Ібранс 100 мг N21 капсули

ІНСТРУКЦІЯ 
ПРО ЗАСТОСУВАННЯ
ІБРАНСА
(IBRANCE)

Склад:

діюча речовина: палбоцикліб;

1 капсула містить 75 мг, 100 мг або 125 мг палбоциклібу;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію крохмальгліколят (тип А), кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат, желатин, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171), шелаку Glaze 45% розчин в етанолі, спирт ізопропіловий, амонію гідроксид 28 %, спирт N-бутиловий, пропіленгліколь, симетикон.

Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули по 75 мг:

непрозорі тверді капсули розміру № 2 з корпусом світло-помаранчевого кольору (з написом білого кольору «PBC 75») та кришкою світло-помаранчевого кольору (з написом білого кольору «Pfizer»); капсула містить порошок від майже білого до жовтого кольору;

капсули по 100 мг:

непрозорі тверді капсули розміру № 1 з корпусом світло-помаранчевого кольору (з написом білого кольору «PBC 100») та кришкою карамельного кольору (з написом білого кольору «Pfizer»); капсула містить порошок від майже білого до жовтого кольору;

капсули по 125 мг:

непрозорі тверді капсули розміру № 0 з корпусом карамельного кольору (з написом білого кольору «PBC 125») та кришкою карамельного кольору (з написом білого кольору «Pfizer»); капсула містить порошок від майже білого до жовтого кольору.

Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Код АТХ L01X E33.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Палбоцикліб є високоселективним, оборотним інгібітором циклінзалежної кінази (CDK) 4 та 6. Циклін D1 та CDK4/6 є компонентами багатьох низхідних сигнальних шляхів, які активують клітинну проліферацію.

Фармакодинамічні ефекти

Через пригнічення CDK4/6 палбоцикліб знижує проліферацію клітин, блокуючи перехід клітин від фази G1 до фази S клітинного циклу. Тестування палбоциклібу на лініях клітин раку молочної залози з ідентифікованим молекулярним профілем показали високу активність проти люмінального раку молочної залози, особливо ER-позитивного раку молочної залози. У протестованих клітинних лініях втрата ретинобластоми (Rb) була пов’язана з втратою активності палбоциклібу. Наявні клінічні дані представлені в розділі про клінічну ефективність і безпеку (див. розділ «Фармакодинаміка»). Механістичний аналіз показав, що комбінація палбоциклібу та антиестрогенів призводить до підвищення реактивації Rb через пригнічення фосфорилювання Rb, що, в свою чергу, призводить до зниження сигналювання E2F та до збільшення затримки росту. In vivo дослідження на моделі ксенотрансплантату ER-позитивного раку молочної залози (HBCx-34) показали, що одночасне застосування палбоциклібу і летрозолу додатково посилює гальмування фосфорилювання Rb, низхідного сигналювання і росту пухлини залежно від дози. Триває вивчення значення експресії Rb для активності палбоциклібу на свіжих зразках пухлин.

Електрофізіологія серця

Вплив палбоциклібу на інтервал QT, коригований відповідно до частоти серцевих скорочень (QTc), оцінювали з використанням змін електрокардіограми (ЕКГ), підібраної за часом, в порівнянні з початковими значеннями і фармакокінетичних даних, отриманих у 77 пацієнтів з раком молочної залози. Верхня межа однобічного 95 % ДІ для збільшення QTc в порівнянні з початковим рівнем в усіх тимчасових точках при рівноважних концентраціях у разі застосування рекомендованої дози 125 мг (режим 3/1) була менше 8 мс. Тому в рекомендованій дозі не було виявлено будь-якого значущого впливу палбоциклібу на інтервал QT.

Клінічна ефективність і безпека

Рандомізоване дослідження 3 фази PALOMA-2: Ібранс у комбінації з летрозолом

Ефективність застосування палбоциклібу у поєднанні з летрозолом порівняно із застосуванням летрозолу та плацебо оцінювали в міжнародному рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому багатоцентровому дослідженні з паралельними групами, проведеному за участю жінок з ER-позитивним, HER2-негативним місцево поширеним раком молочної залози, який не піддається резекції або променевій терапії з лікувальною метою, або за участю жінок з метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували системного лікування поширеного захворювання.

В цілому 666 жінок в період після менопаузи було рандомізовано 2:1 в групу лікування палбоциклібом та летрозолом або плацебо та летрозолом і стратифіковано за локалізацією захворювання (вісцелярне в порівнянні з невісцелярним), періодом без ознак захворювання з моменту закінчення (нео)ад'ювантної терапії до рецидиву захворювання (метастази de novo ≤12 місяців в порівнянні з метастазами de novo >12 місяців), а також за типом попередньої (нео)ад'ювантної протипухлинної терапії (наявність попередньої гормональної терапії в порівнянні з відсутністю попередньої гормональної терапії). Пацієнти з прогресуючим, симптоматичним, вісцелярним захворюванням з ризиком небезпечних для життя ускладнень в короткостроковій перспективі (у тому числі хворі з масивним неконтрольованим випотом [плеври, перикарду, очеревини], легеневим лімфангітом і ураженням печінки більш ніж на 50 %), не могли бути залучені у дослідження.

Пацієнти продовжували отримувати призначене лікування до об'єктивного прогресування захворювання, погіршення симптомів, неприйнятної токсичності, смерті або відкликання згоди участі у дослідженні. Перехресна зміна лікування у групах не дозволялася.

Пацієнти були ретельно розподілені за початковими демографічними та прогностичними характеристиками у групу лікування палбоциклібом та летрозолом і групу лікування плацебо та летрозолом. Медіана віку пацієнтів, включених в це дослідження, становила 62 роки (діапазон 28–89), 48,3 % пацієнтів отримували хіміотерапію і 56,3 % отримували антигормональну терапію у складі (нео)ад'ювантного лікування до діагностування поширеного раку молочної залози, а 37,2 % пацієнтів не отримували ніякої попередньої системної терапії у складі (нео)ад'ювантного лікування. У більшості пацієнтів (97,4%) були метастази в початковому стані, 23,6 % пацієнтів мали тільки кісткове захворювання і 49,2 % пацієнтів мали вісцелярне захворювання.

Первинною кінцевою точкою дослідження була виживаність без прогресування захворювання (ВБП), визначена за критеріями оцінки відповіді у пацієнтів із солідними пухлинами (RECIST) v1.1, за оцінкою дослідника. Вторинні кінцеві точки ефективності включали об'єктивну відповідь, клінічну відповідь, безпеку та зміну якості життя.

Дослідження досягло своєї основної мети – встановлення поліпшення виживаності без прогресування захворювання. Спостережуване відношення ризиків становило 0,576 (95 % довірчий інтервал [ДІ]: 0,46, 0,72) на користь застосування палбоциклібу та летрозолу, р-значення <0,000001 однобічного стратифікованого лог-рангового критерію. Медіана ВБП у пацієнтів групи застосування палбоциклібу та летрозолу становила 24,8 місяця (95 % ДІ: 22,1, НО) та 14,5 місяця (95 % ДІ: 12,9, 17,1) у пацієнтів групи застосування плацебо та летрозолу.

Було проведено серії аналізів ВБП всередині підгруп на підставі прогностичних факторів і початкових характеристик для дослідження внутрішньої стабільності ефекту лікування. Зниження ризику прогресування захворювання або смерті на користь групи застосування палбоциклібу та летрозолу спостерігалося в усіх окремих підгрупах пацієнтів, визначених за факторами стратифікації і початковими характеристиками. Ефект був наочним у пацієнтів з вісцелярними метастазами (співвідношення ризиків (СР) 0,67 [95 % ДІ: 0,50; 0,89], медіана виживаності без прогресування [мВБП] 19,2 місяця у порівнянні з 12,9 місяця), у пацієнтів без вісцелярних метастаз (СР 0,48 [95 % ДІ: 0,34; 0,67], мВБП не досягнута [НД] проти 16,8 місяця) та у пацієнтів тільки з кістковим захворюванням (СР 0,36 [95 % ДІ: 0,22; 0,59], мВБП НД проти 11,2 місяця) або без кісткового захворювання (СР 0,65 [95 % ДІ: 0,51; 0,84], мВБП 22,2 місяця проти 14,5 місяця). Крім того, спостерігалося зниження ризику прогресування захворювання або смерті в групі застосування палбоциклібу та летрозолу у 512 пацієнтів, чиї пухлини дали позитивний результат відносно експресії білка Rb при імуногістохімії (ІГХ) (СР 0,531 [95 % ДІ: 0,42; 0,68], мВБП 24,2 місяця проти 13,7 місяця). Зниження ризику прогресування захворювання або смерті на користь групи застосування палбоциклібу та летрозолу не було статистично значущим у 51 пацієнта з негативним результатом пухлини відносно експресії білка Rb, визначуваного за допомогою ІГХ (СР 0,675 [95 % ДІ: 0,31; 1,48], мВБП НД проти 18,5 місяця).

Додаткові показники ефективності (об’єктивна відповідь і час до першої відповіді пухлини), які оцінювалися в підгрупах пацієнтів з вісцелярним захворюванням або без нього, показано в таблиці 2.

Таблиця 2. Результати дослідження PALOMA-2 щодо ефективності при вісцеральному та невісцеральному захворюванні (пацієнти Intent-to-Treat)

	Вісцеральне захворювання		Невісцеральне захворювання
	Ібранс + летрозол (N=214)	Плацебо + летрозол (N=110)	Ібранс + летрозол (N=230)	Плацебо + летрозол (N=112)
ОВ * [% (95 % ДІ)]	55,1 (48,2; 61,9)	40,0 (30,8; 49,8)	30,0 (24,2; 36,4)	29,5 (21,2; 38,8)
ЧПВ*, медіана [місяців (діапазон)]	4,3 (2,0; 19,5)	5,3 (2,6; 16,6)	2,9 (2,1; 19,4)	5,4 (2,6; 22,2)

*Результати відповіді на підставі підтверджених відповідей.

N – кількість пацієнтів; ДІ – довірчий інтервал; ОВ – об'єктивна відповідь; ЧПВ – час до першої відповіді пухлини.

Рандомізоване дослідження 3 фази PALOMA-3: Ібранс у комбінації з фулвестрантом

Ефективність застосування палбоциклібу у поєднанні з фулвестрантом порівняно із застосуванням фулвестранту та плацебо оцінювали в міжнародному рандомізованому подвійному сліпому багатоцентровому дослідженні з паралельними групами, проведеному за участю жінок з HR-позитивним, HER2-негативним місцево поширеним раком молочної залози, який не піддається резекції або променевій терапії з лікувальною метою, або за участю жінок з метастатичним раком молочної залози незалежно від статусу менопаузи, у яких прогресувало захворювання після раніше проведеної гормональної терапії у складі (нео) ад'ювантної терапії або при метастазах.

Загалом 521 жінку в період пре/пери- та постменопаузи з прогресуванням захворювання протягом 12 місяців або по завершенню ад'ювантної гормональної терапії, або протягом 1 місяця або по завершенню попередньої гормональної терапії поширеного захворювання було рандомізовано у співвідношенні 2:1 до групи застосування палбоциклібу та фулвестранту або плацебо та фулвестранту. Пацієнтки були стратифіковані за задокументованою чутливістю до попередньої гормональної терапії, статусом менопаузи на момент включення у дослідження (в період пре/пери- або постменопаузи) та наявністю метастазів у внутрішні органи. Жінки в період пре/перименопаузи отримували агоніст ЛГРГ гозерелін. Пацієнти з прогресуючим/метастатичним, симптоматичним, вісцелярним захворюванням з ризиком небезпечних для життя ускладнень в короткостроковій перспективі (у тому числі хворі з масивним неконтрольованим випотом [плеври, перикарда, очеревини], легеневим лімфангітом і ураженням печінки більш ніж на 50 %) не могли бути залучені у дослідження.

Пацієнти продовжували отримувати призначене лікування до об'єктивного прогресування захворювання, погіршення симптомів, неприйнятної токсичності, смерті або відкликання згоди на участь у дослідженні. Перехресна зміна лікування у групах не дозволялася.

Пацієнти були ретельно розподілені за початковими демографічними і прогностичними характеристиками у групи палбоциклібу та фулвестранту і групу плацебо та фулвестранту. Медіана віку включених в дослідження пацієнтів становила 57 років (діапазон від 29 до 88). Більшість учасників дослідження належали до європеоїдної раси, мали зареєстровану чутливість до попередньої гормональної терапії та були в періоді постменопаузи. Приблизно 20 % пацієнтів були в періоді пре/перименопаузи. Всі пацієнти попередньо отримували системну терапію, і більшість пацієнтів кожної групи лікування попередньо отримували хіміотерапію з приводу первинного діагнозу. Більш ніж половина пацієнтів (62 %) мали функціональний статус за ECOG PS 0, у 60 % пацієнтів були метастази у внутрішні органи і 60 % пацієнтів отримали більш ніж 1 попередню гормональну терапію з приводу первинного діагнозу.

Первинною кінцевою точкою дослідження була виживаність без прогресування захворювання, визначеного за критеріями RECIST 1.1, за оцінкою дослідника. Додаткові аналізи ВБП було визначено на підставі оцінки незалежної центральної радіологічної експертизи. Вторинні кінцеві точки включали об’єктивну відповідь, клінічну відповідь, загальну виживаність, безпеку і час до погіршення симптомів за кінцевою точкою інтенсивності болю.

Дослідження досягло своєї основної кінцевої точки – тривалої ВБП за оцінками дослідника при проміжному аналізі 82 % запланованих даних ВБП; результати були вищими заздалегідь визначеної межі ефективності Хейбіттла–Пето (α=0,00135), демонструючи статистично значуще подовження виживаності без прогресування захворювання і клінічно значущий ефект лікування.

Більш детальну інформацію щодо ефективності наведено у таблиці 3.

Таблиця 3. Результати щодо ефективності – дослідження PALOMA-3 (за оцінкою дослідника, пацієнти Intent-to-Treat)

	Оновлений аналіз (дата закінчення збору даних – 23 жовтня 2015 року)
	Ібранс + фулвестрант (N=347)	Плацебо + фулвестрант (N=174)
Виживаність без прогресування (ВБП)
Кількість випадків (%)	200 (57,6)	133 (76,4)
Медіана [місяців (95 % ДІ)]	11,2 (9,5; 12,9)	4,6 (3,5; 5,6)
Відношення ризиків (95 % ДІ) і р-значення	0,497 (0,398; 0,620), p<0,000001
Вторинні кінцеві точки ефективності*
Об'єктивна відповідь [% (95 % ДІ)]	21,0 (16,9; 25,7)	8,6 (4,9; 13,8)
Об'єктивна відповідь (прояви захворювання, які піддаються вимірюванню) [% (95 % ДІ)]	27,3 (22,1; 33,1)	10,9 (6,2; 17,3)
Тривалість відповіді (прояви захворювання, які піддаються вимірюванню) [місяців (95 % ДІ)]	10,4 (8,3; НО)	9,0 (5,6; НО)
Частота клінічної відповіді [% (95 % ДІ)]	66,3 (61,0; 71,2)	39,7 (32,3; 47,3)

*Кінцеві точки відповіді на підставі підтвердженої відповіді.

N – кількість пацієнтів; ДІ – довірчий інтервал; НО – не піддається оцінюванню;

Зниження ризику прогресування захворювання або смерті на користь групи застосування палбоциклібу та фулвестранту спостерігалося в усіх окремих підгрупах пацієнтів, визначених за показниками стратифікації і початковими характеристиками. Ефект був показовим серед жінок у пре/перименопаузі (СР 0,46 [95 % ДІ: 0,28; 0,75]) і жінок у постменопаузі (СР 0,52 [95 % ДІ: 0,40; 0,66]), а також у пацієнтів з метастазами у внутрішні органи (СР 0,50 [95 % ДІ: 0,38; 0,65]) і пацієнтів без метастаз у внутрішні органи (СР 0,48 [95 % ДІ: 0,33; 0,71]). Користь також спостерігалась незалежно від ліній попередньої терапії за наявності метастазів, при 0 (СР 0,59 [95 % ДІ: 0,37; 0,93]), 1 (СР 0,46 [95 % ДІ: 0,32; 0,64]), 2 (СР 0,48 [95 % ДІ: 0,30; 0,76]) або ≥3 ліній (СР 0,59 [95 % ДІ: 0,28; 1,22]). Додаткові показники ефективності (ОВ і ЧПВ), які оцінювали в підгрупах пацієнтів з вісцелярним захворюванням або без нього, показано в таблиці 4.

Таблиця 4. Результати дослідження PALOMA-3 щодо ефективності при вісцеральному та невісцеральному захворюванні (пацієнти Intent-to-Treat)

	Вісцеральне захворювання		Невісцеральне захворювання
	Ібранс + фулвестрант (N=206)	Плацебо + фулвестрант (N=105)	Ібранс + фулвестрант (N=141)	Плацебо + фулвестрант (N=69)
ОВ* [% (95 % ДІ)]	28,0 (21,7; 34,3)	6,7 (2,7; 13,3)	11,3 (6,6; 17,8)	11,6 (5,1; 21,6)
ЧПВ*, медіана [місяців (діапазон)]	3,8 (3,5; 14,0)	3,6 (3,5; 7,4)	3,7 (1,9; 5,7)	3,6 (3,4; 3,7)

*Результати відповіді на підставі підтвердженої відповіді.

N – кількість пацієнтів; ДІ – довірчий інтервал; ОВ=об'єктивна відповідь; ЧПВ – час до першої відповіді пухлини

Було зібрано інформацію про симптоми, про які повідомляли пацієнти, і проведено загальну оцінку якості життя з використанням анкети, розробленої Європейською організацією досліджень і лікування раку EORTC QLQ-C30, і модуля для раку молочних залоз EORTC QLQ-BR23. Загалом 335 пацієнтів із групи застосування палбоциклібу та фулвестранту і 166 пацієнтів із групи монотерапії фулвестрантом відповіли на анкету на початку дослідження і принаймні під час 1-го візиту після початку.

Час до погіршення був заздалегідь встановлений як час між початковим рівнем болю і першим виникненням збільшення ≥ 10 балів у порівнянні з початковим станом за шкалою больового симптому. Включення палбоциклібу до схеми лікування фулвестрантом значно затримуючи час до погіршення симптомів болю в порівнянні з застосуванням плацебо та фулвестранту (в середньому 8,0 місяця порівняно з 2,8 місяця, СР 0,64 [95 % ДІ: 0,49; 0,85]; p<0,001).

Європейське агентство з оцінки лікарських засобів відхилило вимогу надавати результати досліджень препарату Ібранс в усіх субпопуляціях педіатричних пацієнтів при лікуванні раку молочної залози (див. інформацію про застосування дітям у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика

Фармакокінетику палбоциклібу оцінювали у пацієнтів із солідними пухлинами, в тому числі з поширеним раком молочної залози, та у здорових добровольців.

Абсорбція

Середнє значення Cmax палбоциклібу зазвичай досягається через 6–12 годин після перорального застосування. Середня абсолютна біодоступність палбоциклібу після перорального застосування дози 125 мг становить 46%. При застосуванні доз у діапазоні від 25 мг до 225 мг площа під кривою (AUC) та Cmax зростали в цілому пропорційно дозі. Рівноважний стан досягався протягом 8 діб після застосування препарату один раз на добу. При повторюваному застосуванні один раз на добу палбоцикліб накопичувався із середнім коефіцієнтом кумуляції 2,4 (діапазон 1,5–4,2).

Вплив їжі

Абсорбція та експозиція палбоциклібу при застосуванні натще були дуже низькими приблизно у 13 % пацієнтів. Прийом їжі підвищував експозицію палбоциклібу у цій невеликій підгрупі пацієнтів, але не призводив до клінічно значущих змін експозиції палбоциклібу у решти пацієнтів. 

Порівняно із застосуванням палбоциклібу зранку натще, середні значення AUCinf та Cmax палбоциклібу збільшились на 21 % та 38 % при застосуванні з їжею з високим вмістом жиру, на 12 % та 27 % при застосуванні з їжею з низьким вмістом жиру та на 13 % та 24 %, якщо їжу з помірним вмістом жиру приймали за 1 годину до та через 2 години після застосування дози палбоциклібу. Крім того, прийом їжі значно знизив міжсуб’єктну та внутрішньосуб’єктну варіабельність експозиції палбоциклібу. На підставі цих результатів, палбоцикліб слід застосовувати під час їди (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

Зв'язування палбоциклібу з білками плазми крові людини in vitro становить ~85 % незалежно від концентрації препарату. In vitro поглинання палбоциклібу в гепатоцитах людини відбувається головним чином за допомогою пасивної дифузії. Палбоцикліб не є субстратом OATP1B1 і OATP1B3.

Біотрансформація

Дослідження in vivo та in vitro продемонстрували, що у людини палбоцикліб метаболізується у печінці. Після перорального одноразового застосування [14C] палбоциклібу у дозі 125 мг у людини основними метаболічними шляхами палбоциклібу були окислення та сульфування, а допоміжними шляхами – ацилювання та глюкуронування. Палбоцикліб у плазмі був основною циркулюючою речовиною, що вивільнилась з лікарського засобу.

Більша частина препарату була виведена у вигляді метаболітів. У калі основним метаболітом лікарського засобу був кон’югат сульфамінової кислоти та палбоциклібу, на нього припадало 25,8 % застосованої дози. Дослідження in vitro із застосуванням гепатоцитів людини, печінкових цитозольних та S9 фракцій і рекомбінантних ферментів сульфотрансферази (SULT) продемонстрували, що в основному CYP3A та SULT2A1 беруть участь у метаболізмі палбоциклібу.

Виведення

Середнє геометричне уявного загального кліренсу (CL/F) палбоциклібу становило 63 л/год, і середнє геометричне періоду напіввиведення з плазми крові становило 28,8 години у пацієнтів із поширеним раком молочної залози. У 6 здорових добровольців чоловічої статі, які отримали одноразову пероральну дозу [14C] палбоциклібу, у середньому 92 % застосованої радіоактивної дози було виведено протягом 15 діб переважно з калом (74 % дози), 17 % дози – з сечею. Виведення незміненого палбоциклібу з калом і сечею становило 2 % і 7 % від введеної дози відповідно.

In vitro палбоцикліб не є інгібітором CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 та 2D6, не є індуктором CYP1A2, 2B6, 2C8 та 3A4 у клінічно значущих концентраціях.

Оцінювання, що проводилося in vitro, продемонструвало, що палбоцикліб має низький потенціал інгібування активності транспортера органічних аніонів (OAT)1, OAT3, транспортера органічних катіонів (OCT)2, транспортного поліпептиду органічних аніонів (OATP)1B1, OATP1B3 та транспортних білків жовчних солей (BSEP) у клінічно значущих концентраціях.

Особливі популяції

Вік, стать та маса тіла

За результатами популяційного аналізу фармакокінетики у 183 пацієнтів із раком (50 чоловіків та 133 жінки віком від 22 до 89 років та з масою тіла в діапазоні від 38 до 123 кг) стать не впливала на експозицію палбоциклібу, вік і маса тіла не мали клінічно важливого впливу на експозицію палбоциклібу.

Діти

Фармакокінетика палбоциклібу у пацієнтів ≤ 18 років не оцінювалась.

Порушення функції печінки

За результатами популяційного аналізу фармакокінетики за участю 183 пацієнтів, з яких у 40 пацієнтів був легкий ступінь порушення функції печінки (загальний білірубін ≤ верхньої межі норми та АСТ > верхньої межі норми або загальний білірубін >1,0 до 1,5 верхньої межі норми та будь-який АСТ), легкий ступінь порушення функції печінки не впливав на експозицію палбоциклібу. Фармакокінетика палбоциклібу не досліджувалася у пацієнтів із помірним або тяжким ступенем порушення функції печінки (загальний білірубін >1,5 верхньої межі норми та будь-який АСТ).

Порушення функції нирок

За результатами популяційного аналізу фармакокінетики за участю 183 пацієнтів, з яких у 73 пацієнтів був легкий ступінь порушення функції нирок (60 мл/хв ≤ кліренс креатиніну < 90 мл/хв) та у 29 пацієнтів був помірний ступінь порушення функції нирок (30 мл/хв ≤ кліренс креатиніну <60 мл/хв), легкий та помірний ступінь порушення функції нирок не впливав на експозицію палбоциклібу. Фармакокінетика палбоциклібу не досліджувалася у пацієнтів із тяжким ступенем порушення функції нирок.

Етнічна приналежність

Тоді як середні геометричні значення AUCinf і Cmax палбоциклібу були на 30 % і 35 % вищими у здорових добровольців з Японії в порівнянні з такими у добровольців неазійського походження, середні геометричні значення у рівноважному стані Ctrough були схожі у японців, інших представників монголоїдної раси і пацієнтів неазійського походження з поширеним раком молочної залози в дослідженні PALOMA-3. Крім того, профіль безпеки палбоциклібу у японських пацієнтів був схожим з таким у пацієнтів інших національностей після введення палбоциклібу 125 мг один раз на добу відповідно до графіка 3/1. Коригування дози для японських пацієнтів не потрібне.

Клінічні характеристики

Показання

Ібранс показаний для лікування гормон-рецептор-позитивного (HR-позитивного), негативного за рецептором епідермального фактора росту людини 2 (HER2) місцево поширеного або метастатичного раку молочної залози:

• в комбінації з інгібітором ароматази;
• в комбінації з фулвестрантом у жінок, які попередньо отримували ендокринну терапію (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У жінок в пременопаузі і перименопаузі ендокринну терапію слід проводити у комбінації з агоністом лютеїнізуючого гормон-рилізингового гормону (ЛГРГ).

Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату. Застосування препаратів, що містять звіробій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Будь-який невикористаний препарат або упаковку слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Палбоцикліб метаболізується головним чином за допомогою CYP3A та ферменту сульфотрансферази SULT2A1. In vivo палбоцикліб є слабким інгібітором CYP3A, активність якого змінюється у часі.

Вплив інших препаратів на фармакокінетику палбоциклібу

Вплив інгібіторів CYP3A

Одночасне багаторазове застосування дози ітраконазолу 200 мг щодня та одноразове застосування 125 мг палбоциклібу підвищує загальну експозицію (AUCinf) та максимальну концентрацію (Cmax) палбоциклібу приблизно на 87 % та 34 % відповідно, порівняно з одноразовим застосуванням дози препарату палбоциклібу 125 мг окремо.

Слід уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A, в тому числі з кларитроміцином, індинавіром, ітраконазолом, кетоконазолом, лопінавіром/ритонавіром, нефазодоном, нелфінавіром, позаконазолом, саквінавіром, телапревіром, телітроміцином, вориконазолом та грейпфрутами або грейпфрутовим соком (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

При застосуванні зі слабкими або помірними інгібіторами CYP3A корекція дози не потрібна.

Вплив індукторів CYP3A

Одночасне застосування багаторазових доз 600 мг рифампіну та разової дози палбоциклібу 125 мг знижувало показники AUCinf та Cmax палбоциклібу на 85 % та 70 % відповідно, порівняно з монотерапією палбоциклібом в дозі 125 мг.

Слід уникати одночасного застосування з потужними індукторами CYP3A, в тому числі з карбамазепіном, ензалутамідом, фенітоїном, рифампіном та звіробоєм продірявленим (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Сумісне багаторазове застосування помірного індуктора CYP3A модафінілу в дозі 400 мг та разової дози препарату Ібранс 125 мг знижувало AUCinf та Cmax палбоциклібу приблизно на 32 % та 11 % відповідно, порівняно з одноразовим застосуванням дози препарату Ібранс 125 мг окремо. При одночасному застосуванні з помірними індукторами CYP3A коригування дози не потрібне (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив лікарських засобів, які знижують кислотність

За умови сумісного застосування після прийому їжі (вживання помірно жирної їжі) одноразової дози препарату Ібранс 125 мг та багаторазових доз інгібітору протонної помпи (ІПП) рабепразолу знижувало Cmax палбоциклібу на 41 % і мало обмежений вплив на AUCinf (зниження на 13 %) порівняно з одноразовим застосуванням дози препарату Ібранс.

Сумісне застосування натще одноразової дози препарату Ібранс та багаторазових доз інгібітору протонної помпи рабепразолу натще знижувало AUCinfта Cmax на 62 % та 80 % відповідно, порівняно з одноразовим застосуванням препарату Ібранс окремо. Тому Ібранс слід приймати з харчовими продуктами, краще під час їди (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

З огляду на зменшений вплив на pH шлунка антагоністів рецепторів H2 та місцевих антацидів, порівняно з інгібіторами протонної помпи, очікується, що вплив цих лікарських засобів на експозицію палбоциклібу за умови застосування після їди буде відсутнім.

Вплив палбоциклібу на фармакокінетику інших препаратів

Палбоцикліб є слабким часозалежним інгібітором CYP3A за умови прийому щоденної дози 125 мг у рівноважному стані. Одночасне багаторазове застосування палбоциклібу та мідазоламу підвищувало значення AUCinf та Cmax мідазоламу на 61 % та 37 % відповідно, порівняно із застосуванням мідазоламу окремо. 

Може бути потрібне зниження дози чутливих субстратів CYP3A із вузьким терапевтичним індексом (наприклад алфентанілу, циклоспорину, дигідроерготаміну, ерготаміну, еверолімусу, фентанілу, пімозиду, хінідину, сиролімусу та такролімусу), оскільки препарат Ібранс може підвищувати їх експозицію.

Можливі лікарські взаємодії між палбоциклібом і летрозолом

Дані, отримані у клінічному дослідженні за участю пацієнтів із раком молочної залози, продемонстрували відсутність взаємодії між палбоциклібом та летрозолом при їх сумісному застосуванні.

Вплив тамоксифену на експозицію палбоциклібу

Дані дослідження за участю здорових добровольців-чоловіків показали, що експозиція палбоциклібу при одночасному застосуванні однієї дози палбоциклібу з багаторазовими дозами тамоксифену була зіставною з отриманою при монотерапії палбоциклібом.

Лікарські взаємодії між палбоциклібом і фулвестрантом

Дані, отримані в клінічному дослідженні за участю пацієнтів з раком молочної залози, продемонстрували, що клінічно значуща взаємодія між палбоциклібом та фулвестрантом при одночасному застосуванні цих лікарських засобів відсутня.

Можливі лікарські взаємодії між палбоциклібом і пероральними контрацептивами

Дослідження лікарських взаємодій палбоциклібу з пероральними контрацептивами не проводилися (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Дослідження застосування з транспортерами in vitro

На основі даних, отриманих у in vitro дослідженнях, очікується, що палбоцикліб пригнічує активність транспортерів P-глікопротеїну (P-gp) у кишечнику та білка резистентності раку молочної залози (BCRP). Тому застосування палбоциклібу з лікарськими засобами, які є субстратами P-gp (наприклад з дигоксином, дабігатраном, колхіцином, правастатином) або BCRP (наприклад з розувастатином, сульфасалазином), може збільшувати їх терапевтичний ефект і побічні реакції.

На підставі даних in vitro, палбоцикліб може пригнічувати поглинання транспортерів органічних катіонів OCT1, а потім – збільшувати експозицію лікарських засобів – субстратів цих транспортерів (наприклад метформіну).

Жінки в пре/перименопаузному періоді

Оваріальна абляція або супресія агоністом ЛГРГ є обов'язковою умовою для жінок в пре/перименопаузному періоді, яким призначено лікування препаратом Ібранс в комбінації з інгібітором ароматази, що обумовлено механізмом дії інгібіторів ароматази. Дослідження проводились лише для комбінованої терапії палбоциклібом та фулвестрантом жінок в пре/перименопаузному періоді у поєднанні з агоністом ЛГРГ.

Критичне вісцеральне захворювання

Безпека і ефективність застосування палбоциклібу пацієнтам з критичним вісцелярним захворюванням не досліджувались (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Гематологічні порушення

У разі розвитку нейтропенії ступеня 3 або 4 рекомендується тимчасове припинення застосування препарату, зниження дози або відтермінування початку циклу лікування. Слід здійснювати відповідний контроль (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).

Інфекції

Оскільки Ібранс чинить мієлосупресивну дію, можлива схильність пацієнтів до розвитку інфекцій.

Повідомлялося про вищі рівні інфекцій у пацієнтів, які отримували Ібранс в рандомізованих клінічних дослідженнях, у порівнянні з пацієнтами відповідної групи порівняння. Інфекції 3 і 4 ступеня виникали відповідно у 4,5 % і 0,7 % пацієнтів, які отримували Ібранс в будь-якій комбінації (див. розділ «Побічні реакції»).

Необхідно контролювати пацієнтів щодо виникнення симптомів інфекції та лікувати відповідно до рекомендацій (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Лікарі повинні інформувати пацієнтів про необхідність негайного повідомлення про будь-які випадки лихоманки.

Порушення функції печінки

Оскільки дані відсутні, Ібранс слід застосовувати з обережністю пацієнтам з помірними і тяжкими порушеннями функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Оскільки дані відсутні, Ібранс слід призначати з обережністю пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).