Таблетки Інсиво 375 мг №42

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ІНСИВО
(INCIVO)

Склад:

діюча речовина: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить телапревіру 375,0 мг.

допоміжні речовини: гіпромелози ацетату сукцинат, натрію лаурилсульфат, кальцію гідрофосфат, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію кроскармелоза, натрію стеарилфумарат, плівкове покриття (спирт полівініловий,  поліетиленгліколь, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антивірусні засоби прямої дії – інгібітори протеаз. Код ATC J05AE11.

Клінічні характеристики.

Показання. 

• Інсиво застосовують у комбінації з пегінтерфероном альфа і рибавірином для лікування хронічного гепатиту С генотипу 1 у дорослих пацієнтів з компенсованим захворюванням печінки (включаючи цироз), які не отримували лікування, або у пацієнтів, які раніше отримували лікування інтерфероном альфа (пегільованим або непегільованим) самостійно або в комбінації з рибавірином, включаючи таких, хто мав рецидиви, часткову відповідь на терапію або відсутність відповіді.

Протипоказання. 

• Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Протипоказане одночасне застосування телапревіру з активними речовинами, кліренс яких дуже залежить від активності CYP3A та підвищення концентрації яких у плазмі крові пов’язано з серйозними та/або загрозливими для життя явищами (тобто тими, що мають вузький терапевтичний діапазон). До таких активних речовин належать альфузозин, аміодарон, бепридил, хінідин, астемізол, терфенадин, цизаприд, пімозид, похідні алкалоїдів (дигідроерготамін, ергоновін, ерготамін, метилергоновін), ловастатин, симвастатин, аторвастатин, силденафіл і тадалафіл (тільки при застосуванні для лікування легеневої артеріальної гіпертензії), а також пероральний мідазолам або триазолам, антиаритмічні засоби Іа або ІІІ класів, за винятком внутрішньовенного лідокаїну.
• Телапревір не рекомендовано застосовувати одночасно з активними речовинами, які є сильними індукторами CYP3A, такими як рифампіцин, звіробій (Hypericum perforatum), карбамазепін, фенітоїн та фенобарбітал, оскільки це може призвести до втрати ефективності телапревіру.
• Оскільки Інсиво показаний для одночасного застосування з пегінтерфероном альфа та рибавірином, повний список препаратів, які не можна застосовувати з телапревіром, слід дивитися в інструкції для медичного застосування препаратів пегінтерферону альфа та рибавірину.

Спосіб застосування та дози.

Лікування Інсиво необхідно проводити під наглядом лікаря, який має досвід лікування хронічного гепатиту С.

Інсиво приймають по 1 125 мг (три таблетки по 375 мг) двічі на добу або по 750 мг (дві таблетки по 375 мг) кожні 8 годин під час їди. Загальна добова доза становить 6 таблеток (2 250 мг). Прийом Інсиво натще або з порушенням інтервалу дозування може призвести до зниження концентрації препарату в плазмі крові та зниження його терапевтичного ефекту.

Таблетки необхідно ковтати цілими (не подрібнювати, не розчиняти у воді, не розжовувати).

Інсиво слід призначати разом з рибавірином та пегінтерфероном альфа-2а або пегінтерфероном альфа-2b. Стосовно критеріїв вибору пегінтерферону альфа-2а чи -2b див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості». Щодо дозування пегінтерферону альфа та рибавірину див. інструкцію для медичного застосування цих препаратів.

Тривалість лікування.

Пацієнти, які не отримували лікування та пацієнти з рецидивом після попереднього лікування.

Лікування Інсиво слід розпочинати разом з пегінтерфероном альфа та рибавірином. Дану комбінацію слід застосовувати протягом перших 12 тижнів терапії (див. Схему 1).

- Пацієнти, в яких не виявлено РНК вірусу гепатиту С (РНК ВГС) на 4 та 12 тижні лікування Інсиво повинні продовжувати лікування протягом додаткових 12 тижнів тільки пегінтерфероном альфа та рибавірином. Загальна тривалість лікування при цьому складає 24 тижні.

- Пацієнти, в яких виявлено РНК ВГС на 4 або 12 тижні лікування Інсиво повинні продовжувати лікування протягом додаткових 36 тижнів тільки пегінтерфероном альфа та рибавірином. Загальна тривалість лікування при цьому складає 48 тижнів.

-  Для всіх пацієнтів з цирозом печінки, незалежно від виявлення РНК ВГС на 4 або 12 тижні лікування Інсиво, рекомендовано продовжувати терапію тільки пегінтерфероном альфа і рибавірином протягом додаткових 36 тижнів (загальна тривалість лікування – 48  тижнів).

Усі пацієнти.

У період лікування телапревіром у пацієнтів слід визначати рівень рибонуклеїнової кислоти вірусу гепатиту С (РНК ВГС) на 4 та 12 тижні лікування. Рекомендується  припинити лікування пацієнтів, у яких на 4 тижні або 12 тижні рівень РНК ВГС > 1000 МО/мл (див. Таблицю 1).

Таблиця 1: Рекомендації щодо припинення лікування комбінацією Інсиво, пегінтерферон альфа та рибавірин
Лікарський засіб	РНК ВГС > 1000 МО/мл на 4 тижні лікуванняа	РНК ВГС > 1000 МО/мл на 12 тижні лікуванняа
Інсиво	припинити	лікування Інсиво закінчене
Пегінтерферон альфа та рибавірин	припинити

^а лікування комбінацією Інсиво, пегінтерферону альфа та рибавірину. Ці рекомендації не застосовуються у випадку проведення попереднього лікування із застосуванням пегінтерферону та рибавірину перед початком терапії Інсиво.

У пацієнтів з відсутністю відповіді на противірусну терапію в анамнезі слід  розглянути необхідність проведення додаткових тестів на РНК ВГС. У тому випадку, якщо рівень РНК ВГС перевищує 1000 МО/мл лікування комбінацією Інсиво, пегінтерферон альфа та рибавірин слід припинити.

Пацієнтам, що отримали повний 48-тижневий курс лікування комбінацією Інсиво, пегінтерферон альфа та рибавірин, слід припинити подальшу терапію препаратами пегінтерферон альфа та рибавірин у випадку, якщо РНК ВГС була виявлена на 24 чи 36 тижні лікування.

Препарат Інсиво слід застосовувати в комбінації з пегінтерфероном альфа і рибавірином, інакше лікування буде неефективним. Дозу препарата Інсиво не можна знижувати, оскільки це може підвищити ризик відсутності ефекту лікування.

Лікування Інсиво, яке було перервано через побічні реакції або через недостатню вірусологічну відповідь поновленню не підлягає.

Зміну дозування, переривання, скорочення або відновлення лікування пегінтерфероном альфа та рибавірином слід проводити згідно з інструкцією для медичного застосування цих лікарських засобів.

При прийомі Інсиво двічі на день, у випадку, якщо з моменту пропущеного прийому препарату пройшло менше 6 годин з часу прийому за розкладом, необхідно прийняти пропущену дозу Інсиво з іжею якнайшвидше. Якщо від запланованого часу прийому пройшло більше 6 годин, пропущену дозу приймати не слід, необхідно прийняти наступну дозу за звичайним розкладом.

При прийомі Інсиво через кожні 8 годин, у разі, якщо з моменту пропущеного прийому Інсиво пройшло менше 4 годин від часу прийому за розкладом, необхідно прийняти пропущену дозу Інсиво з їжею якнайшвидше. Якщо від запланованого часу прийому пройшло більше 4 годин, пропущену дозу приймати не слід, необхідно прийняти наступну дозу за звичайним розкладом.

Особливі категорії пацієнтів.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Немає клінічних даних про застосування Інсиво пацієнтам з вірусним гепатитом С та з помірною або тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (КК) ≤ 50 мл/хв)  в анамнезі. У ВГС-негативних пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю клінічно значущих змін концентрації телапревіру в крові не спостерігалося. Таким чином, корекція дозування Інсиво для пацієнтів з вірусним гепатитом С та нирковою недостатністю не потрібна.

Клінічні дані щодо застосування Інсиво у пацієнтів на гемодіалізі відсутні.

Застосування рибавірину протипоказане у пацієнтів з кліренсом креатиніну ≤ 50 мл/хв (див. інструкцію для медичного застосування рибавірину).

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Застосування телапревіру пацієнтам з помірною або тяжкою печінковою недостатністю (клас В або С, ≥ 7 балів за шкалою Чайлд-П’ю), або з декомпенсованим захворюванням печінки не рекомендоване. При застосуванні пацієнтам з гепатитом С та легкою печінковою недостатністю (клас А, 5-6 балів за шкалою Чайлд-П’ю) в анамнезі корекція дози Інсиво не потрібна.

Пацієнти літнього віку.

На сьогодні недостатньо даних про ефективність та безпечність застосування телапревіру хворим віком від 65 років.

Діти.  

Немає жодних даних  щодо безпеки та ефективності застосування Інсиво дітям.

Побічні реакції.

Оскільки Інсиво слід приймати разом з пегінтерфероном альфа та рибавірином, інформацію стосовно небажаних реакцій, спричинених цими лікарськими засобами, слід дивитися в інструкціях для медичного застосування цих засобів.

При лікуванні телапревіром найбільш частими побічними реакціями (частота ≥ 5,0 %) були анемія, висипання, свербіж, нудота і діарея. Найбільш частими побічними реакціями з частотою ≥ 1,0 % були анемія, висипання, тромбоцитопенія, лімфопенія, свербіж та нудота.

Побічні реакції зазначено за системами органів та частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100) і рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000 ). У межах кожної групи побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності.

Таблиця 2: Побічні реакції, що спостерігалися при лікуванні Інсиво (у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином) у ВГС-інфікованих пацієнтів
Система органів	Частота	Побічна реакція
Інфекції та інвазії	часто	кандидоз ротової порожнини
Порушення системи крові та лімфатичної системи	дуже часто	анемія
	часто	тромбоцитопенія, лімфопенія
Ендокринні порушення	часто	гіпотироїдизм
Порушення метаболізму та харчування	часто	гіперурикемія, гіпокаліємія
	нечасто	подагра
Порушення нервової системи	часто	дисгевзія, синкопе
Порушення зору	нечасто	ретинопатія
Шлунково-кишкові порушення	дуже часто	нудота, діарея, блювання, геморой, прокталгія
	часто	анальний свербіж, ректальна кровотеча, анальна тріщина
	нечасто	проктит
Порушення функції печінки	часто	гіпербілірубінемія
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин	дуже часто	свербіж, висипання
	часто	екзема, набряк обличчя, ексфоліативні висипання
	нечасто	медикаментозне виcипання з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), кропивниця
	рідко	cиндром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема
Порушення функції нирок	нечасто	підвищений рівень креатиніну в крові
Загальні порушення та порушення в місці введення	часто	периферичний набряк, спотворення смаку

Профіль безпечності телапревіру не залежить від режиму прийому препарату (двічі на день або через кожні 8 годин).

Зміни лабораторних показників

Відхилення з боку лабораторних показників, що спостерігалися у ВГС-інфікованих пацієнтів, які отримували комбіноване лікування з Інсиво, наведені у Таблиці 3.

Більшість лабораторних показників до 24 тижня повертається до рівнів, що спостерігаються при лікуванні тільки пегінтерфероном альфа і рибавірином, за винятком кількості тромбоцитів, які залишаються на рівень нижче, ніж спостерігається при лікуванні пегінтерфероном альфа і рибавірином до 48-го тижня.

Підвищення сечової кислоти у сироватці крові під час лікування Інсиво в комбінації з пегінтерфероном альфа і рибавірином спостерігається дуже часто. Після завершення терапії Інсиво, значення сечової кислоти зазвичай зменшуються протягом наступних 8 тижнів і відповідають значенням у пацієнтів, які отримують тільки пегінтерферон альфа і рибавірин.

Таблиця 3: Відхилення з боку лабораторних показників, що спостерігалися у ВГС-інфікованих пацієнтів, які отримували комбіноване лікування з Інсиво
		Рівень 2	Рівень 3	Рівень 4
Підвищенняb
	Сечова к-та	17,9 % (10,1-12,0 мг/дл)	4,6 % (12,1-15,0 мг/дл)	1,1 % (> 15,0 мг/дл)
	Білірубін	13,6 % (1,6-2,5 х ВМН)	3,6 % (2,6-5,0 х ВМН)	0,3 % (> 5,0 х ВМН)
	Загальний холестерин	15,4 % (6,20-7,77 ммоль/л 240-300 мг/дл)	2,0 % (> 7,77 ммоль/л > 300 мг/дл)	-
	ЛПНЩ	6,9 % (4,13-4,90 ммоль/л 160-190 мг/дл)	2,5 % (≥ 4,91 ммоль/л ≥ 191 мг/дл)	-
	Креатинін	0,9 % (1,4-1,8 х ВМН)	0,2 % (1,9-3,4 х ВМН)	0 % (> 3,4 х ВМН)
Зниженняb
	Гемоглобін	27,0 % (9,0-9,9 г/дл або зниження 3,5-4,4 г/дл)	51,1 % (7,0-8,9 г/дл або зниження   ≥ 4,5 г/дл)	1,1 % (< 7,0 г/дл)
	Тромбоцити	24,4 % (50 000-99 999/мм3)	2,8 % (25 000- 49 999/мм3)	0,2 % (< 25 000/мм3)
	Абсолютна кількість лімфоцитів	13,1 % (500-599/мм3)	11,8 % (350-499/мм3)	4,8 % (< 350/мм3)
	Калій	1,6 % (2,5-2,9 мекв/л)	0 % (2,0-2,4 мекв/л)	0 % (< 2,0 мекв/л)

Не застосовується

^b Частота була вирахувана за кількістю пацієнтів щодо кожного параметра.

Окремі побічні реакції.

Висипання.

Тяжкі, потенційно небезпечні для життя та смертельні випадки шкірних реакцій, включаючи  медикаментозне виcипання з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), cиндром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, спостерігалися під час комбінованої терапії Інсиво.

Випадки появи висипання частіше спостерігалися у пацієнтів, що приймали Інсиво з пегінтерфероном альфа та рибавірином, ніж у пацієнтів, які отримували лікування тільки пегінтерфероном альфа та рибавірином. Під час лікування Інсиво випадки висипань всіх ступенів тяжкості відмічалися у 55 % пацієнтів, які отримували комбіновану терапію з Інсиво, та у 33 % пацієнтів, які приймали тільки пегінтерферон альфа і рибавірин.

Більше 90 % випадків висипань були легкого або середнього ступеня тяжкості. Переважно спостерігалися висипання зі свербежем та екзематозні висипання, з ураженням менше 30 % поверхні тіла. У більшості випадків висипання з’являлися на 4 тижні лікування, однак могли виникати у будь-який період комбінованого лікування Інсиво. Немає необхідності припиняти лікування Інсиво при появі висипань легкого та помірного ступеню тяжкості.

Анемія.

Зниження рівня гемоглобіну спостерігалося частіше та мало більш виражений характер у пацієнтів, що отримували телапревір у комбінації з пегінтерфероном альфа і рибавірином, ніж у пацієнтів, які приймали пегінтерферон альфа і рибавірин окремо. Зниження рівня гемоглобіну відбувається протягом перших 4 тижнів лікування та поступово поліпшується після завершення прийому Інсиво.

Аноректальні симптоми.

Побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту, зокрема геморой, аноректальний дискомфорт, анальний свербіж і ректальне печіння, мали слабкий або помірний характер і зникали після закінчення лікування Інсиво.

Передозування.

При прийомі телапревіру в дозі 1 875 мг через кожні 8 годин протягом 4 днів спостерігалося підвищення частоти наступних побічних реакцій: нудота, головний біль, діарея, зниження апетиту, дисгевзія та блювання.

Специфічного антидоту для лікування передозування Інсиво не існує. Заходи при передозуванні телапревіру включають симптоматичну терапію та спостереження за клінічним станом пацієнта. Промивання шлунка ефективне тільки протягом однієї години після прийому препарату. Також ефективним є застосування активованого вугілля.

Невідомо, чи видаляється телапревір шляхом перитонеального діалізу або гемодіалізу.

Застосування у період вагітності  або  годування груддю.

Будь-які дані щодо застосування телапревіру вагітним відсутні. Інсиво не рекомендовано застосовувати під час вагітності, а також жінкам репродуктивного віку, які не користуються протизаплідними засобами.

Для запобігання небажаній вагітності при лікуванні Інсиво в комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином пацієнтам та їх партнерам слід використовувати два ефективних методи контрацепції. Після закінчення лікування Інсиво слід керуватися рекомендаціями з контрацепції, описаними в інструкції для медичного застосування рибавірину, та наведеними нижче.

Гормональні контрацептиви можна застосовувати, але вони не дають надійного захисту під час лікування Інсиво та протягом двох місяців після його припинення. Тому пацієнткам-жінкам репродуктивного віку слід застосовувати 2 інші ефективні негормональні засоби контрацепції. Через два місяці після закінчення терапії телапревіром гормональні контрацептиви знову можна застосовувати як один з двох необхідних ефективних засобів контрацепції.

Відсутні дані щодо проникнення телапревіру в грудне молоко. Проте з огляду на можливу появу побічних реакцій у дітей на грудному вигодовуванні при комбінованому лікуванні телапревіром, пегінтерфероном альфа та рибавірином, грудне вигодовування слід припинити до початку терапії. Див. також інструкцію для медичного застосування рибавірину.

Прийом телапревіру не впливав на фертильність у щурів.

Діти.  

Немає жодних даних  щодо безпеки та ефективності застосування Інсиво дітям.

Особливості  застосування.

Тяжкі висипання.

Пацієнтів потрібно проінформувати про ризик тяжких висипань та необхідність негайної консультації у разі їх появи або загострення існуючих висипань. Необхідно проводити спостереження за станом висипань до їх повного зникнення. Слід застосовувати з обережністю препарати, побічними реакціями яких також є шкірні висипання.

Рекомендації з моніторингу шкірних реакцій та припинення терапії Інсиво, рибавірином та пегінтерфероном альфа наведені в Таблиці 4:

Таблиця 4
Ступінь тяжкості та особливості шкірних реакцій	Рекомендації з моніторингу шкірних реакцій, а також з припинення терапії Інсиво, рибавірином та пегінтерфероном-альфа
Висипання легкого ступеню: локалізований шкірний висип та/або локалізований шкірний висип з обмеженим поширенням (до декількох ізольованих ділянок на тілі)	Контроль розвитку та появи системних симптомів до зникнення висипання.
Висипання помірного ступеню: дифузний висип на ≤ 50 % площі поверхні тіла	Контроль розвитку та появи системних симптомів до зникнення висипання. Звернутися за консультацією до фахівця. У разі помірного висипу, який прогресує, потрібно розглянути припинення терапії Інсиво. Якщо  стан пацієнта не покращується протягом 7 днів після припинення терапії Інсиво, потрібно припинити прийом рибавірину. Переривання прийому рибавірину може бути необхідним раніше у випадку, якщо висип погіршується незважаючи на припинення прийому телапревіру. Прийом пегінтерферону альфа можна продовжити, якщо переривання лікування не є необхідним за медичними показаннями. У разі помірного висипу, який прогресує до тяжкого ступеню (ураження ≥ 50 % площі поверхні тіла), необхідно повністю припинити терапію Інсиво.
Висипання тяжкого ступеню: поширення висипу на > 50 % площі поверхні тіла або везикульозний, бульозний чи виразковий висип не повязаний з синдромом Стівенса-Джонсона	Необхідно негайно припинити прийом Інсиво та отримати консультацію дерматолога. Рекомендований контроль за прогресуванням висипу або системних симптомів до зникнення висипу. Прийом пегінтерферону альфа і рибавірину можна продовжувати. Якщо поліпшення не спостерігається протягом 7 днів після припинення прийому Інсиво,  потрібно розглянути послідовне або одночасне переривання чи припинення терапії рибавірином та/або пегінтерфероном альфа. Якщо це необхідно за медичними показаннями, можливе більш раннє переривання або відміна пегінтерферону альфа і рибавірину.
Тяжкі шкірні реакції, включаючи висипання з системними симптомами, прогресуючий висип тяжкого ступеню, діагностування чи підозра на генералізоване бульозне висипання,  DRESS, синдром Стівенса-Джонсона/ токсичний епідермальний некроліз, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, мультиформну еритему	Повне та негайне припинення лікування Інсиво, пегінтерфероном альфа та рибавірином. Рекомендована консультація дерматолога.

Після переривання прийому Інсиво у зв’язку з появою шкірних реакцій поновлювати його прийом не можна. Див. також інструкції для медичного застосування пегінтерферону альфа та рибавірину щодо розвитку тяжких шкірних реакцій, асоційованих з прийомом цих препаратів.

Анемія.

Оскільки під час комбінованої терапії теларпевіром можлива анемія, контроль за рівнем гемоглобіну потрібно проводити регулярно.

Див. рекомендації щодо зміни дозування рибавірину для пацієнтів з анемією в інструкції для медичного застосування. Якщо лікування рибавірином відмінили через розвиток анемії, прийом Інсиво теж слід припинити. Якщо через анемію відмінили Інсиво, пацієнти можуть продовжувати приймати пегінтерферон альфа та рибавірин. Рибавірин можна призначити знову, керуючись рекомендаціями зі зміни дозування для рибавірину. Не можна зменшувати дозу Інсиво та відновлювати лікування препаратом після його відміни.

Вимоги до контрацепції.

Оскільки Інсиво слід приймати у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином, необхідно керуватися протипоказаннями та особливостями застосування цих лікарських засобів при проведенні комбінованої терапії.

Тяжкі тератогенні та/або ембріогенні явища спостерігалися у всіх видів тварин, які піддавалися впливу рибавірину, тому слід дотримуватися виняткових заходів контрацепції для запобіганні вагітності як жінкам-пацієнткам, так і  жінкам, чиї партнери отримують таке лікування.

Пацієнти репродуктивного віку та їх партнери повинні застосовувати два ефективних методи контрацепції під час лікування Інсиво та керуватися рекомендаціями стосовно контрацепції, описаними в інструкції для медичного застосування рибавірину, та наведеними нижче.

Гормональні контрацептиви можна застосовувати, але вони не дають надійного захисту від небажаної вагітності під час лікування Інсиво та протягом 2 місяців після припинення лікування. Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати 2 інші ефективні методи негормональної контрацепції. Через 2 місяці після закінчення лікування Інсиво гормональні контрацептиви можна застосовувати знову як один з двох необхідних ефективних методів контрацепції.

Серце та судини.

Інсиво слід застосовувати з обережністю в комбінації з антиаритмічними засобами класу Ic пропафеноном і флекаїнідом. Особлива увага рекомендується при призначенні Інсиво одночасно з лікарськими засобами, які призводять до пролонгації інтервалу QT та є CYP3A субстратами (еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, позаконазол, вориконазол, кетоконазол, такролімус, сальметерол). Слід уникати одночасного призначення Інсиво та домперидону. Інсиво може підвищувати концентрацію таких препаратів у плазмі крові, що може призвести до збільшення ризику появи асоційованих побічних ефектів з боку серцево-судинної системи. У випадку, якщо одночасне призначення вищезазначених лікарських засобів та Інсиво є вкрай необхідним, слід проводити ретельне спостереження за клінічним станом хворого, включаючи контроль ЕКГ.

Інсиво не слід застосовувати у пацієнтів з вродженою пролонгацією інтервалу QT або раптовою смертю у сімейному анамнезі. Якщо лікування таким пацієнтам необхідне, слід проводити ретельне спостереження за клінічним станом хворого, включаючи контроль ЕКГ.

Інсиво необхідно застосовувати з обережністю у пацієнтів з:

• набутою пролонгацією інтервалу QT в анамнезі;

• клінічно значущою брадикардією (ЧСС < 50 ударів за хвилину);

• серцевою недостатністю зі зниженням фракції викиду лівого шлуночка в анамнезі;

• необхідністю прийому лікарських засобів, що можуть подовжувати інтервал QT, але метаболізм яких в основному не залежить від CYP3F4 (таких як, метадон).

За такими пацієнтами слід ретельно наглядати та регулярно проводити ЕКГ-обстеження. Потрібно слідкувати за електролітним балансом (гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія) та коригувати його у разі необхідності до початку та під час лікування Інсиво.

Лабораторні показники.

Слід визначати рівні РНК ВГС на 4 та 12 тижнях лікування, а також за клінічними показаннями (див. рекомендації щодо припинення лікування Інсиво).

Лабораторну оцінку (загальний аналіз крові з лейкоцитарною формулою, рівень електролітів,  креатинін сироватки крові, печінкові проби, тиреотропний гормон, сечова кислота) слід проводити у всіх пацієнтів до початку комбінованого лікування Інсиво.

Рекомендовані вихідні значення лабораторних показників для початку комбінованого лікування Інсиво:

-    гемоглобін: ≥ 12 г/дл (жінки); ≥ 13 г/дл (чоловіки);

-    кількість тромбоцитів: ≥ 90 000/мм³

-    абсолютна кількість нейтрофілів: ≥ 1500/мм³

-    адекватно контрольована функція щитовидної залози

-    розрахунковий кліренс креатиніну: ≥ 50 мл/хв

-    рівень калію: ≥ 3,5 ммоль/л

Гематологічну оцінку, включаючи аналіз лейкоцитарної формули, слід проводити на 2, 4, 8 і 12 тижнях комбінованої терапії, і далі за клінічними показаннями.

Біохімічний аналіз крові (рівень електролітів, креатинін сироватки крові, печінкові проби, тиреотропний гормон, сечова кислота, білірубін) слід проводити з такою ж частотою, як і гематологічну оцінку або за клінічними показаннями.

Застосування Інсиво у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b.

Клінічні дослідження ІІІ фази проводили із застосуванням комбінації Інсиво з пегінтерфероном альфа-2а та рибавірином. Немає даних щодо застосування Інсиво у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b пацієнтам, які раніше отримували лікування; дані щодо застосування пацієнтам, які ніколи не отримували лікування, обмежені. У нелікованих пацієнтів при проведенні терапії пегінтерфероном альфа-2а/рибавірин чи пегінтерфероном альфа-2b/рибавірин в комбінації з Інсиво у відкритому дослідженні, була відмічена співставна частота розвитку стійкої вірусологічної відповіді. Однак у пацієнтів, які отримували пегінтерферон альфа-2b частіше спостерігалося збільшення вірусного навантаження, вони рідше задовольняли критеріям скорочення загальної тривалості лікування.

Загальні особливості.

Лікарський засіб Інсиво не можна застосовувати в якості монотерапії, препарат  застосовують лише у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином. Перед початком терапії Інсиво слід ознайомитися з інструкціями для медичного застосування препаратів пегінтерферон альфа та рибавірин.

Немає клінічних даних щодо повторного призначення терапії пацієнтам, які не відповіли на терапію інгібіторами протеази NS3-4A ВГС (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти з недостатньою вірусологічною відповіддю.

Необхідно припинити лікування пацієнтів, які мають неадекватну вірусологічну відповідь.

Застосування Інсиво для лікування інших генотипів ВГС.

Немає достатніх клінічних даних щодо лікування пацієнтів з іншими генотипами ВГС, крім генотипу 1. Тому застосування Інсиво пацієнтам з іншим, ніж генотип 1, генотипом ВГС не рекомендується.

Застосування пацієнтам з нирковою недостатністю.

Безпека та ефективність лікування не оцінювалися у пацієнтів з нирковою недостатністю середнього або тяжкого ступеня (КК < 50 мл/хв), а також у пацієнтів, які перебувають  на гемодіалізі (див. розділ «Особливості застосування»,  Лабораторні показники). Пацієнтам із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування рибавірину.

Застосування пацієнтам з печінковою недостатністю.

Немає досвіду застосування Інсиво пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (клас С, ≥ 10 балів за шкалою Чайлд-П’ю) або декомпенсованим захворюванням печінки, тому його застосування таким пацієнтам не рекомендується.

Застосування Інсиво пацієнтам з печінковою недостатністю середньої тяжкості (клас В, 7-9 балів за шкалою Чайлд-П’ю) також не вивчалося, рекомендовані дози препарату Інсиво таким хворим не встановлені. Тому застосування Інсиво пацієнтам з печінковою недостатністю середньої тяжкості не рекомендується.  

Застосування пацієнтам з пересадкою органів.

Немає клінічних даних про застосування Інсиво у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином перед трансплантацією печінки чи інших органів, в пери- чи посттрансплантаційному періоді.

Пацієнти з ко-інфекцією ВГС/ВІЛ.

Клінічні дані щодо застосування Інсиво у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином нелікованим пацієнтам з ВГС,  які не отримують антиретровірусну терапію ВІЛ, або отримували лікування препаратами ефавіренц або атазанавір/ритонавір у комбінації з тенофовіру дизопроксилу фумаратом та емтрицитабіном або ламівудином, обмежені. Див. розділ «Взаємодія з  іншими  лікарськими засобами та інші види взаємодій» щодо взаємодії Інсиво з антиретровірусними препаратами.

Пацієнти з ко-інфекцією ВГС та ВГВ (вірус гепатиту В).

Немає даних щодо застосування Інсиво пацієнтам з ко-інфекцією ВГС та ВГВ.

Застосування дітям.

Інсиво не рекомендується застосовувати дітям оскільки його безпечність та ефективність у дітей не встановлені.

Захворювання щитовидної залози.

Під час комбінованого лікування Інсиво можливе підвищення рівнів тиреотропного гормону (ТТГ), що може вказувати на погіршення або рецидив гіпотироїдизму, або на його появу. Рекомендовано визначати рівні ТТГ перед початком та протягом курсу лікування Інсиво у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином і застосовувати відповідне лікування, включаючи гормонозамісну терапію, для пацієнтів з гіпотироїдизмом в анамнезі (див. підрозділ «Лабораторні показники»).

Важлива інформація про деякі допоміжні речовини Інсиво.

Кожна таблетка Інсиво містить 2,3 мг натрію, що необхідно брати до уваги пацієнтам, які отримують дієту з контрольованим вмістом натрію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з  іншими механізмами.

Інсиво не має або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами. Досліджень впливу телапревіру на здатність керувати автомобілем і працювати з іншими механізмами не проводилося. Однак при оцінці можливості керування автомобілем та роботи з іншими механізмами слід враховувати, що при лікуванні Інсиво повідомлялося про випадки непритомності та ретинопатії. Див. також інструкції з медичного застосування пегінтерферону альфа та рибавірину.  

Взаємодія з  іншими  лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Телапревір є субстратом Р-глікопротеїну (Р-гп) та метаболізується в печінці за допомогою ферменту CYP3A. Інші ферменти також беруть участь у метаболізмі Інсиво. Всі лікарські засоби, які індукують  CYP3A  та/або Р-гп, можуть знижувати концентрацію телапревіру в плазмі крові. Перепарати, які пригнічують CYP3A та/або Р-гп, можуть підвищити концентрацію телапревіру.

Призначення Інсиво може підсилювати системну дію лікарських засобів, що є субстратами CYP3A або Р-гп, що може посилювати або подовжувати терапевтичний ефект та побічні реакції останніх. За результатами клінічних досліджень взаємодій телапревіру з іншими лікарськими засобами (есциталопрам, золпідем, етинілестрадіол) встановлено, що індукція ферментів метаболізму телапревіром не може бути виключена.

Телапревір пригнічує транспортні поліпептиди органічних аніонів (ОАТР) ОАТР1В1 та ОАТР2В1. Слід з обережністю призначати Інсиво одночасно з лікарськими засобами, які метаболізуються за участі ОАТР, такими як флувастатин, правастатин, розувастатин, пітавастатин, бозентан та репаглінід (див. Таблицю 5). Одночасне призначення симвастатину з Інсиво протипоказане.

Взаємодія лікарських засобів вивчалася тільки у дорослих хворих.

Комбінації, застосування яких протипоказане.

Протипоказане одночасне застосування телапревіру з активними речовинами, кліренс яких переважно залежить від активності CYP3A та підвищення концентрації яких у плазмі крові пов’язане з серйозними та/або загрозливими для життя станами, такими як серцева аритмія (аміодарон, астемізол, бепридил, цизаприд, пімозид, хінідин, терфенадин), спазм периферичних судин або ішемія (ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін, метилергоновін), міопатія, включаючи рабдоміоліз (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), подовження або посилення седативної дії або пригнічення дихання (пероральні мідазолам або триазолам), зниження артеріального тиску та серцева аритмія (альфузозин і силденафіл, що застосовується для лікування легеневої гіпертензії).

Інсиво не можна призначати з антиаритмічними засобами Іа та ІІІ класів, за винятком лідокаїну внутрішньовенного застосування.

Інсиво слід призначати з обережністю одночасно з антиаритмічними засобами Іс класу пропафеноном та флекаїнідом. У такому випадку необхідно проводити ретельне спостереження за клінічним станом хворого, включаючи контроль ЕКГ.

Рифампіцин.

Рифампіцин знижує AUC телапревіру в плазмі приблизно на 92 %, тому Інсиво не слід призначати одночасно з рифампіцином.

Препарати звіробою.

Плазмові концентрації телапревіру можуть знижуватися при одночасному застосуванні з рослинними препаратами, що містять звіробій (Hypericum perforatum). Препарати звіробою не слід призначати з Інсиво.

Карбамазепін, фенітоїн та фенобарбітал.

Одночасне застосування з індукторами CYP3A може призвести до зниження ефективності телапревіру, тому одночасне застосування Інсиво та таких сильних індукторів як карбамазепін, фенітоїн та фенобарбітал протипоказане.

Індуктори CYP3A слабкої та помірної сили.

Слід уникати одночасного застосування комбінованої терапії Інсиво з індукторами CYP3A слабкої та помірної сили, особливо пацієнтам, які не мали клінічної відповіді на попереднє лікування (частково відповіли або зовсім не відповіли на лікування пегінтерфероном альфа/рибавірином), за винятком випадків, коли надаються конкретні рекомендації щодо дозування (див. Таблицю 5).

Інші комбінації.

У Таблиці 5 наведено рекомендації з дозування препаратів, які взаємодіють з телапревіром. Ці рекомендації ґрунтуються на дослідженнях взаємодії лікарських засобів (відмічені *) або на прогнозуванні взаємодії з урахуванням  очікуваного ступеня  взаємодії та можливості серйозних побічних реакцій або втрати ефективності.

Напрямок змін (↑ = збільшення, ↓ = зменшення, ↔ = без змін) для кожного фармакокінетичного параметру базується на 90 % довірчому інтервалі середнього геометричного співвідношення, що знаходиться вище, нижче чи в межах інтервалу 80-125 % від вихідного значення (в межах (↔), нижче (↓), вище (↑)).

Таблиця 5: Рекомендації щодо дозування лікарських засобів, що проявляють взаємодію з Інсиво
Класс та назва лікарських засобів	Зміна концентрації телапревіру або одночасно застосовуваного препарату	Клінічний коментар
АНАЛЬГЕТИКИ
альфентаніл фентаніл	↑ альфентаніл ↑ фентаніл	Необхідно проводити ретельне спостереження за терапевтичною ефективністю та небажаними явищами (включаючи пригнічення дихання) при одночасному призначенні телапревіру з альфентанілом чи фентанілом, включаючи оральні, буккальні, назальні, трансдермальні з модифікованим вивільненням, трансмукозні лікарські форми фентанілу, особливо на початку лікування. Може бути необхідна корекція дози фентанілу чи альфентанілу. Найбільш значимі ефекти взаємодії очікуються при застосуванні оральних, назальних та буккальних/сублінгвальних форм фентанілу.
АНТИАРИТМІЧНІ ЛЗ
лідокаїн (внутрішньовенно)	↑ лідокаїн (пригнічення CYP3A)	Рекомендується уважність та клінічний контроль застосування лідокаїну внутрішньовенно для лікування гострої вентрикулярної аритмії.
дигоксин*	↑ дигоксин AUC 1,85 (1,70-2,00) Cmax 1,50 (1,36-1,65) (вплив на транспорт Р-глікопротеїном в кишечнику)	На початку лікування рекомендується призначати найнижчу дозу дигоксину. Сироваткові концентрації дигоксину необхідно контролювати та використовувати для титрування дози дигоксину для отримання необхідного клінічного ефекту.
АНТИБАКТЕРІАЛЬНІ ЛЗ
кларитроміцин еритроміцин телітроміцин тролеандоміцин	↑телапревір ↑антибактеріальні препарати (пригнічення CYP3A)	Рекомендується обережність та клінічний контроль при застосуванні одночасно з телапревіром. При застосуванні з кларитроміцином та еритроміцином повідомлялося про випадки подовження інтервалу QT та поліморфної шлуночкової тахікардії (типу «пірует»). Подовження інтервалу QT спостерігалося при одночасному призначенні з телітроміцином.
АНТИКОАГУЛЯНТИ
варфарин	↑ або ↓ варфарин (модуляція метаболічних ферментів)	Рекомендується контроль міжнародного нормалізованого співвідношення при одночасному застосуванні варфарину з телапревіром.
дабігатран	↑ дабігатран ↔ телапревір (вплив на транспорт Р-гп в кишечнику)	Призначається з обережністю, рекомендується контроль за клінічним станом та лабораторними показниками хворого.
АНТИКОНВУЛЬСАНТИ
карбамазепін фенобарбітал фенітоїн	↓ телапревір ↑ карбамазепін ↑ або ↓ фенітоїн ↑ або ↓ фенобарбітал (індукція CYP3A антиконвульсантами, пригнічення CYP3A теларпевіром)	Одночасне застосування цих речовин протипоказане.
АНТИДЕПРЕСАНТИ
есциталопрам*	↔ телапревір ↓ есциталопрам AUC 0,65 (0,60-0,70) Cmax 0,70 (0,65-0,76) Cmin 0,58 (0,52-0,64) (механізм невідомий)	Клінічна доречність невідома. Може знадобитись підвищення дози есциталопраму при одночасному застосуванні з телапревіром.
тразодон	↑ тразодон (пригнічення CYP3A)	Одночасне застосування може призвести до появи побічних реакцій, таких як нудота, запаморочення, артеріальна гіпотензія та синкопе. Тразодон одночасно з телапревіром застосовують з обережністю, необхідно розглянути зниження дози тразодону.
ПРОТИБЛЮВОТНІ ЛЗ
домперидон	↑ домперидон (пригнічення CYP3A)	Потрібно уникати одночасного застосування телапревіру та домперидону.
ПРОТИГРИБКОВІ ЛЗ
кетоконазол* ітраконазол позаконазол вориконазол	↑ кетоконазол (200 мг) AUC 2,25 (1,93-2,61) Cmax 1,75 (1,51-2,03) ↑ кетоконазол (400 мг) AUC 1,46 (1,35-1,58) Cmax 1,23 (1,14-1,33) ↑ телапревір (з кетоконазолом 400 мг) AUC 1,62 (1,45-1,81) Cmax 1,24 (1,10-1,41) ↑ ітраконазол ↑ позаконазол ↑ або ↓ вориконазол (пригнічення CYP3A. У зв’язку з великою кількістю ферментів, залучених до процесу метаболізму вориконазолу, важко передбачити його взаємодію з телапревіром)	При необхідності одночасного застосування слід уникати призначення високих доз ітраконазолу (> 200 мг/день) або кетоконазолу (> 200 мг/день). Рекомендується застосування ітраконазолу, позаконазолу та вориконазолу з обережністю та клінічним контролем. Повідомлялося про випадки подовження інтервалу QT та поліморфної шлуночкової тахікардії (типу «пірует») при одночасному застосуванні телапревіру з вориконазолом та позаконазолом. Пролонгація інтервалу QT спостерігалася при застосуванні з  кетоконазолом. Вориконазол не слід призначати одночасно з телапревіром, якщо тільки оцінка співвідношення  користі/ризику не виправдовує таке застосування.
ЛЗ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ПОДАГРИ
колхіцин	↑ колхіцин (пригнічення CYP3A)	Пацієнти з порушенням функції нирок чи печінки не повинні приймати колхіцин одночасно з телапревіром через ризик токсичності колхіцину. Пацієнтам з нормальною функцією нирок та печінки рекомендується призупинити лікування колхіцином або проводити лише обмежену терапію із застосуванням зниженої дози колхіцину.
ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНІ ЛЗ
рифабутин	↓ телапревір ↑ рифабутин (індукція CYP3A рифабутином, пригнічення CYP3A телапревіром)	Телапревір може бути менш ефективним у зв’язку зі зниженням його концентрації в плазмі крові. Одночасне застосування рифабутину та телапревіру не рекомендоване.
рифампіцин*	↓ телапревір AUC 0,08 (0,07-0,11) Cmax 0,14 (0,11-0,18) ↑ рифампіцин (індукція CYP3A рифампіцином, пригнічення CYP3A телапревіром)	Одночасне застосування рифампіцину з телапревіром протипоказане.
БЕНЗОДІАЗЕПІНИ
алпразолам*	↑ алпразолам AUC 1,35 (1,23-1,49) Cmax 0,97 (0,92-1,03)	Клінічна доречність невідома.
мідазолам* парентерального застосування пероральний мідазолам* пероральний триазолам	↑ мідазолам (внутрішньовенно) AUC 3,40 (3,04-3,79) Cmax 1,02 (0,80-1,31) ↑ мідазолам (перорально) AUC 8,96 (7,75-10,35) Cmax 2,86 (2,52-3,25) ↑ триазолам (пригнічення CYP3A)	Одночасне застосування слід проводити під медичним контролем для забезпечення адекватної медичної допомоги у випадку пригнічення дихання та/або подовженої седації. Потрібно розглянути можливість зниження дози парентерального мідазоламу, особливо якщо застосовують більш ніж разову дозу мідазоламу. Одночасне застосування перорального мідазоламу або триазоламу з телапревіром протипоказане.
золпідем (не-бензодіазепіновий заспокійливий засіб)*	↓ золпідем AUC 0,53 (0,45-0,64) Cmax 0,58 (0,52-0,66) (механізм невідомий)	Клінічна доречність невідома. Може знадобитись підвищення дози золпідему для підтримки ефективності.
БЛОКАТОРИ КАЛЬЦІЄВИХ КАНАЛІВ
амлодипін*	↑ амлодипін AUC 2,79 (2,58-3,01) Cmax 1,27 (1,21-1,33) (пригнічення CYP3A)	Застосовують з обережністю, слід розглянути можливість зниження дози амлодипіну. Рекомендується контроль за клінічним станом хворого.
дилтіазем фелодипін нікардипін ніфедипін нісолдипін верапаміл	↑ блокатор кальцієвих каналів (пригнічення CYP3A та/або вплив на транспорт Р-гп в кишечнику)	Призначається з обережністю, рекомендується контроль за клінічним станом хворого.
КОРТИКОСТЕРОЇДИ
Системні дексаметазон	↓ телапревір (індукція CYP3A)	Супутнє застосування може призвести до втрати терапевтичного ефекту телапревіру. Цю комбінацію потрібно застосовувати з обережністю або розглянути можливість призначення альтернативних лікарських засобів.
Інгаляційні/назальні флутиказон будесонід	↑ флутиказон ↑ будесонід (пригнічення CYP3A)	Супутнє застосування флутиказону та будесоніду з телапревіром не рекомендоване, якщо тільки потенційна користь не переважає над ризиком побічних реакцій  кортикостероїдів.
АНТАГОНІСТИ РЕЦЕПТОРІВ ЕНДОТЕЛІНУ
бозентан	↑ бозентан ↓ телапревір (індукція CYP3A бозентаном, пригнічення CYP3A та ОАТР телапревіром)	Рекомендована обережність та контроль за клінічним станом хворого при одночасному застосуванні.
ВІЛ-АНТИВІРУСНІ РЕЧОВИНИ: ІНГІБІТОРИ ПРОТЕАЗИ ВІЛ (ІП)
атазанавір/ритонавір*	↓ телапревір AUC 0,80 (0,76-0,85) Cmax 0,79 (0,74-0,84) Cmin 0,85 (0,75-0,98) ↑ атазанавір AUC 1,17 (0,97-1,43) Cmax 0,85 (0,73-0,98) Cmin 1,85 (1,40-2,44) (пригнічення CYP3A телапревіром)	Рекомендований клінічний та лабораторний контроль  гіпербілірубінемії.
дарунавір/ритонавір*	↓ телапревір AUC 0,65 (0,61-0,69) Cmax 0,64 (0,61-0,67) Cmin 0,68 (0,63-0,74) ↓ дарунавір AUC 0,60 (0,57-0,63) Cmax 0,60 (0,56-0,64) Cmin 0,58 (0,52-0,63) (механізм невідомий)	Не рекомендується одночасне застосування дарунавіру/ритонавіру та телапревіру.
фосампренавір/ ритонавір*	↓ телапревір AUC 0,68 (0,63-0,72) Cmax 0,67 (0,63-0,71) Cmin 0,70 (0,64-0,77) ↓ ампренавір AUC 0,53 (0,49-0,58) Cmax 0,65 (0,59-0,70) Cmin 0,44 (0,40-0,50) (механізм невідомий)	Не рекомендується одночасне застосування фосампренавіру/ ритонавіру та телапревіру.
лопінавір/ритонавір*	↓ телапревір AUC 0,46 (0,41-0,52) Cmax 0,47 (0,41-0,52) Cmin 0,48 (0,40-0,56) ↔ лопінавір AUC 1,06 (0,96-1,17) Cmax 0,96 (0,87-1,05) Cmin 1,14 (0,96-1,36) (механізм невідомий)	Не рекомендується одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та телапревіру.
ВІЛ-АНТИВІРУСНІ РЕЧОВИНИ: ІНГІБІТОРИ ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ
ефавіренц*	↓ телапревір 1125 мг кожні 8 годин (відповідає 750 мг кожні 8 годин) AUC 0,82 (0,73-0,92) Cmax 0,86 (0,76-0,97) Cmin 0,75 (0,66-0,86) ↓ ефавіренц (+ телапревір 1125 мг кожні 8 годин) AUC 0,82 (0,74-0,90) Cmax 0,76 (0,68-0,85) Cmin 0,90 (0,81-1,01) (індукція CYP3A ефавіренцом)	У разі одночасного застосування потрібно призначати телапревір по 1125 мг через кожні 8 годин.
тенофовіру дизопроксилу фумарат*	↔ телапревір AUC 1,00 (0,94-1,07) Cmax 1,01 (0,96-1,05) Cmin 1,03 (0,93-1,14) ↑ тенофовір AUC 1,30 (1,22-1,39) Cmax 1,30 (1,16-1,45) Cmin 1,41 (1,29-1,54) (вплив на транспорт Р-гп в кишечнику)	Посилений контроль за клінічним станом та лабораторними показниками хворого.
абакавір зидовудин	Взаємодія не вивчалась	Вплив телапревіру на УДФ-глюкуронілтрансферази неможливо оцінити. Телапревір може впливати на концентрацію абакавіру або зидовудину в плазмі.
етравірин*	↓ телапревір 750 мг кожні 8 год. AUC 0,84 (0,71-0,98) Cmax 0,90 (0,79-1,02) Cmin 0,75 (0,61-0,92) ↔ етравірин (+ телапревір 750 мг кожні 8 годин) AUC 0,94 (0,85-1,04) Cmax 0,93 (0,84-1,03) Cmin 0,97 (0,86-1,10)	При одночасному застосуванні корекція дози не потрібна.
рилпівірин*	↓ телапревір 750 мг кожні 8 год. AUC 0,95 (0,76-1,18) Cmax 0,97 (0,79-1,21) Cmin 0,89 (0,67-1,18) ↑ рилпівірин (+ телапревір 750 мг кожні 8 годин) AUC 1,78 (1,44-2,20) Cmax 1,49 (1,20-1,84) Cmin 1,93 (1,55-2,41)	При одночасному застосуванні корекція дози не потрібна.
ІНГІБІТОРИ ІНТЕГРАЗИ
ралтегравір*	↔ телапревір AUC 1,07 (1,00-1,15) Cmax 1,07 (0,98-1,16) Cmin 1,14 (1,04-1,26) ↑ ралтегравір AUC 1,31 (1,03-1,67) Cmax 1,26 (0,97-1,62) Cmin 1,78 (1,26-2,53)	При одночасному застосуванні корекція дози не потрібна.
ІНГІБІТОРИ ГМГ-КоА- РЕДУКТАЗИ
аторвастатин*	↑ аторвастатин AUC 7,88 (6,82-9,07) Cmax 10,6 (8,74-12,85) (пригнічення CYP3A та ОАТР телапревіром)	Одночасне застосування аторвастатину та телапревіру протипоказане.
флувастатин пітавастатин правастатин розувастатин	↑ статин (пригнічення CYP3A та ОАТР телапревіром)	Застосовують з обережністю, рекомендований контроль за клінічним станом хворого.
ГОРМОНАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ/ ЕСТРОГЕН
етинілестрадіол* норетіндрон*	↓ етинілестрадіол AUC 0,72 (0,69-0,75) Cmax 0,74 (0,68-0,80) Cmin 0,67 (0,63-0,71) ↔ норетіндрон AUC 0,89 (0,86-0,93) Cmax 0,85 (0,81-0,89) Cmin 0,94 (0,87-1,00) (механізм невідомий)	Потрібно використовувати додаткові методи негормональної контрацепції, якщо гормональні контрацептиви застосовують одночасно з телапревіром. Пацієнти, що приймають естрогени як замісну терапію, повинні знаходитися під клінічним контролем щодо дефіциту естрогену.
ІМУНОСУПРЕСОРИ
циклоспорин* такролімус* сиролімус	↑ циклоспорин AUC 4,64 (3,90-5,51) Cmax 1,32 (1,08-1,60) ↑ такролімус AUC 70,3 (52,9-93,4)** Cmax 9,35 (6,73-13,0)** ↑сиролімус ↑телапревір **визначено на основі даних, отриманих при зниженні дози (пригнічення CYP3A, пригнічення транспортних білків)	Необхідне значне зниження доз імуносупресорів та подовження інтервалів дозування. При одночасному застосуванні з телапревіром рекомендується контроль за рівнем імуносупресорів у крові, функцією нирок та побічними реакціями, пов’язаними з ними. Такролімус може подовжувати інтервал QT.
ІНГАЛЯЦІЙНІ АГОНІСТИ БЕТА-РЕЦЕПТОРІВ
сальметерол	↑ сальметерол (пригнічення CYP3A)	Одночасне застосування сальметеролу та телапревіру не рекомендується. Комбінування може призвести до підвищеного ризику побічних реакцій з боку серцево-судинної системи, пов’язаних з сальметеролом, включаючи подовження інтервалу QT, пальпітацію та синусову тахікардію.
СТИМУЛЯТОРИ СЕКРЕЦІЇ ІНСУЛІНУ
репаглінід	↑ репаглінід (пригнічення ОАТР телапревіром)	Рекомендована обережність та контроль за клінічним станом хворого при одночасному застосуванні.
НАРКОТИЧНІ АНАЛГЕТИКИ
метадон*	↓ R-метадон AUC 0,71 (0,66-0,76) Cmax 0,71 (0,66-0,76) Cmin 0,69 (0,64-0,75) Вплив на концентрації незв’язаного метадону відсутній. (витіснення метадону із зв’язків з білками плазми)	На початку одночасного застосування телапревіру корекція дози метадону не потрібна. Рекомендується клінічний контроль, оскільки доза метадону протягом підтримуючої терапії може потребувати корекції для деяких пацієнтів. Повідомлялося про випадки подовження інтервалу QT та поліморфної шлуночкової тахікардії (типу «пірует»). Потрібно контролювати ЕКГ на початку та регулярно протягом лікування телапревіром.
бупренорфін*	↔ бупренорфін AUC 0,96 (0,84-1,10) Cmax 0,80 (0,69-0,93) Cmin 1,06 (0,87-1,30)	При одночасному застосуванні корекція дози бупренорфіну не потрібна.
ІНГІБІТОРИ ФДЕ-5
силденафіл тадалафіл варденафіл	↑ інгібітор ФДЕ-5 (пригнічення CYP3A)	Одночасне застосування силденафілу або варденафілу з телапревіром не рекомендується. Тадалафіл для лікування еректильної дисфункції можна застосовувати з обережністю в разовій дозі, що не перевищує 10 мг на 72 години, за умови контролю за побічними реакціями, пов’язаними з тадалафілом. Одночасне застосування силденафілу та тадалафілу з телапревіром при лікуванні легеневої артеріальної гіпертензії протипоказане.
ІНГІБІТОРИ ПРОТОННОЇ ПОМПИ
езомепразол*	↔ телапревір AUC 0,98 (0,91-1,05) Cmax 0,95 (0,86-1,06)	Інгібітори протонної помпи можна застосовувати без корекції дози.

Фармакологічні  властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Інсиво попереджує реплікацію вірусу гепатиту С (ВГС) шляхом пригнічення активності протеази NS3-4А вірусу гепатиту С.

Активність телапревіру проти ВГС (дослідження in vitro). При застосуванні методу біологічної оцінки реплікону ВГС підтипу 1b значення концентрації напівмаксимального пригнічення (IC₅₀) по відношенню до ВГС дикого типу склало 0,354 мкМ, що було співставним зі значенням IC₅₀ по відношенню до вірусу підтипу 1a, яке склало 0,28 мкМ.

Резистентність. Варіанти ВГС, асоційовані з відсутністю вірусологічної відповіді на терапію або виникненням рецидиву, були виявлені методом біологічної оцінки реплікону – сайт-спрямованого мутагенезу. Варіанти V36A/M, T54A/S, R155K/T і A156S забезпечували in vitro менший рівень резистентності до телапревіру (3-25 кратне збільшення IC₅₀ телапревіру), а варіанти A156V/T і V36M + R155K були асоційовані з більш високим рівнем резистентності до телапревіру (> 25-кратне збільшення IC₅₀ телапревіру). Варіанти реплікону, створені з використанням послідовностей, одержаних із  матеріалу пацієнта, продемонстрували подібні результати.

In vitro здатність до реплікації телапревір-резистентних варіантів була меншою, ніж здатність до реплікації таких варіантів при аналізі вірусу дикого типу.

Перехресна резистентність. Резистентні до телапревіру варіанти були проаналізовані на предмет перехресної резистентності до типових представників класу інгібіторів протеази в системі реплікону ВГС. Реплікони з одиничними заміщеннями у позиції 155 або 156 і подвійними варіантами із заміщеннями в залишках 36 і 155 продемонстрували перехресну резистентність до всіх використаних в експерименті інгібіторів протеаз з широким діапазоном чутливості. Всі вивчені резистентні до телапревіру варіанти залишалися повністю чутливими до інтерферону-альфа, рибавірину та нуклеозидних і ненуклеозидних інгібіторів полімерази ВГС в системі реплікону. Відсутні клінічні дані щодо повторної терапії пацієнтів, у яких відзначалася неефективність терапії на основі інгібітора протеази NS3-4A ВГС, такого як телапревір, на даний момент немає клінічних даних щодо доцільності проведення повторного курсу терапії телапревіром.

Фармакокінетика.

При вивченні фармакокінетики було доведено, що концентрація телапревіру була вища при одночасному застосуванні з пегінтерфероном альфа та рибавірином, ніж при застосуванні телапревіру окремо. Концентрації телапревіру були однакові як при застосуванні з пегінтерфероном альфа-2а і рибавірином, так і при застосуванні з пегінтерфероном альфа-2 b і рибавірином.

Всмоктування. Телапревір при пероральному прийомі, найімовірніше, всмоктується в тонкому кишечнику. Максимальна концентрація в плазмі після одноразового застосування досягається через 4-5 годин. Дослідження in vitro на людських клітинах Caco-2 показали, що телапревір є субстратом P-глікопротеїну (Р-гп).

Концентрація телапревіру в сироватці крові була однаковою незалежно від режиму дозування (добова доза 2 250 мг призначалася по 750 мг через кожні 8 годин чи 1 125 мг двічі на день).

Концентрація телапревіру збільшується на 20 % при одночасному прийомі з висококалорійною їжею з високим вмістом жирів (56 г жирів, 928 ккал) порівняно з такою при прийомі препарату з їжею нормальної калорійності (21 г жирів, 561 ккал). Площа під кривою «концентрація-час» (AUC) знижувалася на 73 % при прийомі натще, на 26 % – при прийомі з низькокалорійною їжею з високим вмістом білків (9 г жирів, 260 ккал) та на 39 % при прийомі з низькокалорійною їжею з низьким вмістом жирів (3,6 г жирів, 249 ккал). Таким чином, телапревір слід приймати з їжею.

Розподіл. Телапревір приблизно на 59-76 % зв’язується з білками плазми крові. Зв’язування відбувається в основному з альфа-1 кислим глікопротеїном та альбуміном. Після прийому всередину уявний об’єм розподілу становить 252 л з індивідуальною варіабельністю 72,2 %.

Біотрансформація. Телапревір інтенсивно метаболізується в печінці шляхом гідролізу, окислення та відновлення. Численні метаболіти виявлялися в калі, плазмі та сечі. При повторному прийомі всередину основними метаболітами телапревіру вважаються R - діастереомер телапревіру, який у 30 разів менш активний порівняно з телапревіром, піразинова кислота і відновлений за α-кетоамідним зв'язком неактивний метаболіт телапревіру.

CYP3A4 частково відповідає за метаболізм телапревіру. Інші ферменти, такі як альдо-кеторедуктази та інші протеолітичні ферменти, також беруть участь у метаболізмі. Дослідження з використанням рекомбінантних людських ферментних систем CYP показали, що телапревір пригнічує CYP3A4,  залежність пригнічення  CYP3A4 від часу та концентрації спостерігали в мікросомах печінки людини. Немає підтвердження пригнічення телапревіром ізоферментів CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP2E1 in vitro. На підставі результатів дослідження взаємодії лікарських засобів (есциталопрам, золпідем, етинілестрадіол), індукція ферментів метаболізму телапревіром не може бути виключена.

Дослідження in vitro показали, що телапревір не є інгібітором UGT1A9 або UGT2B7. Дослідження з рекомбінантною UGT1A3 припускають, що телапревір може пригнічувати активність цього ферменту. Клінічне значення цього незрозуміле, так як призначення телапревіру з одноразовою дозою бупренорфіну (частковий субстрат UGT1A3) здоровим дорослим добровольцям не призводило до збільшення концентрації бупренорфіну в плазмі крові. Пригнічення активності алкогольдегідрогенази телапревіром in vitro не спостерігалося, однак достатньо високі концентрації для виключення можливості кишкового пригнічення не досліджувалися.

Дослідження in vitro показали, що телапревір пригнічує активність транспортних поліпептидів ОАТР1В1 та ОАТР2В1.

Виведення. Після введення одноразової дози 750 мг ¹⁴C-міченого телапревіру у здорових добровольців 90 % від загальної радіоактивності виявлялося протягом 96 годин у калі, сечі і в повітрі, що видихається. Середнє значення введеної радіоактивної дози, визначеної у калі, становить приблизно 82 %, 9 % у видихуваному повітрі та 1 % у сечі.

Співвідношення незміненого ¹⁴C-міченого телапревіру та VRT-127394 в радіоактивності, що виявлена в калі, складає 31,8 % і 18,7 % відповідно.

Після перорального прийому, загальний кліренс становить 32,4 л/год з індивідуальною мінливістю 27,2 %. Середній період напіввиведення після одноразового прийому внутрішньо 750 мг телапревіру зазвичай коливався від 4,0 до 4,7 годин. У стані рівноважних концентрацій період напіввиведення становить 9-11 годин.

Після однократного прийому всередину доз від 375 мг до 1875 мг під час їди, концентрація телапревіру збільшується більше ніж пропорційно, що може бути пов’язано з насиченням метаболічних шляхів або ефлюксних транспортних білків.

Особливі групи пацієнтів.

Діти. Немає даних щодо застосування Інсиво дітям.

Пацієнти з порушенням функції нирок. Фармакокінетику телапревіру вивчали у ВГС-негативних добровольців з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) після прийому разової дози 750 мг. Середні значення максимальної концентрації (С_max) і площа під кривою «концентрація-час» (AUC) телапревіру були вище на 10 % і 21 % відповідно, в порівнянні з цими ж показниками у здорових добровольців. Також див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Пацієнти з порушенням функції печінки. Телапревір в основному метаболізується в печінці. Рівноважна концентрація телапревіру зменшується на 15 % у хворих з легкими порушеннями функції печінки (клас А, 5-6 балів за шкалою Чайлд-П’ю) порівняно зі здоровими добровольцями. Рівноважна концентрація телапревіру зменшується на 46 % у хворих з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості (клас В, 7-9 балів за шкалою Чайлд-П’ю) порівняно зі здоровими добровольцями. Також див. розділ «Спосіб застосування та дози» та розділ «Особливості застосування».

Вплив статі. Корекція дози в залежності від статі пацієнта не потрібна.

Расова належність. Дані фармакокінетичного аналізу показали, що раса не впливає на концентрацію телапревіру.

Пацієнти літнього віку. В даний час доступні обмежені дані щодо ефективності та безпечності застосування телапревіру у хворих старше 65 років та немає даних щодо застосування у хворих старше 70 років.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: від світло-жовтого до жовтого кольору з коричневим відтінком капсулоподібні таблетки з гравіруванням «Т375» з одного боку.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці, зі щільно закритою кришкою. Не видаляти пакетик(и) з осушувачем. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 42 таблетки у  флаконі; по 1 флакону в картонній коробці. Флакон містить пакетик(и) з осушувачем.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.  Янссен-Сілаг С.п.А./ Janssen Cilag S.p.A.

Місцезнаходження. Віа С. Янссен, 04010 Борго Сан Мішель, Латіна, Італія/ Via C. Janssen,  04010 Borgo S. Michele, Latina, Italy.

© Державний реєстр лікарських засобів України, 2020