Іриносиндан 100 мг 5 мл №1 концентрат для приготування розчину для інфузій

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

ІРИНОСИНДАН

 (IRINOSINDAN)

 

Склад:

діюча  речовина: irinotecan;

1 мл концентрату містить 20 мг іринотекану гідрохлорид тригідрат;

допоміжні речовини: сорбіт Е 420, кислота молочна, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева розбавлена, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Іринотекан. Код АТС L01X X19.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування пацієнтів з поширеним колоректальним раком:

·         у комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) та фолінієвою кислотою (ФК) у пацієнтів, які раніше не отримували хіміотерапію;

·         при монотерапії у хворих, у яких лікування із застосуванням 5-фторурацилу було неефективним.

    Іриноcиндан у комбінації з цетуксимабом показаний для лікування пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, що супроводжується посиленою експресією рецептора епідермального фактора росту (РЕФР), які раніше не отримували хіміотерапію, або після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала іринотекан.

    Іриноcиндан у комбінації з 5-фторурацилом, фолінієвою кислотою та бевацизумабом показаний для лікування метастатичного раку товстої і прямої кишки як терапія першої лінії.

    У комбінації з капецитабіном (з додаванням бевацизумабу або без нього) іринотекан застосовують як першу лінію терапії пацієнтам із метастатичним колоректальним раком.

 

Протипоказання.

– Хронічні запальні захворювання кишечнику, кишкова непрохідність;

– підвищена чутливість до іринотекану гідрохлориду або до  інших інгредієнтів препарату;

– період вагітності або годування груддю;

– гіпербілірубінемія (рівень білірубіну в крові, що у 3 рази перевищує верхню межу норми);

– виражене пригнічення кістково-мозкового кровотворення;

– загальний стан пацієнта > 2 (за класифікацією ВООЗ);

– тяжка нейтропенія (менше 1,5 × 10⁹/л);

– сумісне застосування  з препаратами звіробою продірявленого.

У разі комбінованого лікування з цетуксимабом, бевацизумабом або капецитабіном – додаткові протипоказання до застосування, наведені в інструкціях для медичного застосування відповідних лікарських засобів.

 

Спосіб застосування та дози.

Призначений для лікування дорослих пацієнтів.

Розчин Іриноcиндану для інфузій вводити у периферичну або центральну вену.

Приготування до внутрішньовенного введення розчину.

Подібно до інших препаратів для введення шляхом ін’єкції, розчин препарату Іриносиндан слід готувати з дотриманням вимог асептики. Якщо у флаконі або після розчинення є помітний преципітат, препарат не можна застосовувати, його слід утилізувати з дотриманням стандартних процедур утилізації цитотоксичних препаратів.

Дотримуючись норм асептики, відбирати каліброваним шприцом необхідну кількість концентрованого розчину препарату Іриносиндан з флакона та вводити дозу в пакет або пляшку об’ємом 250 мл, що містить або 0,9 % розчин натрію хлориду, або 5 % розчин глюкози. Обертаючи контейнер вручну, ретельно перемішати розчин.

Рекомендовані дози

Монотерапія (для пацієнтів, які попередньо лікувалися): рекомендована доза препарату становить 350 мг/м² поверхні тіла, яку слід вводити шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30-90 хвилин. При застосуванні іринотекану гідрохлориду як засобу монотерапії схема дозування його становить 1 раз на 3 тижні. Однак можна застосовувати схему дозування – 1 раз на тиждень – пацієнтам, які мають ризик виникнення тяжкої нейтропенії та потребують подальшого ретельного нагляду.

Комбінована терапія (для  пацієнтів, які попередньо не лікувалися).

Іринотекану гідрохлорид + 5-ФУ/ФК через кожні 2 тижні: рекомендована доза іринотекану становить 180 мг/м²,  введених  шляхом  внутрішньовенної  інфузії  за  період   тривалістю 30-90 хвилин 1 раз на 2 тижні з подальшим введенням шляхом інфузії фолієвої кислоти або 5-фторурацилу.

Дози і спосіб застосування цетуксимабу при його одночасному застосуванні з іринотеканом слід визначати за затвердженими схемами лікування.

Зазвичай іринотекан застосовують у таких самих дозах, що і в останніх циклах попередньої схеми з його застосуванням. Іринотекан не слід вводити раніше, ніж через 1 годину після завершення інфузії цетуксимабу.

Дози і спосіб застосування бевацизумабу, капецитабіну при його одночасному застосуванні з іринотеканом слід визначати за  затвердженими схемами лікування.

Корекція дози: Іриноcиндан слід вводити після відповідного зникнення всіх побічних ефектів до рівня токсичності 0 або 1 відповідно до загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку (NCI-CTC) і лише після того, коли діарея, зумовлена лікуванням, буде повністю усунена. На початку наступної інфузії дози іринотекану гідрохлориду і 5-ФУ необхідно зменшити  залежно від найвищого рівня токсичності, який спостерігався під час попередньої інфузії. У разі необхідності лікування слід відкласти на 1-2 тижні до повного зникнення побічних ефектів, що виникли під час лікування.

Дозу іринотекану гідрохлориду і 5-ФУ  необхідно зменшити на 15 - 20 % при появі наступних побічних ефектів:

·          гематологічні симптоми токсичності (нейтропенія ІV рівня токсичності, нейтропенія, що супроводжується пропасницею (нейтропенія III - IV рівня токсичності і пропасниця II - IV рівня токсичності), тромбоцитопенія і лейкопенія (IV рівень токсичності);

·         не гематологічні симптоми токсичності (III - IV рівень).

Тривалість лікування: лікування Іриноcинданом необхідно продовжувати до об’єктивного прогресування захворювання або до розвитку ознак неприпустимої токсичності.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Як монотерапія: при рівні загального білірубіну в сироватці крові в 3 рази вище верхньої межі норми (ВМН) у пацієнтів із загальним станом ≤ 2 (за класифікацією ВООЗ) необхідно визначити початкову дозу іринотекану гідрохлориду. У таких пацієнтів з гіпербілірубінемією і протромбіновим часом більше 50 % кліренс іринотекану зменшується, і тому ризик гематотоксичності збільшується. Тому у цій популяції необхідно щотижнево контролювати гематологічні показники крові.

- Пацієнтам при концентрації загального білірубіну в сироватці крові в 1,5 раза вище верхньої межі норми рекомендована доза іринотекану становить 350 мг/м².

- Пацієнтам при концентрації загального білірубіну в сироватці крові в 1,5-3 рази вище верхньої межі норми рекомендована доза іринотекану становить 200 мг/м².

- Пацієнтам при концентрації загального білірубіну в сироватці крові в 3 рази вище верхньої межі норми іринотекан  не застосовують.

Дані про пацієнтів з порушенням функції печінки, які лікувалися іринотеканом у складі комбінованої терапії, відсутні.

Пацієнти з порушенням функції  нирок.

Іриноcиндан не рекомендується для застосування пацієнтам з порушенням функції нирок, оскільки  дослідження у цій популяції не проводилися.

Пацієнти літнього віку.

Спеціальні дослідження фармакокінетики у пацієнтів літнього віку не проводилися. Однак слід з обережністю підбирати дозу у кожному конкретному випадку через зниження біологічних функцій. Ця група пацієнтів потребує пильного нагляду.

При застосуванні іринотекану гідрохлориду як засобу монотерапії схема дозування його становить 1 раз на 3 тижні. Однак схему дозування – 1 раз на тиждень – можна застосовувати пацієнтам, які потребують подальшого ретельного спостереження або які мають ризик виникнення тяжкої нейтропенії.

 

Побічні реакції.

Відомості про вплив цетуксимабу на профіль безпечності іринотекану або про аналогічний вплив іринотекану на цетуксимаб відсутні. Додаткові побічні реакції, що були зареєстровані при одночасному застосуванні іринотекану з цетуксимабом, відповідали побічним реакціям, очікуваним при застосуванні цетуксимабу (наприклад акнеподібні висипання). Інформацію щодо побічних реакцій на іринотекан при його одночасному застосуванні з цетуксимабом також можна знайти в інструкції для медичного застосування відповідних препаратів. Артеріальна гіпертензія ІІІ ступеня була основним значимим фактором ризику при додаванні бевацизумабу до комплексу іринотекан/5-фторурацил/фолінова кислота. Крім того, спостерігалося незначне збільшення побічних проявів побічних ефектів хіміотерапії – ¾ ступеня  діареї  та  лейкопенії порівняно з пацієнтами, які отримували комбінацію іринотекан/5-ФУ окремо.

При лікуванні пацієнтів комбінацією капецитабіну та іринотекану побічні реакції на лікарський препарат, описані у таких пацієнтів додатково до реакцій, характерних для застосування капецитабіну у монотерапії або з більшою частотою, ніж характерно для лікування капецитабіном у монотерапії, включали:

дуже часто, побічні реакції усіх ступенів тяжкості: тромбоз/емболія;

часто, побічні реакції усіх ступенів тяжкості: реакції гіперчутливості, ішемія/інфаркт міокарда;

часто, побічні реакції III - IV ступенів тяжкості: фебрильна нейтропенія.

При лікуванні капецитабіном у комбінації з іринотеканом та бевацизумабом побічні реакції III та IV ступеню тяжкості, про які повідомлялося додатково до реакцій, характерних для монотерапії капецитабіном, або з більшою частотою, ніж характерно для монотерапії капецитабіном, включали:

побічні реакції III та IV ступенів тяжкості: нейтропенія, тромбоз/емболія, артеріальна гіпертензія та ішемія/інфаркт міокарда.

При застосуванні іринотекану спостерігалася сукупність таких факторів як мієлосупресія, нейтропенічний сепсис без пропасниці, тонкокишкова непрохідність, затримка рідини, стоматит, нудота, блювання, діарея, дегідратація. Пропасниця, що супроводжувалася нейтропенією, визначена за НІР як 4 стадія нейтропенії та 2 стадія пропасниці. Основними причинами госпіталізації, пов’язаної з препаратом, були: діарея з або без нудоти та блювання; нейтропенія/лейкопенія з або без діареї та/або пропасниці; нудота та/або блювання. Найчастішими причинами зниження дози були пізня діарея, нейтропенія та лейкопенія.

Побічні ефекти наведені з наступною частотою: дуже поширені (≥ 1/10), поширені  (≥ 1/100 до <1/10), непоширені (≥ 1/1000 до <1/100), рідкісні (≥ 1/10 000 до < 1/1000), дуже рідкісні             (< 1/10 000), невідомо (не можуть бути оцінені з наявних даних).

Травний тракт

Пізня діарея. Діарея (виникає більше ніж через  24 години після інфузії) – дозообмежувальна токсичність іринотекану гідрохлориду.

При монотерапії: дуже поширені – спостерігається тяжка діарея. Середній час початку перших рідких випорожнень – 5-й день після інфузії іринотекану гідрохлориду. 

У складі комбінованої терапії: дуже поширені – спостерігається тяжка діарея; непоширені –    окремі випадки псевдомембранозного коліту, у поодиноких випадках  зумовленого Clostridium difficile.

Нудота і блювання

При монотерапії: дуже поширені – тяжкі випадки нудоти і блювання в 10 % пацієнтів, які лікувалися протиблювальними засобами.

У складі комбінованої терапії: поширені – нижча частота випадків тяжкої нудоти і блювання. 

Зневоднення

Поширені – зневоднення організму зазвичай пов’язане з діареєю та/або блюванням; непоширені: окремі випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або серцево-судинної недостатності спостерігалися у пацієнтів, які перенесли діарею і/або блювання, що призвело до зневоднення організму.

Інші шлунково-кишкові порушення

Поширені – внаслідок застосування іринотекану гідрохлориду та/або лопераміду запор відзначався:

·        при монотерапії – менш ніж у 10 % пацієнтів;

·        при комбінованій терапії - у 3,4 % пацієнтів.

Непоширені – спостерігалися окремі випадки обструкції кишечнику, кишкової непрохідності або шлунково-кишкових кровотеч; рідко – випадки коліту, включаючи тифліт, ішемічний та виразковий коліт, перфорацію кишечнику. До інших побічних ефектів легкого ступеня відносяться анорексія, біль у животі та мукозит. Захворювання прямої кишки. Кандидоз травного тракту. Із застосуванням іринотекану пов’язують рідкісні випадки симптоматичного та безсимптомного панкреатиту.

Порушення з боку системи крові

Нейтропенія – дозообмежувальний токсичний ефект. Нейтропенія є оборотною і некумулятивною, в середньому вона виникає через 8 днів після застосування препарату у вигляді  монотерапії або у складі комбінованої терапії.

Під  час  монотерапії: дуже  поширені  –  спостерігається  нейтропенія  (кількість  нейтрофілів   < 500-1000 клітин/мм³);  гарячка з  тяжкою нейтропенією  (кількість  нейтрофілів                         < 500 клітин/мм³);

анемія (з гемоглобіном < 8 г/дл); тромбоцитопенія (< 100 000 клітин/мм³).

Майже у всіх пацієнтів ці показники відновлюються на 22-й день.

У складі комбінованої терапії: дуже поширені – спостерігається нейтропенія (кількість нейтрофілів < 500 - 1000 клітин/мм³) (відновлення показників зазвичай спостерігається на 7-8-й день); пропасниця з тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів < 500 клітин/мм³); інфекційні захворювання, пов’язані з тяжкою нейтропенією, анемія (з гемоглобіном < 8 г/дл); тромбоцитопенія  (< 100 000 клітин/мм³). У постмаркетинговому періоді нагляду було отримано повідомлення про 1 випадок розвитку периферійної тромбоцитопенії з утворенням антитіл до тромбоцитів.

Інфекції та інвазії

Інфекції сечовивідних шляхів. Сепсис. Непоширені – окремі випадки  ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або серцево-судинної недостатності зустрічаються  у  пацієнтів, які перенесли сепсис.

Гострий холінергічний синдром

Поширені: основними ознаками є рання діарея,  біль у животі, кон’юнктивіт, риніт, артеріальна гіпотензія, вазодилатація, брадикардія, пітливість, озноб, нездужання, запаморочення, порушення зору, міоз,  сльозотеча і посилена слинотеча, які спостерігаються під час інфузії або у межах перших 24 годин після інфузії. Ці симптоми зникають після призначення атропіну.  Іноді зустрічається астенія як  тяжка побічна реакція або пропасниця при відсутності інфекції і без супутньої тяжкої нейтропенії.

Порушення з боку серцево-судинної системи

Тромбоемболічні стани (включають стенокардію, артеріальний тромбоз, геморагічний та ішемічний інсульт, тромбофлебіт глибоких вен, емболію судин нижніх кінцівок, зупинку серця, інфаркт міокарда, ішемію міокарда, порушення периферичного кровообігу, емболію легеневих судин, раптовий летальний наслідок, тромбофлебіт, тромбоз, порушення з боку серцево-судинної системи).

Рідкісні: в окремих випадках спостерігається артеріальна гіпертензія під час або після інфузії.

Порушення з боку дихальної системи

Непоширені – інтерстиціальна пневмонія і пневмоніт, які проявлялися інфільтратами в легенях, є нечастим ефектом під час терапії іринотеканом; раннім  ефектом є диспное.

Порушення з боку  шкіри та підшкірної тканини

Висипання на шкірі.

Дуже поширені – алопеція, яка має оборотний характер; непоширені – помірні шкірні реакції.

Порушення імунної системи

Непоширені – спостерігаються реакції гіперчутливості; окремі випадки анафілактичних або анафілактоїдних реакцій.

Кістково-м’язова система

Рідкісні – на початку інфузії спостерігаються  скорочення або спазми м’язів,  парестезії.

Лабораторні дослідження

Поширені – при монотерапії іринотеканом спостерігається транзиторне і від слабкого до помірного ступеня підвищення рівнів трансаміназ, лужної фосфатази або білірубіну в сироватці крові при відсутності  прогресуючих метастазів печінки; транзиторне і від слабкого до помірного ступеня підвищення рівнів креатиніну в сироватці крові; дуже поширені – при терапії іринотеканом у складі комбінованої терапії спостерігаються транзиторні рівні (I та II ступеня) аланінамінотрансферази, глутамат-оксалотрансамінази, лужної фосфатази або білірубіну в сироватці крові відповідно при відсутності  прогресуючих метастазів печінки.

Транзиторний III ступінь спостерігається  у пацієнтів, IV ступінь не спостерігається.

Рідкісні – зустічаються підвищення рівня амілази і/або ліпази; поодинокі випадки гіпокаліємії та гіпонатріємії, які головним чином  зумовлені діареєю та блюванням. Гіпомагнезіємія.

Розлади нервової системи

Порушення ходи, сплутаність свідомості, головний біль, синкопе.

Дуже рідкісні: відзначаються транзиторні розлади мовлення, пов’язані з інфузіями іринотекану гідрохлориду.

Розлади репродуктивної системи – біль у молочних залозах.

Загальні розлади: зменшення маси тіла, екстравазація, синдром лізису пухлини, зміни у місці введення.

 

Передозування.

При передозуванні відзначалося посилення побічних ефектів. Передозування, що вдвічі перевищує рекомендовану терапевтичну дозу, може мати летальний наслідок. Найбільш значущими побічними ефектами при передозуванні були тяжкі нейтропенія і діарея. Специфічного антидота до іринотекану немає. Варто негайно застосувати інтенсивну підтримуючу терапію для того, щоб попередити дегідратацію внаслідок діареї, а також провести лікування інфекційних ускладнень. Терапія симптоматична.