличчя, спотворення смаку	гарячка, біль, алергічні реакції, радіаційні ушкодження, спотворення смаку
	нечасто	астенія, гіперемія, припливи, астенія, погіршення самопочуття, озноб, зміна забарвлення язика, паросмія, спрага	астенія, погіршення самопочуття, біль, озноб, дентальні розлади, набряк обличчя, спотворення смаку
Лабораторні дослідження	часто	підвищення АЛТ	підвищення АЛТ
	нечасто	підвищення γ-глутаміл-трансферази, підвищення печінкових ферментів, підвищення АСТ
	мієлосупресія, нейтропенія(у 8 % пацієнтів – III та IVступеня гематологічної токсичності), тромбоцитопенія (у 14 % пацієнтів – III та IV ступеня гематологічної токсичності)

* Пацієнт, який був рандомізований тільки у групі радіотерапії, отримував лікування темозоломід + радіотерапія.

Лабораторні показники

Спостерігалася мієлосупресія (нейтропенія та тромбоцитопенія), яка є проявом дозозалежної токсичності у більшості цитотоксичних засобів, включаючи темозоломід. Під час комбінованої фази лікування  та  монотерапії темозоломідом нейтропенія III або IV ступеня спостерігалася у 8 % пацієнтів, а  тромбоцитопенія III або IV ступеня спостерігалася у 14 % пацієнтів.

Рецидивна або прогресуюча злоякісна гліома

Найчастішими побічними реакціями виявилися шлунково-кишкові розлади, зокрема нудота та блювання. Як правило, ці явища були I або II ступеня (0-5 випадків блювання протягом 24 годин), минали самостійно або легко контролювалися шляхом стандартної протиблювотної терапії. Відсоток прояву сильної нудоти та блювання становив 4 %.

У таблиці 5 наведено побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з рецидивною  або прогресуючою злоякісною гліомою протягом терапії темозоломідом під час клінічних та постмаркетингових досліджень.

Таблиця 5

Інфекції та інвазії	рідко	опортуністичні інфекції, включаючи пневмонію, спричинену Pneumocystis carinii
З боку крові та лімфатичної системи	дуже часто	нейтропенія або лімфопенія (ступінь III-IV),  тромбоцитопенія (ступінь III-IV)
	нечасто	панцитопенія, анемія (ступінь III-IV), лейкопенія
З боку обмінуречовин	дуже часто	анорексія
	часто	зменшення маси тіла
З бокунервової системи	дуже часто	головний біль
	часто	сонливість, запаморочення, парестезія
З боку дихальної системи	часто	задишка
З боку травної системи	дуже часто	блювання, нудота, запор
	часто	діарея, біль у животі, диспепсія