Котелік 20 мг №63 таблетки

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
Котеллік^®
(Cotellic^®)

Склад:

діюча речовина: сobimetinib;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить кобіметинібу 20 мг у формі кобіметинібу геміфумарату 22,20 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна РН-101; лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; магнію стеарат; суміш плівкової оболонки: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол/ПЕГ 3350, тальк.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого кольору, приблизно 6,6 мм у діаметрі, з тисненням «СОВ» з одного боку.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази.

Код АТХ L01XE38.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Meханізм дії

Кобіметиніб є зворотним, селективним, алостеричним, пероральним інгібітором, який блокує шлях, опосередкований мітогенактивованою протеїнкіназою (MAPK), вибірково впливаючи на мітогенактивовану кіназу, регульовану позаклітинними сигналами MEK 1 і MEK 2, що призводить до пригнічення фосфорилювання кінази, регульованої позаклітинними сигналами ERK 1 і ERK 2. Таким чином, кобіметиніб блокує проліферацію клітин, індуковану шляхом, опосередкованим MAPK, через пригнічення сигнального вузла MEK1/2.

У доклінічних моделях комбіноване застосування кобіметинібу і вемурафенібу продемонструвало, що шляхом одночасної цілеспрямованої дії на мутовані білки BRAF V600 і білки MEK в клітинах меланоми комбінація двох препаратів пригнічує реактивацію MAPK-опосередкованого шляху через MEK1/2, що призводить до більш вираженого пригнічення внутрішньоклітинної передачі сигналу і зменшення проліферації пухлинних клітин.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після перорального прийому 60 мг у пацієнтів із злоякісними новоутвореннями кобіметиніб продемонстрував помірну швидкість всмоктування із середнім T_max на рівні 2,4 години. Середня рівноважна C_max і AUC_0-24 становили 273 нг/мл і 4340 нг*год/мл, відповідно. Співвідношення середньої акумуляції у рівноважному стані становило приблизно 2,4 рази.

Кобіметиніб має лінійну фармакокінетику у діапазоні дози ~ 3,5 мг – 100 мг.

Абсолютна біодоступність кобіметинібу становила 45,9% (90% довірчий інтервал: 39,7%, 53,1%) у здорових осіб. У здорових осіб було проведено дослідження балансу маси, яке продемонструвало, що кобіметиніб піддавався вираженому метаболізму і виводився з фекаліями. Кількість препарату, що всмокталася, становила близько 88%, що свідчить про високу ступінь всмоктування і пресистемний метаболізм.

На фармакокінетику кобіметинібу не впливає одночасне застосування з їжею (їжа з високим вмістом жиру) у порівнянні з прийомом натще у здорових осіб. Оскільки їжа не впливає на фармакокінетику кобіметинібу, препарат може застосовуватися з або без їжі.

Розподіл

Кобіметиніб зв’язується з білками плазми крові на 94,8% in vitro. Не спостерігалося зв’язування з еритроцитами у людини (співвідношення крові до плазми 0,93).

Об’єм розподілу становив 1050 л у здорових осіб, які отримували препарат внутрішньовенно у дозі 2 мг. Очевидний об’єм розподілу на основі результатів популяційного фармакокінетичного аналізу становив 806 л у пацієнтів із злоякісними новоутвореннями.

Кобіметиніб є субстратом P-gp in vitro. Невідомо, чи проникає кобіметиніб через гематоенцефалічний бар’єр.

Біотрансформація

Окиснення за допомогою CYP3A і глюкуронідація за допомогою UGT2B7, вочевидь є основними шляхами метаболізму кобіметинібу. Кобіметиніб є основною речовиною в плазмі крові. Окисні метаболіти у кількості більше 10% загальної циркулюючої радіоактивності або метаболіти, специфічні для людини, не спостерігалися в плазмі крові. Незмінений лікарський засіб у фекаліях і сечі становить 6,6% і 1,6% прийнятої дози, відповідно, що свідчить про те, що кобіметиніб в основному метаболізується з мінімальною елімінацією нирками. Дані іn vitro свідчать, що кобіметиніб не є інгібітором OAT1, OAT3 або OCT2.

Виведення

Кобіметиніб і його метаболіти охарактеризовані в дослідженні балансу маси у здорових осіб. В середньому 94% дози відновилося протягом 17 днів. Кобіметиніб інтенсивно метаболізується і виділяється із фекаліями.

Після внутрішньовенного введення кобіметинібу у дозі 2 мг середній кліренс у плазмі крові становив 10,7 л/год. Середній очевидний кліренс після перорального прийому у дозі 60 мг у пацієнтів із злоякісними новоутвореннями становив 13,8 л/год.

Середній період напіввиведення кобіметинібу після перорального прийому становив 43,6 годин (діапазон: від 23,1 дo 69,6 години). Tому період до повного видалення кобіметинібу із системного кровотоку може тривати до 2 тижнів після припинення лікування.

Особливі групи пацієнтів

За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу стать, раса, етнічна приналежність, початковий статус (Східна об’єднана онкологічна група (ECOG)), легке і помірне порушення функції нирок не впливали на фармакокінетику кобіметинібу. Початковий вік і початкова маса тіла були ідентифіковані як статистично значимі коваріати для кліренсу кобіметинібу і об’єму розподілу, відповідно. Однак аналіз чутливості свідчить про те, що жодна з цих коваріат не мала клінічно значимого впливу на експозицію у рівноважному стані.

Стать

Стать не впливає на експозицію кобіметинібу, за даними популяційного фармакокінетичного аналізу, який включав 210 жінок і 277 чоловіків.

Пацієнти літнього віку

Вік не впливає на експозицію кобіметинібу, за даними популяційного фармакокінетичного аналізу, який включав 133 пацієнтів віком ≥ 65 років.

Порушення функції нирок

На основі доклінічних даних і дослідженні балансу маси у людини, кобіметиніб в основному метаболізується з мінімальною елімінацією нирками. Офіційні дослідження фармакокінетики не проводились у пацієнтів з порушенням функції нирок. Популяційний фармакокінетичний аналіз при застосуванні даних щодо 151 пацієнта з легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну від 60 дo 90 мл/хв), 48 пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну від 30 дo менше ніж 60 мл/хв) і 286 пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну більше або дорівнює 90 мл/хв) продемонстрував, що кліренс креатиніну не має важливого впливу на експозицію кобіметинібу. Легке чи помірне порушення функції нирок не впливає на експозицію кобіметинібу на основі результатів популяційного фармакокінетичного аналізу. Даних щодо застосування препарату Котеллік^® пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю дуже мало.

Порушення функції печінки

Фармакокінетика кобіметинібу вивчалася у 6 осіб з легким порушенням функції печінки (клас А за шкалою Чайлда-Пью), у 6 осіб з помірним порушенням функції печінки (клас В за шкалою Чайлда-Пью), у 6 осіб з тяжким порушенням функції печінки (клас С за шкалою Чайлда-Пью) і у 10 здорових осіб. Системна загальна експозиція кобіметинібу після застосування однократної дози була подібною у осіб з легким чи помірним порушенням функції печінки порівняно із здоровими особами, у той час як у осіб з тяжким порушенням функції печінки спостерігалася менша загальна експозиція кобіметинібу (AUC_0-∞ співвідношення геометричних середніх 0,69 порівняно із здоровими особами), що не вважалося клінічно значимим. Експозиція незв’язаного кобіметинібу була подібною у осіб з легким і помірним порушенням функції печінки порівняно з особами з нормальною функцією печінки, у той час як у осіб з тяжким порушенням функції печінки експозиція була вдвічі більшою (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти

Дослідження фармакокінетики кобіметинібу у дітей не проводились.

Клінічні характеристики.

Показання.

Препарат Котеллік^® показаний для застосування у комбінації з вемурафенібом для лікування дорослих пацієнтів з нерезектабельною або метастатичною меланомою з мутацією BRAF V600 (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до кобіметинібу або будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на кобіметиніб

Інгібітори CYP3A

Кобіметиніб метаболізується CYP3A, і AUC кобіметинібу збільшувалася приблизно у 7 разів у присутності потужного інгібітору CYP3A (ітраконазол) у здорових осіб. Величина взаємодії потенційно може бути меншою у пацієнтів.

Потужні інгібітори CYP3A4 (див. розділ «Особливості застосування»)

Слід уникати одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A під час лікування кобіметинібом. Потужні інгібітори CYP3A4 включають, але не обмежуються, ритонавір, кобіцистат, телапревір, лопінавір, інтраконазол, вориконазол, кларитроміцин, телітроміцин, посаконазол, нефазодон і грейпфрутовий сік. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування із потужним інгібітором CYP3A, стан пацієнтів слід ретельно контролювати на предмет безпеки. Якщо потужні інгібітори CYP3A застосовують короткостроково (7 днів або менше), слід розглянути питання про переривання терапії кобіметинібом на період застосування інгібітору.

Помірні інгібітори CYP3A4 (див. розділ «Особливості застосування»)

Слід виявляти обережність при одночасному застосуванні кобіметинібу із помірними інгібіторами CYP3A. Помірні інгібітори CYP3A4 включають, але не обмежуються, аміодарон, еритроміцин, флуконазол, міконазол, дилтіазем, верапаміл, делавірдин, ампренавір, фосампренавір, іматиніб. Коли кобіметиніб застосовують одночасно з помірним інгібітором CYP3A, стан пацієнтів слід ретельно контролювати на предмет безпеки.

Слабкі інгібітори CYP3A4

Кобіметиніб можна застосовувати одночасно зі слабкими інгібіторами CYP3A без корекції дози.

Індуктори CYP3A

Одночасне застосування кобіметинібу із потужним індуктором CYP3A не вивчалося в клінічному дослідженні, однак можливе зменшення експозиції кобіметинібу. Тому слід уникати одночасного застосування із помірними і потужними індукторами CYP3A (наприклад, карбамазепіном, рифампіцином, фенітоїном і звіробоєм). Слід розглянути питання про призначення альтернативних препаратів з відсутністю або мінімальною індукційною активністю щодо CYP3A. Оскільки концентрація кобіметинібу може суттєво знижуватися при одночасному застосуванні з помірними та потужними індукторами CYP3A, ефективність для пацієнтів може погіршуватися.

Інгібітори P-глікопротеїну

Кобіметиніб є субстратом P-глікопротеїну (P-gp). Одночасне застосування інгібіторів P-gp, таких як циклоспорин і верапаміл, потенційно, може збільшувати концентрацію кобіметинібу у плазмі крові.

Вплив кобіметинібу на інші лікарські засоби

Субстрати CYP3A і CYP2D6

Дослідження клінічної взаємодії з іншими лікарськими засобами у пацієнтів із злоякісними новоутвореннями показало, що концентрації мідазоламу у плазмі крові (чутливий субстрат CYP3A) і декстрометорфану (чутливий субстрат CYP2D6) не змінювалися у присутності кобіметинібу.

Субстрати CYP1A2

In vitro кобіметиніб є можливим індуктором CYP1A2 і, таким чином, він може зменшувати експозицію субстратів цього ферменту, наприклад теофіліну. Дослідження клінічної взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводилися з метою оцінки клінічного значення цієї знахідки.

Субстрати BCRP

In vitro кобіметиніб є помірним інгібітором BCRP (білок резистентності раку молочної залози). Дослідження клінічної взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводилися з метою оцінки цієї знахідки, і не можна виключити клінічно значиме пригнічення BCRP у кишечнику.

Інші протипухлинні засоби

Вемурафеніб

Немає даних щодо будь-якої клінічно значимої міжлікарської взаємодії між кобіметинібом і вемурафенібом у пацієнтів з нерезектабельною або метастатичною меланомою, і тому корекція дози не рекомендується.

Вплив кобіметинібу на системи транспортування лікарських засобів

Дослідження іn vitro показали, що кобіметиніб не є субстратом транспортерів печінкового захоплення OATP1B1, OATP1B3 і OCT1, однак кобіметиніб слабко пригнічує ці транспортери. Клінічне значення цих знахідок не досліджувалося.

Діти

Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих.