Карбоплатин 10 мг/мл 5 мл №1 розчин для ін'єкцій

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КАРБОПЛАТИН

(CARBOPLATIN)

Склад:

діюча речовина: 1 мл розчину містить карбоплатину 10 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або майже безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Сполуки платини.

Код АТХ L01X А02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Карбоплатин є антинеопластичним агентом, який являє собою неорганічну комплексну сполуку платини. Протипухлинна активність карбоплатину порівнянна з активністю цисплатину щодо широкого спектра пухлин незалежно від їхньої локалізації. Механізм протипухлинної дії карбоплатину пов’язаний з пригніченням синтезу нуклеїнових кислот, що призводить до загибелі клітини. Препарат спричиняє регресію первинних пухлин та метастазів.

Карбоплатин, як і цисплатин, спричиняє зміни у суперспіральній конформації ДНК, які асоціюються з «ефектом укорочення ДНК». Також він спричиняє утворення міжниткових і внутрішньониткових зшивок у ДНК.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення (300-500 мг/м²) при кліренсі креатиніну близько 60 мл/хв і вище концентрація у плазмі крові знижується двофазно: тривалість першої фази – 1,1-2 години, другої – 2,6-5,9 години. Збільшення плазмової концентрації залежно від дози і AUC (площа під кривою) описується лінійною фармакокінетикою. Кліренс, обсяг розподілу і середній час циркуляції в крові становлять відповідно 4,4 л/год, 16 л і 3,5 години. Практично не зв’язується з білками плазми крові, однак вивільнена з карбоплатину платина необоротно з’єднується з білками, і її період напіввиведення становить 5 діб. Піддається гідролізу з утворенням активних сполук, які взаємодіють з молекулами ДНК. Основним шляхом елімінації є ниркова екскреція; при значеннях кліренсу креатиніну 60 мл/хв і вище 65 % дози виводиться із сечею протягом                  12 годин, а протягом 24 годин – 71 % і тільки 3-5 % платини виділяється протягом 24-96 годин. При порушеннях функції нирок і у пацієнтів літнього віку (імовірне зниження ниркової фільтрації) необхідне коригування режиму дозування та зниження дози, тому що можлива кумуляція і збільшення часу впливу на кістковий мозок (так, при AUC 4-5 мг/мл/хв тромбоцитопенія і лейкопенія становлять 16 і 13 % відповідно при AUC 6-7 мг/мл/хв –                     33 і 34 %).

Клінічні характеристики.

Показання. Епітеліальний рак яєчників і дрібноклітинний рак легенів, у вигляді монотерапії або у комбінації з іншими антинеопластичними засобами.

Протипоказання. Гіперчутливість до компонентів препарату або до інших сполук платини. Тяжка мієлосупресія. Порушення функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації <30 мл/хв). Порушення слуху. Нещодавня значна крововтрата. Одночасне застосування з вакциною проти жовтої лихоманки. Пухлини, що кровоточать.

Особливі заходи безпеки. Карбоплатин необхідно застосовувати під контролем лікаря, який має досвід застосування протипухлинних хіміотерапевтичних препаратів.

При приготуванні та введенні розчину препарату, як і при роботі з іншими протипухлинними засобами, необхідно дотримуватися обережності і користуватися рукавичками. У разі потрапляння розчину препарату на шкіру або слизові оболонки слід негайно ретельно змити розчин зі шкіри водою з милом, а слизові – промити водою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. При одночасному застосуванні з препаратами, що чинять мієлодепресивну, нефротоксичну, нейротоксичну або ототоксичну дію, можливе взаємне посилення токсичних ефектів.

Цисплатин посилює нейро- та ототоксичність Карбоплатину.

Слід уникати одночасного призначення з аміноглікозидними антибіотиками.

Карбоплатин не слід призначати одночасно з препаратами, які містять хелатні сполуки, оскільки вони теоретично можуть послаблювати протипухлинну дію Карбоплатину.

Експериментально встановлено, що Карбоплатин діє синергічно з етопозидом і віндесином.

Не допускати контакту розчинів Карбоплатину з ін’єкційними голками та іншим обладнанням, що містить алюміній (при контакті Карбоплатину з алюмінієм може випадати осад).

Не рекомендується одночасне застосування з живими ослабленими вакцинами (крім вакцини проти жовтої лихоманки) – ризик системного захворювання, що може призвести до смертельних наслідків.

Не рекомендується одночасне застосування з інактивованою вакциною (поліомієліт).

При прийомі пероральних антикоагуляційних засобів необхідно посилити МНВ-моніторинг через імовірність взаємодії пероральних антикоагулянтів і карбоплатину.

Зниження рівня фенітоїну в сироватці крові спостерігається при одночасному застосуванні карбоплатину і фенітоїну. Це може призвести до повторного виникнення судом і потребувати збільшення дози фенітоїну.

Одночасне застосування не рекомендоване з фенітоїном та фосфенитоїном.

При одночасному застосуванні з циклоспорином (також шляхом екстраполяції такролімусу та сиролімусу) слід дотримуватися обережності, оскільки воно може призвести до росту імуносупресії з ризиком лімфопроліферації.

Особливості застосування.

Постійний контроль за можливими токсичними ефектами при лікуванні карбоплатином обов’язковий.

Регулярно (1 раз на тиждень), а також перед кожним введенням карбоплатину варто здійснювати контроль формених елементів периферичної крові і лабораторних показників функції нирок і печінки.

Перед початком кожного циклу терапії карбоплатином слід проводити неврологічне обстеження з метою виявлення ознак нейротоксичності.

Хворих треба проінформувати про можливість стійких симптомів периферичної сенсорної нейропатії після закінчення курсу лікування. Локальні помірні парестезії з функціональними порушеннями можуть спостерігатися до 3 років після закінчення лікування за схемою ад’ювантного застосування препарату.

З появою респіраторних симптомів (сухий кашель, диспное, хрипи або виявлення легеневих інфільтратів при рентгенологічному дослідженні), лікування карбоплатином потрібно призупинити до виключення наявності інтерстиціального пневмоніту.

Такі симптоми як дегідратація, паралітичний ілеус, непрохідність кишечнику, гіпокаліємія, метаболічний ацидоз і ниркова недостатність можуть бути зумовлені вираженою діареєю або блюванням, особливо при застосуванні карбоплатину у комбінації з 5-фторурацилом.

Були зареєстровані перехресні реакції з усіма сполуками платини, іноді з летальними наслідками. Хворих з алергійними реакціями на інші сполуки платини в анамнезі варто контролювати на наявність алергійних симптомів. У випадку реакції на карбоплатин, подібної на анафілактичну, інфузію слід негайно перервати і призначити відповідне симптоматичне лікування. Подальше застосування карбоплатину у випадку розвитку алергічних реакцій протипоказано.

У випадку екстравазації інфузію треба негайно припинити і розпочати місцеве симптоматичне лікування. Дозу препарату, що залишилась, ввести в іншу вену.

Жінкам і чоловікам протягом лікування карбоплатином варто використовувати надійні засоби контрацепції.

Мієлосупресивна дія карбоплатину значною мірою залежить від його ниркового кліренсу. Більш тяжке і тривале пригнічення функції кісткового мозку зазвичай спостерігається у пацієнтів із порушеннями функції нирок, а також у хворих, які одержують супутню терапію нефротоксичними препаратами. Тому перед початком і у процесі лікування карбоплатином необхідно ретельно оцінювати функцію нирок. Зазвичай тривалість інтервалів між курсами терапії має бути не менше 4 тижнів. Введення карбоплатину спричиняє тромбоцитопенію, лейкопенію та анемію. Явище анемії є частим і кумулятивним і дуже рідко потребує трансфузійної терапії.

Окремі переривчасті курси ін’єкцій карбоплатину не слід повторювати поки кількість лейкоцитів, нейтрофілів і тромбоцитів не повернеться до норми, і не менш ніж через 4 тижні після попереднього курсу.

Тяжкість мієлосупресії зростає у пацієнтів, які вже проходили лікування, зокрема цисплатином, і/або мають порушення функції нирок. Початкові дози ін’єкцій карбоплатину для цих груп пацієнтів повинні бути відповідним чином зменшені. Комбінована терапія ін’єкціями карбоплатину з іншими мієлосупресивними видами лікування має бути дуже ретельно спланована відносно доз і строків, щоб звести до мінімуму небажані адитивні ефекти.

Пацієнти з тяжким пригніченням функції кісткового мозку можуть потребувати трансфузійної терапії.

Рідко карбоплатин спричиняє симптоми нейротоксичного ураження – парестезію, зниження глибоких сухожильних рефлексів, ототоксичні явища. Частота і тяжкість побічних ефектів вища у хворих віком від 65 років і пацієнтів, які раніше лікувалися цисплатином.

Премедикація антиеметиками може допомогти зменшити частоту і тяжкість нудоти і блювання, спричинених карбоплатином.

Карбоплатин є мутагенним in vitro та in vivo. Канцерогенний потенціал карбоплатину не досліджувався, однак інші сполуки зі схожим механізмом дії і мутагенністю є канцерогенними.

У пацієнтів з порушеннями функції нирок дія карбоплатину на систему кровотворення є більш вираженою і довготривалою, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок, тому для цієї групи ризику терапія карбоплатином має проводитися з особливою обережністю.

Порушення зору, у тому числі втрата зору, були зареєстровані після застосування ін’єкцій карбоплатину у дозах вищих, ніж рекомендується, у пацієнтів з нирковою недостатністю. Зір відновлюється повністю або значною мірою після припинення терапії.

Під час застосування комбінованої терапії карбоплатином і циклофосфамідом пацієнти літнього віку були більш схильні до розвитку тяжкої тромбоцитопенії, ніж молодші пацієнти. Призначаючи дозу, слід враховувати показники функції нирок, оскільки у літньому віці функція нирок часто знижується. Слід уникати вакцинації живою вакциною пацієнтів, які отримували карбоплатин. Убиті або інактивовані вакцини можна вводити, однак ефективність таких вакцин може бути зменшеною.

При лікуванні дуже високими дозами карбоплатину відзначалися випадки гепатотоксичних уражень, асоційованих з нефротоксичними ураженнями.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вплив на фертильність. Карбоплатин є генотоксичним, тому пацієнти репродуктивного віку (жінки і чоловіки) та їхні партнери повинні користуватися ефективними контрацептивними засобами у період лікування і щонайменше протягом 6 місяців після закінчення терапії препаратом. Чоловікам до початку лікуванням карбоплатином рекомендується кріоконсервація сперми через імовірність настання необоротного безпліддя.

Карбоплатин може спричиняти порушення розвитку плода, тому препарат не слід застосовувати у період вагітності. Жінкам репродуктивного віку під час лікування препаратом необхідно рекомендувати користуватися надійними засобами контрацепції. Під час лікування Карбоплатином годування груддю слід припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Залежно від індивідуальної чутливості, Карбоплатин може порушувати здатність керувати транспортними засобами та механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Розведення. Безпосередньо перед застосуванням препарат розвести до концентрації 0,5 мг/мл 5 % розчином глюкози для ін’єкцій або 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій. Після розведення препарат слід вводити тільки шляхом внутрішньовенної інфузії.

Приготовлений розчин можна зберігати не більше 8 годин.

Рекомендована доза препарату для раніше не лікованих дорослих з нормальною функцією нирок становить 400 мг/м² поверхні тіла 1 раз на 4 тижні. Дозу вводити одноразово шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 15-60 хвилин. Курс можна повторювати не раніше ніж через 4 тижні після попереднього введення та/або поки вміст нейтрофілів не становитиме 2000 клітин/мм³, а вміст тромбоцитів — 100000 клітин/мм³.

Хворим із факторами ризику, наприклад після проведення мієлосупресивної терапії і/або променевої терапії і/або при низькому функціональному статусі (ECOG-Zubrod 2-4 або показник за Карновським нижче 80 %), рекомендується знижувати початкову дозу до 300‑320 мг/м² поверхні тіла.

При проведенні початкових курсів лікування карбоплатином необхідно щотижня визначати вміст формених елементів крові для коригування дози у наступних курсах лікування.

Лікування карбоплатином слід припинити, якщо пухлина не піддається лікуванню, у разі прогресуючого захворюваня та/або виникнення небажаних побічних реакцій.

Застосування пацієнтам літнього віку. Для хворих віком понад 65 років залежно від загального стану здоров’я може бути необхідним коригування дози на початковому етапі або у подальшому лікуванні.

Застосування дітям. Специфічні рекомендації щодо доз для дітей надати неможливо через недостатню кількість відповідних даних.

Порушення функції нирок. Хворі зі значеннями кліренсу креатиніну менше 60 мл/хв належать до групи підвищеного ризику розвитку тяжкої мієлосупресії.

При наявності у пацієнтів порушень функції нирок дози карбоплатину необхідно зменшувати відповідно до швидкості клубочкової фільтрації, а також проводити частий моніторинг гематологічних показників і функції нирок. Відповідні рекомендації наведені у таблиці 1.

Таблиця 1

Кліренс креатиніну	Дози карбоплатину
40 мл/хв	400 мг/м2 поверхні тіла
20-39 мл/хв	250 мг/м2 поверхні тіла
0-19 мл/хв	150 мг/м2 поверхні тіла

 

Комбіноване лікування. Оптимальне застосування карбоплатину з іншими мієлосупресивними препаратами вимагає коригування доз залежно від використаного режиму і схеми лікування.

Визначення дози за формулою. Інший підхід до визначення початкової дози карбоплатину базується на застосуванні математичних формул, у яких використовуються дані функції нирок пацієнта до лікування або функції нирок і бажаного мінімального рівня тромбоцитів. На відміну від емпіричного розрахунку, використання формули для розрахування доз, що базується на площі поверхні тіла, дає можливість вносити поправки на розбіжність у функції нирок у хворих до початку лікування; при відсутності таких поправок можливе призначення недостатньої дози (у хворих із функцією нирок вище середньої) або з передозуванням (у хворих із порушеною функцією нирок).

Дози можна розрахувати за допомогою формули Кальверта, виходячи зі швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) хворого і бажаної площі під фармакокінетичною кривою (AUC). Відповідні рекомендації наведені у таблиці 2.

Таблиця 2

Доза (мг) = Бажана ППК (мг/мл∙хв) × [ШКФ (мл/хв) + 25]
Бажана ППК	Хіміотерапія	Статус пацієнтів
5-7 мг/мл∙хв	Монотерапія карбоплатином	Раніше не лікувалися
4-6 мг/мл∙хв	Монотерапія карбоплатином	Раніше лікувалися
4-6 мг/мл∙хв	Карбоплатин + циклофосфамід	Раніше не лікувалися

Примітка. Необхідно звернути увагу на те, що дози за формулою Кальверта розраховуються у мг, а не мг/м². Формулу Кальверта не використовувати, якщо пацієнти отримували потужне попереднє лікування.

Діти. Немає достатнього досвіду щодо застосування препарату для лікування дітей, тому Карбоплатин не слід призначати пацієнтам цієї вікової категорії.

Передозування. Антидоту до препарату не існує. Передозування препарату може призводити до розвитку вираженої мієлосупресії та/або недостатності функції печінки, до порушення функції нирок, втрати зору. При виникненні ускладнень показане проведення адекватної симптоматичної терапії (з огляду на можливі токсичні прояви).

Гемотрансфузії та пересадка кісткового мозку можуть допомогти зменшити інтенсивність побічних ефектів з боку системи крові.

Побічні реакції.

Інфекції та інвазії: інфекційні ускладнення.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (у тому числі кісти та поліпи): вторинні новоутворення на тлі терапії.

З боку системи кровотворення і лімфатичної системи: гостра промієлоцитна лейкемія, недостатність кісткового мозку. Мієлосупресія є дозолімітуючим фактором при лікуванні карбоплатином. При монотерапії карбоплатином у максимально переносимих дозах – тромбоцитопенія (мінімальна кількість тромбоцитів < 50 × 10⁹/л). Кількість тромбоцитів у крові зазвичай знижується до мінімуму через 14-21 день і відновлюється протягом 35 днів після введення препарату. Пригнічення функції кісткового мозку може бути більш тяжким і тривалим у пацієнтів з порушеннями функції нирок, хворих, які раніше одержували хіміо- і/або променеву терапію, з поганим загальним станом здоров’я і віком від 65 років. У разі монотерапії карбоплатином у рекомендованих дозах з рекомендованою періодичністю введення мієлосупресія зазвичай є оборотною і некумулятивною. Лейкопенія. Відновлення кількості лейкоцитів зазвичай відбувається дещо повільніше порівняно з тромбоцитами — протягом          42 днів після введення препарату (мінімальна кількість лейкоцитів спостерігається через                14-28 днів). Нейтропенія (кількість гранулоцитів < 1 × 10⁹/л); фебрильна нейтропенія. Анемія з рівнями гемоглобіну < 11 г/дл у пацієнтів з нормальними початковими показниками.

Лікування карбоплатином може бути продовжено лише тоді, коли кількість тромбоцитів становить не менше 100 × 10⁹/л, а лейкоцитів — 4 × 10⁹/л. Якщо ж кількість клітин менше цих рівнів, необхідно припинити терапію до відновлення нормальних значень показників (зазвичай через 5-6 тижнів). У тяжких випадках може бути необхідною підтримуюча трансфузійна терапія, переливання крові. Щоб уникнути глибокої мієлосупресії, повторні курси лікування карбоплатином не слід проводити раніше ніж через 4 тижні.

З боку імунної системи: алергічні реакції, зокрема еритематозні висипання, свербіж і пропасницю; анафілактоїдні реакції, часом з летальними наслідками, особливо у перші хвилини після введення препарату. У таких випадках слід призначати відповідне підтримуюче лікування. Анафілактичні реакції, у тому числі анафілактичний шок, бронхоспазм, тахікардія, набряк обличчя, ангіоневротичний набряк.

Метаболічні розлади: дегідратація, гіпонатріємія, зниження рівня калію, кальцію і/або магнію у крові.

З боку нервової системи: периферична нейропатія. У більшості хворих симптоми нейротоксичного ураження обмежуються парестезією і зниженням глибоких сухожильних рефлексів. Парестезія, наявна до початку терапії карбоплатином (зокрема спричинена попередньою терапією цисплатином), може посилюватися у процесі лікування карбоплатином. Зміна смакових відчуттів; галюцинації, тривожність; жахливі сновидіння; інсульт. Зміни з боку нервової системи, судомний синдром; зниження сухожильних рефлексів, сенсорні порушення, порушення функції центральної нервової системи, цереброваскулярні розлади. Симптоми порушення функцій центральної нервової системи можуть супроводжувати протиблювальну терапію. Загальна частота неврологічних побічних ефектів збільшувалася у пацієнтів, які отримували комбіновану терапію з карбоплатином. Це може бути пов’язане з більшим кумулятивним впливом.

З боку органів зору: випадки тимчасового порушення зору, іноді аж до транзиторної втрати зору, на тлі терапії із застосуванням препаратів платини. Найчастіше такі випадки спостерігаються на тлі терапії із застосуванням високих доз препарату, при лікуванні пацієнтів з ушкодженими функціями нирок; втрата зору.

З боку органів слуху: ототоксичність, зниження гостроти слуху, шум у вухах. При лікуванні карбоплатином пацієнтів зі зниженою гостротою слуху внаслідок лікування цисплатином їхній слух може ще погіршитися; втрата слуху.

З боку серцевої системи: серцева недостатність, аритмія, цереброваскулярні порушення, серцево-судинні розлади (включаючи летальні наслідки), тахікардія.

З боку судинної системи: геморагічні ускладнення (зазвичай нетяжкі); явища емболії; артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: кашель, задишка, респіраторні розлади, інтерстиціальні захворювання легенів.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота без блювання. Блювання. Зазначені симптоми зазвичай минають протягом 24 годин після введення карбоплатину. Вони можуть бути послаблені за допомогою антиеметиків. Абдомінальний біль, діарея, запор або зменшення маси тіла; мукозити, стоматити, запалення стравоходу, анорексія. Шлунково-кишкові кровотечі, порушення функції печінки, тяжкі порушення функції печінки (включаючи гострий некроз печінки). У пацієнтів, яких лікували дуже високими дозами ін’єкцій карбоплатину при аутологічній трансплантації кісткового мозку, спостерігалися значні порушення функції печінки.

З боку шкіри та її придатків: алопеція; еритема, висипи, свербіж, кропив’янка; захворювання шкіри.

З боку м’язово-скелетної системи і сполучної тканини: опорно-рухові порушення.

З боку нирок і сечовидільної системи: нефротоксичні ефекти зазвичай не вимагають запобіжних заходів на зразок гідратації великим об’ємом рідини або форсованого діурезу. При терапії карбоплатином можливе підвищення рівнів сечовини і креатиніну в сироватці крові, а також зниження кліренсу креатиніну нижче 60 мл/хв, що свідчить про порушення функції нирок. Частота і тяжкість нефротоксичних уражень може бути більшою серед пацієнтів з наявними порушеннями функції нирок. Точно не з’ясовано, чи може відповідна гідратація запобігти таким ефектам. При значних відхиленнях результатів ниркових тестів необхідно знижувати дози або припиняти терапію карбоплатином. Гіперурикемія. Для зменшення концентрації сечової кислоти у сироватці крові можна застосовувати алопуринол; гемолітично-уремічний синдром. Були зафіксовані випадки гематурії і появи набряків. Болісне, утруднене сечовипускання. Аменорея, азоспермія. Аномальна функція нирок, урогенітальні порушення. При наявності відхилень результатів ниркових тестів (кліренс креатиніну 30-59 мл/хв) необхідно зменшити дозу або припинити терапію карбоплатином. Карбоплатин протипоказаний пацієнтам з кліренсом креатиніну <30 мл/ хв.

Загальні порушення: озноб без явних ознак інфекції, лихоманка, нездужання, тривожний стан, зменшення маси тіла, головний біль, гіпертермія; астенія.

Реакції у місці введення: печіння, почервоніння, набряк, кропив’янка, крововилив; больовий синдром; екстравазація; некроз внаслідок екстравазації.

Лабораторні показники: порушення результатів аналізів для визначення функцій нирок. Рівень лужної фосфатази підвищується частіше, ніж рівень концентрації SGOТ (аспартат амінотрансферази) та SGPT (аланінамінотрансаміназа) або загального білірубіну. Більшість із таких порушень минає спонтанно у період проведення курсу терапії; випадки зниження рівня електролітів у сироватці крові (натрію, магнію, калію та кальцію) на тлі терапії із застосуванням карбоплатину; гіпонатріємія.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність. Оcкільки алюміній може реагувати з карбоплатином, призводячи до утворення осаду або до втрати активності препарату, для приготування та введення розчину карбоплатину не рекомендується використовувати голки та інше обладнання для внутрішньовенного введення, що містять деталі з алюмінію.

Розводити 5 % розчином глюкози. Не змішувати в одній ємкості з іншими препаратами.

Упаковка. По 5 мл або 45 мл у флаконі, по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Венус Ремедіс Лімітед / Venus Remedies Limited.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India / Хілл Топ Індустріал Естейт, Джармаджрі, ЕРІР Фейз-І (Екстн.), Батолі Калан, Бадді, округ Солан, Хімачал Прадеш 173205, Індія.