Клопідал таблетки по 75 мг, 30 шт.

діюча речовина: клопідогрел (clopidogrel);

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить клопідогрелу 75 мг (у вигляді клопідогрелу бісульфату);

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль прежелатинізований модифікований; натрію кроскармелоза; повідон; кремнію діоксид колоїдний безводний; бутилгідрокситолуол (E 321); гліцерол дибегенат; Sepisperse dry 5212 Rose (гіпромелоза; целюлоза мікрокристалічна; титану діоксид (Е 171); заліза оксид червоний (Е 172)).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою від рожевого до червонувато-рожевого кольору, з рискою з одного боку.

Антитромботичні засоби. Інгібітори агрегації тромбоцитів, за винятком гепарину. Код АТХ B01A C04.

Клопідогрел селективно пригнічує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецепторами P2Y12 тромбоцитів і подальшу АДФ-опосередковану активацію комплексу глікопротеїнів GPIIb/IIIa, тим самим інгібуючи агрегацію тромбоцитів. Завдяки безповоротньому зв’язуванню тромбоцити, що піддалися дії клопідогрелу, стають пошкодженими до кінця їх життєвого циклу (приблизно 7-10 днів), а відновлення нормальної функції тромбоцитів відбувається зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів.

Агрегація тромбоцитів, спричинена агоністами, відмінними від АДФ, також інгібується за рахунок блокади посиленої активації тромбоцитів АДФ, що вивільняються.

При щоденному прийомі клопідогрелу у дозі 75 мг з першого дня прийому відзначається значне пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, яке поступово збільшується і потім упродовж 3-7 днів виходить на постійний рівень (досягши стану рівноваги). У цьому стані агрегація тромбоцитів пригнічується в середньому на 40-60 %. Після припинення прийому клопідогрелу агрегація тромбоцитів і час кровотечі поступово повертаються до початкового рівня, в середньому упродовж 5 днів.

Всмоктування. При одноразовому і повторному прийомі внутрішньо клопідогрелу в дозі 75 мг на добу клопідогрел швидко абсорбується. Середні значення максимальних концентрацій у плазмі крові незміненого клопідогрелу (приблизно 2,2-2,5 нг/мл після одноразового прийому внутрішньо в дозі 75 мг) досягалися приблизно через 45 хвилин після прийому. Виходячи з даних щодо виведенню метаболіту клопідогрелу із сечею, абсорбція клопідогрелу становить не менше 50 %.

Розподіл. Клопідогрел і основний (неактивний) метаболіт оборотно зв’язуються з білками плазми крові in vitro (98 % і 94 % відповідно). Зв’язування in vitro у широкому діапазоні концентрацій не насичується.

Метаболізм. Клопідогрел швидко метаболізується у печінці. В умовах in vitro і in vivo клопідогрел метаболізується згідно з двома головними метаболічними шляхами: при посередництвi естераз, що веде до гідролізу до його неактивних похідних карбонової кислоти (85 % циркулюючих метаболітів), та при посередництвi цитохромів P450. Клопідогрел метаболізується до проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелу.

Подальший метаболізм проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелу призводить до утворення активного метаболіту – тіолового похідного клопідогрелу. In vitro цей метаболічний шлях опосередкований за допомогою CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 і CYP2B6. Активний тіоловий метаболіт, який був ізольований in vitro, швидко і безповоротно зв’язувався з тромбоцитарними рецепторами, пригнічуючи таким чином агрегацію тромбоцитів.

Виведення. Після прийому внутрішньо клопідогрелу, міченого 14С, близько 50 % виділяється із сечею і близько 46 % з калом упродовж 120 годин після прийому. Після одноразового перорального прийому клопідогрелу у дозі 75 мг період напіввиведення становить близько 6 годин. T1/2 основного циркулюючого метаболіту становить 8 годин після одноразового і повторного прийомів.

Фармакогенетика. CYP2C19 бере участь в утворенні як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю та антитромбоцитарні ефекти, за даними вимірювання агрегації тромбоцитів ex vivo, відрізняються залежно від генотипу CYP2C19.

Алель CYP2C19*1 відповідає повністю функціонуючому метаболізму, тоді як алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відповідають нефункціонуючому метаболізму. Алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 складають більшість алелів у пацієнтів європеоїдної (85 %) та монголоїдної (99 %) рас зі зниженим метаболізмом. Інші алелі, асоційовані з відсутнім або ослабленим метаболізмом, зустрічаються значно рідше. До них належать CYP2C19*4, *5, *6, *7, та *8. Пацієнт зі зниженим метаболізмом має два нефункціональних алелі, як зазначено вище. Згідно із опублікованими даними, генотипи CYP2C19, які відповідають зниженому метаболізму, зустрічаються у 2 % представників народів Кавказу, 4 % пацієнтів негроїдної раси та 14 % пацієнтів китайської національності. Зараз існують тести, які дають змогу визначити генотип CYP2C19.

Особливі категорії пацієнтів. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю не досліджувалася у нижчезазначених особливих категорій пацієнтів.

Ниркова недостатність. Після регулярного застосування 75 мг клопідогрелу на добу у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 5−15 мл/на хвилину) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було менш вираженим (25 %) порівняно із таким же ефектом у здорових добровольців, а час кровотечі був подовжений майже так само, як і у здорових добровольців, які отримували 75 мг клопідогрелу на добу. Клінічна переносимість була хорошою в усіх пацієнтів.

Печінкова недостатність. Після регулярного прийому 75 мг клопідогрелу на добу впродовж 10 днів у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було таким самим, як і у здорових добровольців. Середнє подовження часу кровотечі також було однаковим в обох групах.

Расова приналежність. Поширеність алелів CYP2C19, які спричиняють проміжну та слабку метаболічну активність CYP2C19, відрізняється залежно від расової/етнічної приналежності (див. розділ «Фармакогенетика»). Існують обмежені дані стосовно пацієнтів монголоїдної раси, які дають змогу оцінити клінічне значення генотипування цього CYP.

Доклінічні дані з безпеки. Побічними ефектами, що найчастіше спостерігалися під час доклінічних досліджень на тваринах, були зміни з боку печінки. Вони з’являлися при введенні доз, що майже у 25 разів перевищували терапевтичну дозу 75 мг клопідогрелу на добу у людини, і були наслідком дії препарату на ферменти, що беруть участь у печінковому метаболізмі. При застосуванні терапевтичних доз клопідогрелу у людини жодного впливу на ферменти, що беруть участь у печінковому метаболізмі, не спостерігалося.

При введенні високих доз клопідогрелу тваринам спостерігалася погана шлункова переносимість препарату (виникав гастрит, ерозивне ураження шлунка та/або блювання).

При введенні клопідогрелу мишам впродовж 78 тижнів та щурам впродовж 104 тижнів у дозах, що майже у 25 разів перевищували терапевтичну дозу 75 мг клопідогрелу на добу у людини, не отримано жодних доказів канцерогенної дії препарату.

Було проведено цілий ряд досліджень генотоксичності клопідогрелу в умовах in vitro та in vivo, однак вони не виявили жодної генотоксичної дії препарату.

Клопідогрел не впливав на репродуктивну функцію самців та самиць щурів, а також не чинив тератогенної дії ні у щурів, ні у кролів. При введенні самицям щурів у період лактації клопідогрел призводив до незначної затримки розвитку потомства. Спеціальні фармакокінетичні дослідження з радіоактивно міченим клопідогрелем довели, що початкова речовина та її метаболіти проникають у грудне молоко. Отже, не можна виключати як безпосереднього впливу препарату на потомство (незначна токсична дія), так і опосередкованого впливу (внаслідок погіршення смакових якостей молока).

Вторинна профілактика атеротромботичних станів у дорослих:

• у пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда (починати терапію через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (починати лікування через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення), або у пацієнтів, у яких діагностовано захворювання периферичних артерій (ураження артерій і атеротромбоз судин нижніх кінцівок);
• у пацієнтів із гострим коронарним синдромом:
  • із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у тому числі у пацієнтів, яким був встановлений стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою;
  • із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (у пацієнтів, які отримують стандартне медикаментозне лікування і яким показана тромболітична терапія).

Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь. Клопідогрел у комбінації з АСК показаний дорослим пацієнтам з фібриляцією передсердь, які мають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій, у яких існують протипоказання до лікування антагоністами вітаміну К (АВК) і які мають низький ризик виникнення кровотеч для профілактики атеротромботичних та тромбоемболічних подій, у тому числі інсульту.

Підвищена чутливість до клопідогрелу або до будь-якого компонента препарату; тяжка печінкова недостатність; гостра кровотеча (наприклад пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив).

Лікарські засоби, застосування яких супроводжується підвищенням ризику кровотеч: через потенційний адитивний ефект існує підвищений ризик геморагічних ускладнень, тому одночасне застосування таких лікарських засобів з клопідогрелем вимагає обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Пероральні антикоагулянти: одночасний прийом клопідогрелу з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки можливе посилення інтенсивності кровотечі. Хоча застосування клопідогрелу у дозі 75 мг на добу не змінює фармакокінетичний профіль S-варфарину або міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) у пацієнтів, які впродовж тривалого часу отримують лікування варфарином, одночасне застосування клопідогрелу та варфарину збільшує ризик кровотечі через існування незалежного впливу на гемостаз.

Інгібітори глікопротеїну IIb/IIIa: клопідогрел необхідно з обережністю приймати пацієнтам, які одночасно застосовують інгібітори глікопротеїну IIb/IIIa (див. розділ «Особливості застосування»).

Ацетилсаліцилова кислота (AСК): АСК не змінює індуковану АДФ-агрегацію тромбоцитів внаслідок введення клопідогрелу, але клопідогрел посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, що індукується колагеном. Проте одночасний прийом 500 мг AСК 2 рази впродовж доби не спричинявзначного збільшення часу кровотечі внаслідок прийому клопідогрелу.

Оскільки вірогідна фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелом і АСК з підвищенням ризику кровотечі, одночасний прийом цих препаратів вимагає обережності (див. розділ «Особливості застосування»). Проте є повідомлення, що клопідогрел і АСК приймали паралельно упродовж 1 року (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Гепарин: у клінічному дослідженні, проведеному з участю здорових добровольців, при прийомі клопідогрелу не потрібна була зміна дози гепарину, клопідогрел не змінював впливу гепарину на коагуляцію. При одночасному застосуванні гепарин не чинив впливу на гальмування агрегації тромбоцитів, спричинену клопідогрелом. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелом і гепарином з підвищенням ризику кровотечі, одночасний прийом цих препаратів вимагає обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Тромболітичні засоби: безпека одночасного застосування клопідогрелу, фібринспецифічних або фібриннеспецифічних тромболітиків та гепарину оцінювали з участю пацієнтів з гострим інфарктом міокарда. Частота виникнення клінічно значущої кровотечі була подібна до частоти виникнення, яка спостерігалася при одночасному прийомі тромболітичних засобів і гепарину з AСК (див. розділ «Побічні реакції»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП): у клінічному дослідженні, проведеному на здорових добровольцях, одночасний прийом клопідогрелу і напроксену збільшував кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Проте, зважаючи на недостатню кількість досліджень відносно взаємодії препарату з іншими НПЗП, до теперішнього часу не з’ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкової кровотечі при застосуванні клопідогрелу з іншими НПЗП.

Тому необхідно дотримуватися обережності при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інгібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелом (див. розділ «Особливості застосування»). 

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну: оскільки селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну порушують активацію тромбоцитів і збільшують ризик розвитку кровотечі, при одночасному застосуванні селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну з клопідогрелем слід дотримуватися обережності.

Одночасне застосування інших препаратів: оскільки клопідогрел частково метаболізується до його активного метаболіту CYP2C19, застосування препаратів, які інгібують активність цього ферменту, може призвести до зниження рівня активного метаболіту. Клінічна значущість цієї взаємодії точно не відома. З метою безпеки слід уникати одночасного застосування препаратів, які інгібують CYP2C19 (див. розділ «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

Лікарські засоби, які є потужними або помірними інгібіторами CYP2C19: омепразол і езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, карбамазепін, ефавіренц.

Інгібітори протонної помпи (ІПП): омепразол у дозі 80 мг 1 раз на добу при супутньому застосуванні з клопідогрелем або у межах 12 годин між прийомами цих двох препаратів знижував концентрацію активного метаболіту у крові на 45 % (навантажувальна доза) і на 40 % (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням пригнічення агрегації тромбоцитів на 39 % (навантажувальна доза) і на 21 % (підтримуюча доза). Очікується, що в аналогічну взаємодію з клопідогрелем вступатиме й езомепразол.

За результатами обох (обсерваційного та клінічного) випробувань отримані суперечливі дані стосовно клінічних наслідків цих фармакокінетичних (ФК) та фармакодинамічних (ФД) взаємодій з точки зору розвитку основних кардіоваскулярних подій. Як запобіжний захід не слід одночасно з клопідогрелем застосовувати омепразол або езомепразол (див. розділ «Особливості застосування»).

Менш виражене зниження концентрацій метаболіту у крові спостерігалося при застосуванні пантопразолу або лансопразолу.

При одночасному застосуванні пантопразолу у дозі 80 мг 1 раз на добу плазматичні концентрації активного метаболіту зменшилися на 20 % (навантажувальна доза) та на 14 % (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням середнього показника пригнічення агрегації тромбоцитів на 15 % та на 11 % відповідно. Отримані результати вказують на можливість одночасного застосування клопідогрелу та пантопразолу.

Немає доказів того, що інші лікарські засоби, які зменшують продукування кислоти у шлунку, наприклад, такі як Н2-блокатори (за винятком циметидину, який є інгібітором CYP2C9) або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелу.

Комбінована терапія з іншими лікарськими засобами: було проведено ряд клінічних досліджень одночасного застосування клопідогрелу з іншими лікарськими препаратами для вивчення потенційних фармакодинамічних і фармакокінетичних взаємодій. Ніякої клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при одночасному прийомі клопідогрелу з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами не спостерігалося.

Крім того, на фармакодинамічну активність клопідогрелу одночасний прийом фенобарбіталу або естрогену практично не впливав.

Фармакокінетика дигоксину або теофіліну не змінювалася при одночасному прийомі з клопідогрелем. Антациди не впливали на рівень абсорбції клопідогрелу.

Значно більш низький вплив активного метаболіту клопідогрелю та зниження інгібування тромбоцитів були продемонстровані у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували антиретровірусну терапію, підсилену ритонавіром або кобіцистатом (АРТ). Хоча клінічна значимість цих висновків є невизначеною, спостерігалися спонтанні повідомлення про ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували посилену АРТ у яких спостерігалися повторні оклюзійні явища після деструкції або перенесені тромботичні явища згідно з графіком лікування навантаженням клопідогрелем. Дія клопідогрелю та середнього інгібування тромбоцитів може бути зменшена при одночасному застосуванні ритонавіру. Тому одночасне застосування клопідогрелу з посиленим АРТ не рекомендується.

Дані досліджень мікросом печінки людини свідчать про те, що карбоксильні метаболіти клопідогрелу можуть пригнічувати активність цитохрому P450 2C9. Це може спричиняти потенційне підвищення у плазмі крові таких лікарських засобів як фенітоїн і толбутамід, а також НПЗП, що метаболізуються за допомогою цитохрому P450 2C9. Ці дослідження CAPRIE свідчать, що фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.

Лікарські засоби, які є субстратами ферменту CYP2C8: було показано, що клопідогрел збільшує експозицію репаглініду у здорових добровольців. Дослідження in vitro продемонстрували, що це збільшення експозиції репаглініду обумовлене інгібуванням ферменту CYP2C8 глюкуронідним метаболітом клопідогрелу. З огляду на ризик збільшення концентрацій в плазмі крові, одночасне застосування клопідогрелу та лікарських засобів, які виводяться з організму переважно за допомогою метаболізму, опосередкованого ферментом CYP2C8 (таких як репаглінід, паклітаксел), потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Окрім інформації про взаємодію зі специфічними лікарськими препаратами, наведеними вище, дослідження відносно взаємодії клопідогрелу з лікарськими засобами, що зазвичай призначають пацієнтам з атеросклеротичними ураженнями зі схильністю до тромбозу, не проводилися.

Проте пацієнти, включені у клінічні дослідження по клопідогрелу, отримували різні супутні лікарські препарати, включаючи діуретики, β-блокатори, інгібітори АПФ, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину (ХС), коронарні вазодилататори, протидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби і антагоністи Gp IIb/IIIa без ознак клінічно значущої побічної взаємодії.

Кровотечі і гематологічні порушення.

У зв’язку з ризиком розвитку кровотечі і гематологічних побічних реакцій вимагається негайно провести загальний аналіз крові та/або інші відповідні дослідження незалежно від того, виникають або ні упродовж курсу лікування клінічні симптоми, що вказують на кровотечу (див. розділ «Побічні реакції»).

Як і інші антитромбоцитарні лікарські засоби, клопідогрел необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, операції або інших патологічних станів, а також пацієнтам, які приймають AСК, гепарин, інгібітори глікопротеїну IIb/IIIa або НПЗП, зокрема інгібітори ЦОГ-2 або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (SSRIs). Необхідно уважно стежити за будь-якими проявами кровотечі, включаючи приховану кровотечу, особливо впродовж перших тижнів лікування і/або після інвазивних процедур на серці і операцій.

Одночасний прийом клопідогрелу з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки може посилитися інтенсивність кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами і інші види взаємодій»).

У разі планової операції, якщо протитромботичний ефект є тимчасово небажаним, прийом клопідогрелу необхідно припинити за 7 днів до хірургічного втручання. Пацієнти повинні інформувати лікаря, в тому числі стоматолога, про те, що вони приймають клопідогрел, перед плануванням будь-яких оперативних втручань і перед прийомом будь-якого іншого лікарського препарату.

Клопідогрел збільшує час кровотечі, тому препарат слід з обережністю застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком розвитку кровотечі (особливо шлунково-кишкової і внутрішньоочної).

Пацієнта необхідно попередити, що під час лікування клопідогрелом (окремо або в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою) кровотеча може зупинятися пізніше звичайної, і пацієнт повинен повідомляти лікаря про кожен випадок незвичної (за місцем або тривалістю) кровотечі.

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (TTП).

Дуже рідко спостерігалися випадки TTП після застосування клопідогрелу, іноді‒після його короткочасного застосування. Цей стан супроводжувався тромбоцитопенією і гемолітичною анемією з мікроангіопатією, неврологічними проявами, дисфункцією нирок або гарячкою. TTП є потенційно летальним станом, при якому потрібне проведення невідкладної терапії, зокрема плазмаферезу.

Набута гемофілія.

Повідомляли про випадки розвитку набутої гемофілії після застосування клопідогрелю. У випадках підтвердженого ізольованого збільшення АЧТЧ (активованого часткового тромбопластинового часу), що супроводжується або не супроводжується кровотечею, слід розглянути питання про діагностування набутої гемофілії. Пацієнти з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні знаходитися під наглядом лікаря і отримувати лікування, застосування клопідогрелу повинно бути припинено.

Нещодавно перенесений ішемічний інсульт.

У зв’язку з недостатньою кількістю даних застосування клопідогрелу не рекомендується упродовж перших 7 днів після гострого ішемічного інсульту.

Цитохром P450 2C19 (CYP2C19).

Фармакогенетика: у пацієнтів із генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігається менша концентрація активного метаболіту клопідогрелу у плазмі та менш виражений антитромбоцитарний ефект. Існують тести, які дають змогу виявити генотип CYP2C19 у пацієнта.

Оскільки клопідогрел частково метаболізується в активний метаболіт під дією CYP2C19, очікується, що застосування препаратів, які інгібують активність цього ферменту, призведе до зниження рівня активного метаболіту клопідогрелу у плазмі крові. Однак клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19 (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Субстрати ферменту CYP2C8. Необхідно дотримуватися обережності пацієнтам, які отримують одночасно клопідогрелу та лікарські засоби, що є субстратами ферменту CYP2C8 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехресна реактивність поміж тієнопіридинів.

Пацієнтів слід перевірити щодо наявності в анамнезі гіперчутливості до інших тієнопіридинів (таких як тиклопідин, прасугрель), тому що надходили повідомлення про перехресну реактивність поміж тієнопіридинів (див. розділ «Побічні реакції»). Застосування тієнопіридинів може призвести до виникнення від легких до важких алергічних реакцій, таких як висип, набряк Квінке, або гематологічних реакцій, таких як тромбоцитопенія і нейтропенія. Пацієнти, які в минулому мали в анамнезі алергічні реакції та/або гематологічні реакції на один тієнопіридин, можуть мати підвищений ризик розвитку тієї ж або іншої реакції на інший тієнопіридин. Рекомендується моніторинг перехресної реактивності.

Ниркова недостатність.

Клінічний досвід терапії клопідогрелом пацієнтам з порушенням функції нирок обмежений, тому таким хворим препарат слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність.

Досвід застосування препарату для лікування пацієнтів з помірним порушенням функції печінки обмежений, оскільки вірогідне виникнення геморагічного діатезу. Таким хворим клопідогрел слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Допоміжні речовини.

Клопідал містить лактозу. Пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, дефіцит лактази або порушення абсорбції глюкози-галактози, не слід приймати цей препарат.

Особливі застереження щодо видалення залишків та відходів.

Будь-який невикористаний препарат або відходи потрібно знищити відповідно до місцевих вимог.

Клопідогрел не впливає або незначно впливає на швидкість реакції при управлінні транспортом або роботі з іншими механічними засобами.

Вагітність. Через відсутність клінічних даних про застосування клопідогрелу у період вагітності небажано призначати препарат вагітним жінкам (застережний захід).

Досліди на тваринах не виявили прямого або опосередкованого негативного впливу на вагітність, розвиток ембріона/плода, пологи та постнатальний розвиток (див. підрозділ «Доклінічні дані з безпеки»).

Годування груддю. Невідомо, чи екскретується клопідогрел у грудне молоко людини. У дослідженнях на тваринах було показано, що він екскретується в грудне молоко, тому під час лікування препаратом годування груддю слід припинити.

Фертильність. Під час досліджень на лабораторних тваринах не було виявлено негативного впливу клопідогрелу на фертильність.

Дорослі і пацієнти літнього віку.

Клопідогрел призначати внутрішньо. Приймати по 75 мг 1 раз на добу незалежно від прийому їжі.

У пацієнтів із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогрелом розпочинати з одноразової ударної дози 300 мг, а потім продовжувати застосування препарату в дозі 75 мг 1 раз на добу (з ацетилсаліциловою кислотою у дозі 75-325 мг на добу). Оскільки застосування ацетилсаліцилової кислоти у високих дозах підвищує ризик кровотечі, не рекомендуеться перевищувати дозу ацетилсаліцилової кислоти 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Результати клінічних досліджень свідчать на користь застосування препарату впродовж 12 місяців, а максимальний ефект відзначали через 3 місяці лікування.

Для пацієнтів із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST клопідогрел призначати по 75 мг 1 раз на добу, починаючи з одноразової ударної дози 300 мг у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою, із застосуванням тромболітиків або без них. Лікування пацієнтів віком від 75 років починати без ударної дози клопідогрелу.

Комбіновану терапію слід починати якомога можна раніше після виникнення симптомів і продовжувати принаймні 4 тижні. Користь від застосування комбінації клопідогрелю з АСК понад 4тижні при цьому захворюванні не вивчали.

Пацієнтам з фібриляцією передсердь клопідогрел застосовувати в однократній добовій дозі 75 мг. Разом із клопідогрелем слід розпочати та продовжувати застосування АСК (у дозі 75-100 мг на добу).

У випадку пропуску дози:

• якщо з моменту, коли потрібно було приймати чергову дозу, минуло менше 12 годин, пацієнт має негайно прийняти пропущену дозу, а наступну дозу вже приймати у звичний час;
• якщо минуло більше 12 годин, пацієнт має приймати наступну чергову дозу у звичний час та не подвоювати дозу з метою компенсування пропущеної дози.

Ниркова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам з нирковою недостатністю обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості і ризиком виникнення геморагічного діатезу обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Клопідогрел не слід застосовувати дітям, оскільки немає даних щодо ефективності препарату.

Симптоми. Збільшення часу кровотечі з подальшими ускладненнями.

Лікування. Симптоматичне. Антидот клопідогрелу невідомий. При необхідності невідкладної корекції часу кровотечі, що подовжився, вираженість дії клопідогрелу може бути знижена переливанням тромбоцитарної маси.

Безпека застосування клопідогрелу досліджена у більш ніж 44000 пацієнтів, які взяли участь у клінічних дослідженнях (з них у більше ніж 12000 осіб курс лікування тривав 1 рік і довше).

Крім даних клінічних досліджень, враховувались дані про побічні реакції під час застосування клопідогрелу у клінічній практиці. Кровотеча була найпоширенішою побічною реакцією, що спостерігалася як у клінічних дослідженнях, так і у постмаркетинговому періоді, під час яких вона найчастіше виникала у перший місяць лікування.

Побічні ефекти, які спостерігалися під час клінічних досліджень або при застосуванні лікарського засобу у клінічній практиці, наведено у нижче. Побічні реакції розподілені за системою «Орган-Клас», частота їх виникнення визначена таким чином: часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100); рідко (від ≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000), частота невідома. Частота побічних явищ показана у порядку зниження проявівпо системах організму:

З боку системи кровотворення і лімфатичної системи:

• нечасто – тромбоцитопенія, лейкопенія, еозинофілія; рідко – нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію; дуже рідко – тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП) (див. розділ «Особливості застосування»), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, анемія, набута гемофілія А.

З боку імунної системи:

• дуже рідко – сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції; частота невідома – перехрестна гіперчутливість поміж тієнопіридинів (таких як тиклопідин, прасугрель) (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку психіки:

• дуже рідко – галюцинації, сплутаність свідомості.

З боку центральної нервової системи:

• нечасто – внутрішньочерепні крововиливи (у деяких випадках − з летальним наслідком), головний біль, парестезія, запаморочення; дуже рідко – зміна смакового сприйняття; частота невідома – агевзія.

З боку органів зору:

• нечасто – кровотеча у ділянці ока (кон’юнктивальна, окулярна, ретинальна).

З боку органів слуху і рівноваги:

• рідко – вертиго.

З боку серцево-судинної системи:

• часто – гематоми; дуже рідко – тяжкий крововилив, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія; частота невідома – Коуніс-синдром (вазоспастична алергічна стенокардія/алергічний інфаркт міокарда) як наслідок реакції підвищеної чутливості до клопідогрелу.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки і середостіння:

• часто – носова кровотеча; дуже рідко – кровотечі з респіраторного тракту (кровохаркання, легенева кровотеча), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, еозинофільна пневмонія.

З боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ):

• часто – шлунково-кишкова кровотеча, діарея, абдомінальний біль, диспепсія; нечасто − виразка шлунка і дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм;
• рідко – ретроперитонеальні крововиливи; дуже рідко – шлунково-кишкові і ретроперитонеальні кровотечі з летальним результатом, панкреатит, коліт (виразковий або лімфоцитарний), стоматит.

З боку гепатобіліарної системи:

• дуже рідко – гостра печінкова недостатність, гепатит, зміна показників функції печінки.

З боку шкіри і підшкірної клітковини:

• часто – підшкірні крововиливи; нечасто – шкірні висипання, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура); дуже рідко – бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, гострий генералізованний екзантематозний пустулез (AGEP)), ангіоневротичний набряк, еритематозні висипання, кропив'янка, медикаментозний синдром гіперчутливості, медикаментозний висип з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром), еритематозні або ексфоліативні висипання, екзема, плаский лишай.

З боку статевих органів і молочної залози:

• рідко – гінекомастія.

З боку опорно-рухового апарату і сполучної тканини:

• дуже рідко – кістково-м’язові крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія.

З боку нирок і сечовидільної системи:

• нечасто – гематурія; дуже рідко – гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові.

Загальний стан та реакції у місці введення:

• часто – кровотечі у місці ін’єкції; дуже рідко – гарячка.

Лабораторні дослідження: нечасто – збільшення часу кровотечі, зниження кількості нейтрофільних гранулоцитів і тромбоцитів.

2 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Первинна: по 10 таблеток у перфорованому блістері з алюмінієвої фольги і плівки PVC/TE/PVdC.

Вторинна: по 3 блістери у картонній коробці. 

За рецептом.

АЛКАЛОЇД АД Скоп’є.

Бульвар Олександра Македонського, 12, Скоп’є, 1000, Республіка Македонія.