Суспензія для ін'єкцій Ксепліон 100 мг/мл 1.5 мл у шприці

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
КСЕПЛІОН®
 (XEPLION®)

діюча речовина: paliperidone palmitate;

1 мл суспензії містить паліперидону пальмітату у кількості, що відповідає 100 мг паліперидону;

допоміжні речовини:

полісорбат 20; поліетиленгліколь 4000; кислота лимонна, моногідрат; динатрію гідрофосфат безводний; натрію дигідрофосфату моногідрат; натрію гідроксид; вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Суспензія для ін’єкцій пролонгованої дії. 

Основні фізико-хімічні властивості:

білого або майже білого кольору суспензія, вільна від сторонніх включень.

Фармакотерапевтична група

Фармакодинаміка

Механізм дії.

Паліперидон є селективним блокуючим агентом моноамінових ефектів, фармакологічні властивості якого відрізняються від властивостей традиційних нейролептиків. Паліперидон сильно зв’язується з серотоніновими 5-HT2- та дофаміновими D2-рецепторами. Паліперидон також блокує альфа 1-адренергічні та меншою мірою альфа 2-адренергічні та гістамінові Н1-рецептори. Фармакологічна активність (+)- та (-)-енантіомерів паліперидону кількісно і якісно однакова.

Паліперидон не зв’язується з холінергічними рецепторами. Незважаючи на те, що паліперидон є сильним D2-антагоністом, який послаблює позитивні симптоми шизофренії, він спричиняє меншу каталепсію та знижує моторні функції меншою мірою, ніж традиційні нейролептики. Переважний центральний антагонізм до серотоніну може зменшувати тенденцію паліперидону до спричинення екстрапірамідних симптомів.

Фармакокінетика

Всмоктування і розподіл.

Паліперидону пальмітат є неактивним складним ефіром паліперидону та пальмітинової кислоти. Через низьку розчинність у воді паліперидону пальмітат після внутрішньом’язового введення повільно розчиняється, потім гідролізується до паліперидону  і всмоктується в системний кровообіг. Після одноразового внутрішньом’язового введення концентрація паліперидону в плазмі крові (Тmax) повільно збільшується, досягаючи максимуму через 13днів. Вивільнення речовини виявляється вже в 1-й день і зберігається щонайменше протягом 4 місяців.

Після одноразового введення 25–150 мг у дельтоподібний м’яз Сmax у середньому на 28 % більша, ніж після введення в сідничний м’яз. Дві початкові ін’єкції в дельтоподібний м’яз (150 мг в 1-й день і 100 мг на 8-й день) допомагають швидко досягти терапевтичної концентрації речовини. Характеристики вивільнення активного компонента і схема дозування паліперидону пальмітату забезпечують тривале підтримання терапевтичної концентрації. При дозах паліперидону пальмітату 25–150 мг загальний рівень системного впливу паліперидону змінювався пропорційно дозі, а Сmax при дозах більше 50 мг збільшувалася менш ніж пропорційно дозі. Середнє відношення максимальної і рівноважної концентрацій паліперидону після введення 100 мг паліперидону пальмітату в сідничний м’яз дорівнювало 1,8, а після введення в дельтоподібний м’яз – 2,2. Медіана періоду напіввиведення паліперидону після введення паліперидону пальмітату в дозах 25–150 мг коливалася у межах 25–49 днів.

Абсолютна біодоступність Ксепліону® становить 100 %.

Після введення паліперидону пальмітату його (-)-енантіомер частково перетворюється в (+) -енантіомер і відношення ППК (+)- і (-)-енантіомерів становить приблизно 1,6-1,8.

Рацемічний паліперидон зв’язується з білками плазми крові на 74 %.

Метаболізм та виведення.

За тиждень після одноразового перорального прийому 1 мг 14С-міченого паліперидону з негайним вивільненням активного компонента з сечею в незміненому вигляді виводиться 59% введеної дози; це вказує на відсутність істотного метаболізму препарату в печінці. Приблизно 80 % введеної радіоактивності виявлялося в сечі і 11 % - у калі. Відомі 4 шляхи метаболізму препаратуin vivo, але жоден з них не обумовлює метаболізму більш ніж 6,5 % введеної дози: деалкілування, гідроксилювання, дегідрогенізація, відщеплення бензизоксазольної групи. Хоча дослідженняin vitro дають змогу припустити певну роль CYP2D6 і CYP3A4 в метаболізмі паліперидону, даних про істотну роль цих ізоферментів у метаболізмі паліперидонуin vivo немає. Популяційний фармакокінетичний аналіз не виявив помітного розходження кліренсу паліперидону після перорального прийому препарату у пацієнтів з активним і слабким метаболізмом субстратів CYP2D6. Дослідження з використанням мікросом печінки людиниin vitro показали, що паліперидон істотно не гальмує метаболізму ліків ізоферментами цитохрому Р450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 та CYP3A5.

У ході досліджень in vitro паліперидон виявляв властивості субстрату P-глікопротеїну, а у високих концентраціях – властивості слабкого інгібітору P-глікопротеїну. Відповідних данихin vivo немає, і клінічна значимість цих даних невідома.

Ін’єкції паліперидону пальмітату пролонгованої дії порівняно з пероральним застосуванням паліперидону пролонгованої дії.

Ксепліон® розроблений для забезпечення пролонгованої дії паліперидону протягом місяця, тоді як пероральний паліперидон пролонгованої дії у таблетках необхідно приймати кожного дня. Режим ініціації лікування Ксепліоном® (150 мг/100 мг у дельтоподібний м’яз у день      1/ день 8) необхідний для швидкого досягнення стану рівноважних концентрацій паліперидону на початку лікування без застосування пероральних форм.

У цілому, концентрація паліперидону в плазмі крові в період навантаження Ксепліоном® перебувала в тому ж діапазоні, що і після прийому перорального паліперидону з пролонгованим вивільненням активного компонента в дозах 6–12 мг. Використана схема навантаження Ксепліоном® забезпечує підтримання концентрації у цьому діапазоні навіть у кінці міждозового інтервалу (дні 8 та 36). Через відмінності в характері зміни медіани концентрації паліперидону в плазмі крові при застосуванні двох препаратів слід проявляти обережність при прямому порівнянні їх фармакокінетики.

Особливі категорії пацієнтів.

Порушення функції печінки.

Паліперидон не піддається суттєвому метаболізму в печінці. Хоча застосування Ксепліону® хворим з порушенням функції печінки не вивчалося, при слабкому або помірно вираженому порушенні функції печінки корекція дози не потрібна. Під час дослідження застосування перорального паліперидону у хворих з порушенням функції печінки середньої тяжкості (клас В за Чайлдом – П’ю) концентрація вільного паліперидону в плазмі крові була такою ж, як у здорових добровольців. Застосування паліперидону хворим з тяжким порушенням функції печінки не вивчалося.

Порушення функції нирок.

Було досліджено розподіл паліперидону після одноразового прийому таблетки перорального паліперидону 3 мг з пролонгованим вивільненням активного компонента хворими з різним ступенем порушення функцій нирок. Зі зменшенням кліренсу креатиніну виведення паліперидону послаблювалося. Загальний кліренс паліперидону у середньому зменшувався на 32 % при слабкому порушенні функції нирок (ClCr 50–80 мл/хв), на 64 % при помірному порушенні (ClCr 30–50 мл/хв) та на 71 % при  тяжкому порушенні (ClCr 10–30 мл/хв), у результаті чого середній рівень системного впливу (AUCinf) збільшився порівняно з таким у здорових добровольців відповідно в 1,5, 2,6 і 4,8 раза. З огляду на обмежену кількість пацієнтів з легким порушенням функції печінки та фармакокінетичне моделювання, рекомендується зниження дози таким пацієнтам (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти літнього віку.

Популяційний фармакокінетичний аналіз не продемонстрував залежності фармакокінетичних параметрів від віку.

Індекс маси тіла/ маса тіла.

Фармакокінетичні дослідження паліперидону пальмітату продемонстрували дещо нижчі (10–20 %) концентрації паліперидону у плазмі крові пацієнтів з надмірною масою тіла або ожирінням порівняно з пацієнтами з нормальною масою тіла (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Расова приналежність.

Популяційний фармакокінетичний аналіз досліджень перорального паліперидону після застосування Ксепліону® не продемонстрував залежності фармакокінетичних параметрів від расової приналежності.

Стать.

Клінічно важливої різниці між жінками та чоловіками не спостерігалося.

Звичка палити.

На основі данихin vitro з застосуванням печінкових ферментів людини, паліперидон не є субстратом CYP1A2; тому паління не повинно впливати на фармакокінетику паліперидону. Вплив паління на фармакокінетику паліперидону при застосуванні Ксепліону® не вивчався. Популяційний фармакокінетичний аналіз на основі даних перорального паліперидону продемонстрував дещо нижчі концентрації у пацієнтів, які мають звичку палити. Дана різниця не має клінічного значення.

Клінічні характеристики

Показання.

• Підтримуюча терапія симптомів шизофренії у дорослих, стан яких стабілізовано паліперидоном або рисперидоном.
• У окремих випадках дорослим пацієнтам з шизофренією, які раніше ефективно лікувалися паліперидоном або рисперидоном, Ксепліон® можна застосовувати без попередньої стабілізації пероральними препаратами даної групи, якщо психотичні симптоми хворого варіюють від легкого до помірного ступеня і якщо показано лікування ін’єкційними лікарськими формами пролонгованої дії.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату, або до рисперидону.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Рекомендується з обережністю призначати паліперидону пальмітат одночасно з препаратами, що подовжують інтервал QT, такими як антиаритмічні засоби ІА класу (наприклад хінідин, дизопірамід) та ІІІ класу (наприклад аміодарон, соталол), з деякими антигістамінними, антипсихотичними та протималярійними (наприклад мефлохін) засобами. Цей перелік інформативний і може бути неповним.

Здатність Ксепліону® впливати на інші препарати.

Не очікується, що паліперидон буде проявляти клінічно важливу фармакокінетичну взаємодію з препаратами, що метаболізуються ізоферментами системи цитохрому Р450.

З огляду на первинну дію паліперидону на ЦНС (див. розділ «Побічні реакції»), слід з обережністю застосовувати Ксепліон® у комбінації з іншими речовинами, які впливають на ЦНС, наприклад з анксіолітиками, більшістю нейролептиків, снодійними засобами, опіатами або алкоголем.

Паліперидон може послаблювати ефект леводопи та інших агоністів дофаміну. Якщо така комбінація  необхідна, зокрема в термінальній стадії хвороби Паркінсона, то слід призначити найнижчу ефективну дозу препарату.

Оскільки паліперидону пальмітат може спричиняти ортостатичну гіпотензію (див. розділ «Особливості застосування»), можливе адитивне посилення цього ефекту при застосуванні паліперидону пальмітату разом з іншими препаратами, що мають такий самий ефект, наприклад з іншими антипсихотиками, трициклічними антидепресантами.

Слід з обережністю застосовувати Ксепліон® у комбінації з препаратами, які знижують  судомний поріг (такими як фенотіазини або бутирофенони, трициклічні антидепресанти або інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трамадол, мефлохін тощо).

Комбіноване застосування паліперидону для перорального застосування пролонгованої дії (12 мг один раз на добу) та вальпроату натрію (від 500 мг до 2000 мг один раз на добу) не впливає на фармакокінетику вальпроату натрію.

Немає клінічних відомостей про взаємодію Ксепліону® та препаратів літію, однак фармакокінетична взаємодія не очікується.

Здатність інших препаратів впливати на Ксепліон®.

Дослідженняin vitro показують можливість мінімальної участі CYP2D6 і CYP3A4 в метаболізмі паліперидону, на сьогодні немає даних про те, що ці ферменти можуть відігравати істотну роль в його метаболізмі. Одночасне застосування перорального паліперидону з пароксетином, потужним інгібітором CYP2D6, не мало клінічно значущого впливу на фармакокінетику паліперидону.

Одночасний прийом перорального паліперидону пролонгованої дії (1 раз на день) та карбамазепіну (200 мг 2 рази на день) призводив до зниження середньої Сmax і AUC паліперидону приблизно на 37 %. Це зниження значною мірою обумовлено збільшенням ниркового кліренсу паліперидону на 35 %, ймовірно, за рахунок активації ниркового P-глікопротеїну карбамазепіном. Дуже невелике зменшення кількості препарату, екскретованого нирками в незміненому вигляді, дає змогу припустити, що карбамазепін лише слабко впливає через CYP на метаболізм або біодоступність паліперидону. На початку застосування карбамазепіну дозу паліперидону пальмітату слід переглянути і у разі необхідності збільшити. Навпаки, при відміні карбамазепіну дозу паліперидону пальмітату слід переглянути і у разі необхідності зменшити.

Одночасне застосування паліперидону пролонгованої дії для перорального застосування (таблетки по 12 мг) з натрію вальпроатом пролонгованої дії (дві таблетки по 500 мг 1 раз на добу) призвело до збільшення Сmax і AUC паліперидону приблизно на 50 %, ймовірно, у результаті підвищення пероральної абсорбції. Оскільки паліперидон не впливає на системний кліренс, не слід очікувати клінічно значущої взаємодії між вальпроатом натрію пролонгованої дії та Ксепліоном®  для внутрішньом’язових ін’єкцій. Такий вид взаємодії не вивчався для Ксепліону®.

Одночасне застосування Ксепліону® та рисперидону або перорального паліперидону.

Оскільки паліперидон є основним активним метаболітом рисперидону, слід проявляти обережність при одночасному застосуванні рисперидону або перорального паліперидону з Ксепліоном® протягом тривалого часу. Дані щодо безпеки одночасного застосування Ксепліону® з іншими антипсихотичними препаратами обмежені.

Одночасне застосування Ксепліону® зі психостимуляторами.

Одночасне застосування психостимуляторів (наприклад метилфенідату) з паліперидоном може призвести до появи екстрапірамідних симптомів при зміні одного або обох засобів для лікування (див. розділ «Особливості  застосування»).

Особливості  застосування

Застосування пацієнтам у гострій фазі або у тяжкому психічному стані.

Ксепліон® не слід призначати нестабілізованим пацієнтам у гострій фазі або у тяжкому психічному стані, коли потрібен швидкий контроль симптомів.

Інтервал QT.

Як і у разі застосування інших нейролептиків, слід проявляти обережність при призначенні паліперидону пальмітату пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями або подовженням інтервалу QT у сімейному анамнезі, а також при одночасному застосуванні з іншими лікарськими засобами, що можуть подовжувати інтервал QT.

Злоякісний нейролептичний синдром.

При застосуванні паліперидону зареєстровано розвиток злоякісного нейролептичного синдрому (ЗНС), що характеризується гіпертермією, м’язовою ригідністю, нестабільністю вегетативної нервової системи, порушенням свідомості та підвищенням рівня креатинфосфокінази сироватки крові. Крім того, можуть спостерігатися міоглобінурія (рабдоміоліз) та гостра ниркова недостатність. При появі симптомів, що дають змогу припустити ЗНС, прийом паліперидону слід скасувати.

Пізня дискінезія/ екстрапірамідні симптоми.

Застосування антагоністів дофамінових рецепторів супроводжується розвитком пізньої дискінезії, що характеризується ритмічними мимовільними рухами, в основному язика та/або лицьових м’язів. При появі симптомів пізньої дискінезії слід розглянути можливість відміни всіх нейролептиків, включаючи паліперидону пальмітат.

Пацієнтам, які отримують і психостимулятори (наприклад метилфенідат), і паліперидон одночасно, слід бути обережними, оскільки є ризик появи екстрапірамідних симптомів при коригуванні дози якогось із лікарських засобів. Рекомендується поступова відміна застосування психостимуляторів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лейкопенія, нейтропенія та агранулоцитоз.

При застосуванні Ксепліону® повідомлялося про випадки виникнення лейкопенії, нейтропенії та агранулоцитозу. Про агранулоцитоз повідомлялося дуже рідко (˂ 1/10000 пацієнтів) у постмаркетинговий період. Протягом перших кількох місяців лікування слід контролювати стан пацієнтів з клінічно важливим зниженням кількості лейкоцитів або лейкопенією/нейтропенією, спричиненою лікарськими засобами, в анамнезі, та при перших симптомах клінічно важливого зниження кількості лейкоцитів слід розглянути переривання лікування Ксепліоном® у разі відсутності інших причинних факторів. Пацієнтів з клінічно важливою нейтропенією слід ретельно оглядати щодо підвищення температури тіла або інших симптомів інфекції та швидко вживати відповідних заходів при виникненні таких симптомів. Пацієнти з тяжкою нейтропенією (абсолютна кількість нейтрофільних лейкоцитів ˂ 1×109/л) повинні перервати лікування Ксепліоном® до відновлення необхідної кількості лейкоцитів.

Реакції гіперчутливості.

Під час постмаркетингового періоду рідко повідомлялося про випадки анафілактичних реакцій у пацієнтів, які до цього добре переносили пероральний рисперидон або пероральний паліперидон (див. розділи «Показання» та «Побічні реакції»).

При виникненні реакцій гіперчутливості лікування Ксепліоном® слід припинити, забезпечити проведення клінічно доцільних загальних підтримуючих заходів та нагляд за станом пацієнта до зникнення симптомів (див. розділи «Протипоказання» та «Побічні реакції»).

Гіперглікемія та цукровий діабет.

Протягом лікування паліперидоном повідомлялося про випадки гіперглікемії, виникнення та погіршення вже існуючого цукрового діабету, включаючи діабетичну кому та кетоацидоз. Рекомендується відповідний моніторинг згідно з рекомендаціями щодо застосування антипсихотичних лікарських засобів. Пацієнтів, що отримують Ксепліон®, слід обстежувати щодо симптомів гіперглікемії (таких як полідипсія, поліурія, поліфагія та слабкість), а у пацієнтів з уже існуючим цукровим діабетом слід ретельно контролювати рівень глюкози.

Збільшення маси тіла.

При застосуванні Ксепліону® повідомлялося про випадки значного збільшення маси тіла. Слід регулярно контролювати масу тіла.

Застосування у пацієнтів з пролактин-залежними пухлинами.

Дослідження культур тканин дають змогу припустити, що патологічний ріст клітин тканини молочної залози може стимулюватися пролактином. Незважаючи на те, що й досі у клінічних та епідеміологічних дослідженнях не було продемонстровано чіткого зв’язку із застосуванням антипсихотичних препаратів, дану групу препаратів пацієнтам з відповідним захворюванням в анамнезі слід застосовувати з обережністю. Паліперидон з обережністю застосовують пацієнтам з пухлинами, що можуть бути пролактинзалежними.

Ортостатична гіпотензія.

Володіючи альфа-блокуючою активністю, паліперидон у деяких хворих може спричиняти ортостатичну гіпотензію. Згідно зі зведеними даними трьох плацебо-контрольованих
6-тижневих досліджень фіксованої дози перорального паліперидону (таблеток пролонгованої дії по 3 мг, 6 мг, 9 мг та 12 мг), про ортостатичну гіпотензію повідомлялося у 2,5 % пацієнтів у групі паліперидону порівняно з 0,8 % групи плацебо. Ксепліон® слід з обережністю застосовувати пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями (такими як серцева недостатність, інфаркт або ішемія міокарда, порушення серцевої провідності), порушеннями мозкового кровообігу або станами, що призводять до зниження тиску (такими як зневоднення, зменшення об’єму крові).

Судоми.

Як і інші нейролептики, Ксепліон® слід з обережністю застосовувати хворим, які мають в анамнезі судоми або інші стани, при яких може знижуватися судомний поріг.

Порушення функції нирок.

У пацієнтів з порушеннями функції нирок плазмові концентрації паліперидону підвищуються, тому пацієнтам з легкими порушеннями слід підбирати дозу індивідуально. Пацієнтам з порушеннями функції нирок від середнього до тяжкого ступенів (кліренс креатиніну <50 мл/хв) Ксепліон® не рекомендований (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакологічні властивості»).

Порушення функції печінки.

Немає даних щодо застосування паліперидону пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлда-П’ю). Таким пацієнтам паліперидон слід застосовувати з обережністю.

Пацієнти літнього віку з деменцією.

Застосування паліперидону пальмітату літнім хворим з деменцією не вивчалося. Таким пацієнтам Ксепліон® слід застосовувати з обережністю через ризик інсульту. Оскільки паліперидон є активним метаболітом рисперидону, то слід враховувати досвід застосування рисперидону, наведений нижче.

Загальна смертність.

Мета-аналіз 17 контрольованих клінічних досліджень з участю пацієнтів літнього віку з деменцією, які отримували інші атипові нейролептики, у тому числі рисперидон, арипіпразол, оланзапін і кветіапін, показав підвищену смертність порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Серед хворих, які отримували рисперидон і плацебо, смертність становила відповідно 4% і 3,1%.

Цереброваскулярні реакції.

Під час проведення плацебо-контрольованих, рандомізованих клінічних досліджень застосування деяких атипових антипсихотиків, включаючи  рисперидон, арипіпразол та оланзапін, у літніх пацієнтів з деменцією, спостерігалося триразове підвищення ризику цереброваскулярних несприятливих реакцій. Механізм підвищення ризику невідомий.

Хвороба Паркінсона та деменція з тільцями Леві.

Лікарі повинні враховувати співвідношення ризик/користь під час застосування нейролептиків, включаючи паліперидону пальмітат, пацієнтам з хворобою Паркінсона або деменцією з тільцями Леві, оскільки в обох цих категорій хворих може бути підвищений ризик розвитку злоякісного нейролептичного синдрому (ЗНС) та підвищеної чутливості до нейролептиків. Прояви підвищеної чутливості можуть включати сплутаність свідомості, притуплення больової чутливості, нестійкість ходи з частими падіннями, а також екстрапірамідні симптоми.

Пріапізм.

Повідомлялося, що антипсихотичні препарати (включаючи рисперидон), які мають властивості альфа-адреноблокаторів, можуть спричинити пріапізм. Випадки пріапізму зареєстровано у постмаркетинговий період застосування перорального паліперидону, який є активним метаболітом рисперидону. Пацієнтам слід рекомендувати звернутися за медичною допомогою, якщо пріапізм не зникне протягом 4 годин.

Регуляція температури тіла.

Із застосуванням нейролептиків пов’язують погіршення здатності організму зменшувати внутрішню температуру тіла. Рекомендується виявляти обережність при призначенні паліперидону пальмітату хворим, які можуть піддаватися впливам, що підвищують температуру тіла, зокрема сильному фізичному навантаженню, високій температурі навколишнього середовища, впливу препаратів з активністю холінолітиків, а також зневодненню.

Венозна тромбоемболія.

На тлі застосування антипсихотичних засобів були зареєстровані випадки розвитку венозної тромбоемболії. Оскільки у пацієнтів, які отримують антипсихотичні препарати, в анамнезі часто виявляються фактори ризику розвитку венозної тромбоемболії, це слід враховувати до та під час лікування паліперидону пальмітатом та вжити відповідних заходів.

Протиблювотний ефект.

Доклінічні дослідження паліперидону виявили протиблювотну дію. Цей ефект у людини може маскувати симптоми передозування деяких ліків або такі стани, як непрохідність кишечнику, синдром Рейє або пухлина мозку.

Введення.

При введенні Ксепліону® слід проявляти обережність для недопущення випадкового потрапляння препарату в кровоносну судину.

Інтраопераційний синдром атонічної райдужки (ІСАР).

Спостерігалися випадки інтраопераційного синдрому атонічної райдужки під час хірургічного лікування катаракти у пацієнтів, які приймали лікарські засоби з альфа-адренергічною блокуючою дією, такі як Ксепліон® (див. розділ «Побічні реакції»).

ІСАР може збільшувати ризик виникнення ускладнень на оці під час та після операції. Перед хірургічним втручанням необхідно повідомити лікаря про прийом альфа 1-адреноблокаторів. Потенційні переваги припинення застосування препарату перед операцією не з’ясовані, тому слід зважити ризики переривання терапії антипсихотичними засобами.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Достатніх даних застосування паліперидону під час вагітності немає. У ході досліджень на тваринах ніякої тератогенної дії внутрішньом’язового паліперидону пальмітату або перорального паліперидону не виявлено, але спостерігались інші види репродуктивної токсичності. У новонароджених, матері яких приймали антипсихотики, включаючи паліперидон, у третьому триместрі вагітності, ймовірний розвиток таких побічних реакцій, як екстрапірамідні симптоми та симптоми відміни після народження з різними ступенями тяжкості та тривалістю. Повідомлялось про збудження, гіпертонію, гіпотонію, тремор, сонливість, порушення дихання або порушення харчування. З огляду на вищесказане, за немовлятами слід ретельно наглядати. Ксепліон® можна призначати вагітним тільки у разі нагальної потреби, зваживши користь і ризики.

Годування груддю.

Паліперидон проникає у грудне молоко у такій кількості, що може впливати на новонародженого, якщо матір застосовує терапевтичні дози препарату. Не слід застосовувати Ксепліон® протягом періоду годування груддю.

Здатність до зачаття.

У доклінічних дослідженнях відповідного впливу не спостерігалося.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Паліперидон може мати незначний або помірний вплив на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами через можливі побічні реакції з боку нервової системи та органів зору, такі як седація, сонливість, втрата свідомості, розмитість зору (див. розділ «Побічні реакції»). Тому пацієнтам слід рекомендувати уникати керування  автомобілем або іншими рухомими механізмами, поки не буде встановлена індивідуальна чутливість до Ксепліону®.

Спосіб застосування та дози.

Рекомендована початкова доза Ксепліону® становить 150 мг у перший день лікування та 100мг через 1 тиждень (восьмий день лікування). З метою швидкого досягнення терапевтичної концентрації обидві ін’єкції слід вводити в дельтоподібний м’яз (див. розділ «Фармакокінетика»). Третю дозу слід вводити через місяць після другої початкової дози. Рекомендована щомісячна підтримуюча доза – 75 мг; залежно від індивідуальної переносимості та/або ефективності дозу можна збільшити або зменшити в діапазоні 25 – 150мг. Пацієнтам, які мають надлишкову масу тіла або ожиріння, може бути потрібне підвищення дози. Після другої початкової дози наступні підтримуючі ін’єкції можна вводити в дельтоподібний або сідничний м’яз.

Підтримуючу дозу можна коригувати щомісячно. Однак при цьому слід враховувати тривале вивільнення діючої речовини, оскільки ефект корекції дозування може повністю проявитися через кілька місяців.

Перехід з пероральних форм паліперидону пролонгованої дії або рисперидону на Ксепліон®.

Лікування Ксепліоном® слід розпочинати, як описано вище. Протягом підтримуючого щомісячного лікування Ксепліоном® пацієнти, стан яких раніше був стабілізований таблетками паліперидону пролонгованої дії у різних дозах, можуть досягти такої ж рівноважної концентрації паліперидону при застосуванні у вигляді ін’єкцій. Підтримуючі дози Ксепліону®, необхідні для досягнення такої ж рівноважної концентрації, наведено в таблиці 1.

Таблиця 1

Дози паліперидону у формі таблеток пролонгованої дії та дози Ксепліону® для досягнення такої ж рівноважної концентрації під час підтримуючого лікування

Пероральний прийом паліперидону або рисперидону можна припинити у момент початку лікування Ксепліоном®. Деяким пацієнтам може бути показане поступове припинення застосування перорального паліперидону або рисперидону. У деяких пацієнтів при переході з вищих доз паліперидону перорально (наприклад 9–12 мг на добу) на ін’єкції Ксепліону® в сідничний м’яз може спостерігатися нижча концентрація паліперидону в плазмі крові протягом 6 місяців після переходу. Тому слід розглянути можливість введення ін’єкцій у дельтовидний м’яз протягом перших 6 місяців лікування.

Перехід з рисперидону пролонгованої дії на Ксепліон®.  

Хворим, які отримували рисперидон пролонгованої дії у вигляді ін’єкцій, слід розпочинати терапію Ксепліоном® відповідно до терміну введення наступної ін’єкції. У подальшому Ксепліон® вводити 1 раз на місяць. Початковий режим лікування тривалістю один тиждень (дні 1–8), як описано вище, не потрібен. Пацієнти, раніше стабілізовані різними дозами рисперидону пролонгованої дії,  можуть досягти такої ж ефективності під час підтримуючого лікування Ксепліоном® щомісячно при дотриманні дози за схемою, наведеною в таблиці 2.

Таблиця 2

Дози рисперидону пролонгованої дії у вигляді ін’єкцій та підтримуючі дози Ксепліону® необхідні для досягнення аналогічної ефективності при введенні паліперидону впродовж підтримуючого лікування

Припинення лікування антипсихотичними засобами повинно відбуватися відповідно до інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів. У разі відміни терапії Ксепліоном® слід враховувати тривалий період вивільнення діючої речовини. Також слід періодично оцінювати необхідність продовження застосування засобів для профілактики екстрапірамідних симптомів.

Пропуск дози

Рекомендації щодо уникнення пропущених доз.

Другу початкову дозу Ксепліону® рекомендовано вводити через тиждень після введення першої дози. Щоб уникнути пропущених доз, другу дозу можна ввести за чотири доби до або після запланованого дня (8-го дня) введення. Третю та наступну ін’єкції після початкового режиму лікування слід вводити щомісяця. З метою уникнення пропуску чергової щомісячної дози ін’єкцію можна зробити на сім днів раніше або пізніше запланованої дати введення.

Якщо пропущено час введення другої дози (8-ий день±4 дні), рекомендований повторний початок терапії залежить від тривалості часу, що пройшов з дня першої ін’єкції.

Пропуск другої початкової дози (< 4 тижнів з моменту першої ін’єкції).

Якщо минуло менше ніж 4 тижні з моменту введення першої ін’єкції, то другу ін’єкцію у дозі 100 мг потрібно ввести якомога швидше в дельтоподібний м’яз. Третю дозу Ксепліону® 75 мг потрібно ввести через 5 тижнів після введення першої ін’єкції в дельтоподібний або сідничний м’яз (незважаючи на дату введення другої ін’єкції). Далі вводити Ксепліон® один раз на місяць у дельтоподібний або сідничний м’яз у дозі 25–150мг залежно від індивідуальної переносимості та/або ефективності.

Пропуск другої дози (4–7 тижнів з моменту першої ін’єкції).

Якщо з дня прийому першої ін’єкції минуло від 4 до 7 тижнів, слід дотримуватися нижчезазначеного порядку дій.

1. Ввести ін’єкцію у дозі 100 мг в дельтоподібний м’яз якомога швидше.

2. Наступну ін’єкцію у дозі 100 мг ввести в дельтоподібний м’яз через один тиждень.

3. У подальшому рекомендується щомісячне введення 25–150 мг залежно від індивідуальної переносимості та/або ефективності.

Пропуск другої дози (> 7 тижнів з моменту першої ін’єкції).

Якщо минуло більше ніж 7 тижнів з моменту введення першої дози, лікування слід розпочати спочатку.

Пропуск щомісячної підтримуючої дози (від 1 місяця до 6 тижнів).

Після початку лікування Ксепліоном® рекомендовано вводити підтримуючу дозу щомісячно. Якщо з моменту введення останньої підтримуючої дози пройшло від 1 місяця до 6 тижнів, то наступну підтримуючу дозу слід ввести якомога швидше. Після цього відновити регулярне щомісячне введення призначеної дози Ксепліону®.

Пропуск щомісячної підтримуючої дози (від 6 тижнів до 6 місяців).

Якщо з моменту останньої ін’єкції Ксепліону® минуло більше 6 тижнів, то лікування відновлюють як зазначено нижче.

Пацієнти, які приймали підтримуючу дозу 25–100 мг

1. Ввести дозу препарату, яка дорівнює попередній, в дельтоподібний м’яз якомога швидше.

2. Наступну ін’єкцію у тій самій дозі зробити у дельтоподібний м’яз через один тиждень (день 8).

3. Відновити введення препарату щомісяця у дельтоподібний або сідничний м’яз у дозі від 25 мг до 150 мг залежно від індивідуальної переносимості та/або ефективності.

Пацієнти, які приймали підтримуючу дозу 150 мг

1. Ввести дозу препарату 100 мг у дельтоподібний м’яз якомога швидше.

2. Наступну ін’єкцію у тій самій дозі зробити у дельтоподібний м’яз через один тиждень (день 8).

3. Відновити введення препарату щомісяця у дельтоподібний або сідничний м’яз у дозі від 25 мг до 150 мг залежно від індивідуальної переносимості та/або ефективності.

Пропуск щомісячної підтримуючої дози (> 6 місяців).

Якщо минуло більше ніж 6 місяців з моменту прийому останньої дози, лікування слід розпочати спочатку.

Особливі категорії пацієнтів.

Пацієнти літнього віку.

Ефективність та безпека застосування Ксепліону® пацієнтам віком понад 65 років не встановлені.

Загалом, для літніх хворих з нормальною функцією нирок рекомендується загальна схема дозування паліперидону пальмітату. Однак у пацієнтів літнього віку функція нирок може бути зниженою, тому слід розглядати необхідність корекції дози як для пацієнтів з порушенням функції нирок (рекомендації щодо режиму дозування пацієнтам з нирковою недостатністю зазначені нижче).

Пацієнти з порушеннями функції нирок.

Застосування Ксепліону® хворим з порушенням функції нирок систематично не вивчалося. Хворим з легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну ≥ 50 до <80мл/хв) рекомендується починати застосування паліперидону пальмітату з дози 100 мг у 1-й день лікування і 75 мг на 8-й день лікування (обидві ін’єкції проводять в дельтоподібний м’яз). Рекомендована щомісячна підтримуюча доза – 50 мг у дельтоподібний або сідничний м’яз, хоча залежно від індивідуальної переносимості та/або ефективності дозу можна збільшити або зменшити у діапазоні 25–100 мг.

Ксепліон® не рекомендується застосовувати хворим з помірним або тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <50 мл/хв) (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з порушенням функції печінки.

На основі даних досліджень застосування перорального паліперидону хворим з легким та помірним порушеннями функції печінки корекція дози не потрібна. Застосування паліперидону хворим з тяжкими порушеннями печінки не вивчалося, тому Ксепліон® слід застосовувати таким пацієнтам з обережністю (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування.

Ксепліон® призначений тільки для внутрішньом’язового застосування. Ксепліон® не можна вводити будь-яким іншим шляхом. Препарат вводять повільно, глибоко у дельтоподібний або сідничний м’яз. Ін’єкції повинен проводити виключно медичний працівник. Вміст одного шприца слід вводити повністю за один раз, не можна вводити дозу за кілька ін’єкцій.

З метою швидкого досягнення терапевтичної концентрації ін’єкції у перший та восьмий дні лікування потрібно вводити у дельтоподібний м’яз (див. розділ «Фармакокінетика»). Далі підтримуючу щомісячну дозу можна вводити або в дельтоподібний, або в сідничний м’яз. Слід розглянути можливість чергування м’язів (дельтоподібного з сідничним та навпаки) при виникненні болю у місці введення (див. розділ «Побічні реакції»). Слід також чергувати введення препарату з лівої та правої сторони.

Введення ін’єкцій у дельтоподібний м’яз.

Розмір голки, рекомендований для введення Ксепліону® у дельтоподібний м’яз, визначають за масою тіла пацієнта. Для пацієнтів з масою тіла ≥ 90 кг рекомендовано довгу голку з набору. Для хворих з масою тіла < 90 кг рекомендовано коротку голку з набору. Слід чергувати введення препарату у лівий та правий дельтоподібний м’язи.

Введення ін’єкцій у сідничний м’яз.

Для введення Ксепліону® в сідничний м’яз рекомендовано довгу голку з набору. Ін’єкції слід проводити у верхній зовнішній квадрант сідниці. Слід чергувати введення препарату у правий та лівий сідничні м’язи.

Вказівки щодо застосування (інформація призначена винятково для працівників медичних закладів).

Суспензія призначена тільки для одноразового введення. Перед застосуванням слід оглянути її щодо наявності сторонніх включень. Не застосовувати за наявності видимих часточок.  

1. Інтенсивно струсити шприц протягом 10 секунд, щоб його вміст став однорідною суспензією.

2. Вибрати відповідну голку.

Початкову дозу Ксепліону® (150 мг) вводять шляхом внутрішньом’язової ін’єкції у дельтоподібний м’яз у перший день лікування. Другу ін’єкцію початкової дози Ксепліону® (100мг) також вводять у дельтоподібний м’яз через 1 тиждень (восьмий день лікування). Для введення у дельтоподібний м’яз хворим з масою тіла < 90 кг використовувати коротку голку (з блакитним корпусом), а хворим з масою тіла > 90 кг – довгу голку (з сірим корпусом).

Хворим, які отримували рисперидон пролонгованої дії у вигляді ін’єкцій, першу ін’єкцію Ксепліону® (в дозі від 25 мг до 150 мг) можна проводити як у дельтоподібний, так і у сідничний м’яз у день наступної запланованої ін’єкції.

Введення щомісячної підтримуючої дози проводити в дельтоподібний або сідничний м’яз. Для введення в сідничний м’яз слід використовувати довгу голку (з сірим корпусом).

1. Тримаючи шприц вертикально, зняти з нього гумовий ковпачок, обережно обертаючи за годинниковою стрілкою.

1.  Наполовину відкрити упаковку безпечної голки, взяти ковпачок голки через упаковку та вставити шприц в люерівський ковпачок голки шляхом обережного обертання за годинниковою стрілкою.

5.  Зняти з голки ковпачок, потягнувши його уздовж голки. Не слід обертати ковпачок, оскільки це може послабити з’єднання голки зі шприцом.

6.  Направити шприц з голкою вгору і видавити зі шприца повітря, злегка натиснувши на поршень.

7.  Ввести увесь вміст шприца в обраний м’яз (дельтоподібний або сідничний).

Слід уникати введення підшкірно або в кровоносну судину.

8.  Після завершення ін’єкції активувати захисний механізм голки з допомогою великого (рис. 8а) або вказівного (рис. 8b) пальця або твердої поверхні (рис. 8с). Захисний механізм спрацював, якщо почулося клацання. Утилізувати шприц з голкою належним чином.

Діти.

Безпека та ефективність застосування Ксепліону® дітям не встановлені. Немає доступних даних.

Передозування.

Симптоми.

У цілому прояви симптомів передозування Ксепліоном® відповідають посиленню відомої фармакологічної дії паліперидону, наприклад сонливість та седація, тахікардія, гіпотонія, подовження інтервалу QT, екстрапірамідні симптоми. Шлуночкова тахікардія за типом «пірует» та фібриляція шлуночків спостерігалися при передозуванні пероральними формами паліперидону. У разі гострого передозування слід враховувати можливість застосуваннями пацієнтами кількох препаратів.

Лікування.

При терапії передозування слід враховувати тривале вивільнення та довгий період напіввиведення паліперидону. Специфічного антидоту до паліперидону не існує. Заходи при передозуванні паліперидону включають симптоматичну терапію та спостереження за клінічним станом пацієнта.

Слід проводити загальні підтримуючі заходи, забезпечити і підтримувати прохідність дихальних шляхів, достатню вентиляцію та насичення крові киснем.

Слід негайно розпочати контроль функції серцево-судинної системи, включаючи постійний моніторинг ЕКГ, для виявлення можливої аритмії. У разі зниження артеріального тиску та циркуляторного колапсу слід вжити відповідних заходів, таких як внутрішньовенне введення розчинів та/або симпатоміметиків. При розвитку тяжких екстрапірамідних симптомів застосовують холінолітики. Слід ретельно контролювати стан хворого до його відновлення.

Побічні реакції.

Профіль безпеки.

Найчастішими побічними реакціями під час клінічних досліджень були безсоння, головний біль, тривожність, інфекції верхніх дихальних шляхів, реакції у місці ін’єкції, паркінсонізм,  збільшення маси тіла, акатизія, ажитація, седація/сонливість, нудота, запор, запаморочення, м’язово-скелетний біль, тахікардія, тремор, біль у животі, блювання, діарея, слабкість та дистонія. З них акатизія та седація/сонливість виявилися дозозалежними побічними реакціями.

Побічні реакції, що спостерігалися при застосуванні паліперидону, наведено у таблиці 3 за системами органів та частотою виникнення у клінічних дослідженнях паліперидону пальмітату. У підгрупі частоти небажані реакції представлено у порядку зменшення серйозності. Частота визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,  < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000,  < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (˂ 1/10000) та невідомо (не можна встановити з доступних даних).

Таблиця 3

а Частота побічних реакцій визначається як «невідомо», оскільки вони не були зафіксовані у ході клінічних досліджень паліперидону пальмітату. Про такі побічні реакції повідомлялося у спонтанних повідомленнях протягом постмаркетингового періоду і їх частоту не можна встановити, або ці побічні реакції спостерігались у ході клінічних досліджень рисперидону (будь-якої лікарської форми) або перорального паліперидону.

b Див. підрозділ «Гіперпролактинемія» нижче.

с Див. підрозділ «Екстрапірамідні симптоми» нижче.

d Під час плацебо-контрольованих досліджень про цукровий діабет повідомлялося у 0,32% пацієнтів у групі Ксепліону® порівняно з 0,39 % пацієнтів у групі плацебо. Загальна частота в усіх клінічних дослідженнях паліперидону пальмітату становила 0,65 %.

e Безсоння включає розлади засинання, інтрасомнічні розлади сну. Судоми включають великий епілептичний напад. Набряки включають генералізований набряк, периферійний набряк, точковий набряк. Менструальні розлади включають нерегулярні менструації, затримку менструації, олігоменорею.

Побічні реакції, що спостерігалися при застосуванні рисперидону

Паліперидон є активним метаболітом рисперидону, тому профілі побічних реакцій цих речовин є порівнянними (включаючи пероральні та парентеральні лікарські форми).

Опис вибіркових побічних реакцій

Анафілактичні реакції.

Під час постмаркетингового періоду рідко повідомлялося про випадки анафілактичних реакцій після ін’єкцій Ксепліону® у пацієнтів, стан яких попередньо було стабілізовано пероральним рисперидоном або пероральним паліперидоном (див. розділ «Особливості застосування»).

Реакції у місці ін’єкції.

Найчастішою побічною реакцією, пов’язаною із введенням препарату, про яку повідомлялося, був біль. Більшість цих реакцій були від легкого то помірного ступеня тяжкості. Під час усіх досліджень ІІ та ІІІ фази оцінка болю у місці ін’єкцій за візуальною аналоговою шкалою продемонструвала тенденцію до зменшення частоти виникнення та інтенсивності болю з часом. Ін’єкції у дельтовидний м’яз сприймалися більш болючими, ніж ін’єкції у сідничний м’яз. Інші реакції у місці ін’єкції були здебільшого легкого ступеня тяжкості та включали ущільнення (часто), свербіж (нечасто) та виникнення вузликів (рідко).

Екстрапірамідні симптоми.

Екстрапірамідні симптоми включають: паркінсонізм (включає гіперсекрецію слини, м’язово-скелетну скутість, паркінсонізм, слинотечу, ригідність на зразок «зубчатого колеса», брадикінезію, гіпокінезію, маскоподібне обличчя, напруженість м’язів, акінезію, ригідність потиличних м’язів, паркінсонічну ходу, розлади глабелярного рефлексу та паркінсонічний тремор спокою), акатизія (включає акатизію, неспокій, гіперкінезію та синдром неспокійних ніг), дискінезія (включає дискінезію, посмикування м’язів, хореоатетоз, атетоз та міоклонус), дистонія (включає дистонію, гіпертонію, кривошию, мимовільні скорочення м’язів, м’язові контрактури, блефароспазм, мимовільні рухи очних яблук, параліч язика, тики м’язів обличчя, ларингоспазм, міотонію, опістотонус, орофарингеальний спазм, плевротонус, спазм язика та тризм) та тремор. Слід відзначити, що включений ширший перелік симптомів, які не обов’язково можуть мати екстрапірамідне походження.

Збільшення маси тіла.

У дослідженні на 13-му тижні при застосуванні початкової дози 150 мг збільшення маси тіла ≥ 7 % у пацієнтів було дозозалежним та спостерігалося з частотою 5 % у групі плацебо порівняно з 6 %, 8 % та 13 % у групі Ксепліону® 25 мг, 100 мг та 150 мг відповідно.

Протягом 33-тижневого відкритого перехідного/підтримуючого періоду довготривалого дослідження запобігання рецидивам 12 % пацієнтів, які отримували Ксепліон®, відповідали даному критерію (збільшення маси тіла на ≥ 7 % з подвійно сліпої фази до кінцевої точки); середнє збільшення маси тіла (стандартне відхилення) від відкритого початкового рівня становило +0,7 (4,79) кг.

Гіперпролактинемія.

Під час клінічних досліджень середнє збільшення рівня сироваткового пролактину спостерігалося у пацієнтів обох статей, які отримували  Ксепліон®. Про побічні реакції,  які могли бути спричинені підвищенням рівня пролактину (наприклад аменорея, галакторея, менструальні розлади, гінекомастія), повідомлялося загалом у ˂ 1 % пацієнтів.  

Побічні реакції, характерні для даного класу лікарських засобів.

Пролонгація інтервалу QT, вентрикулярні аритмії (фібриляція шлуночків, шлуночкова тахікардія), раптова нез’ясована смерть, зупинка серця, тріпотіння-мерехтіння передсердь можуть виникнути при прийомі антипсихотичних засобів. Повідомлялося про випадки венозної тромбоемболії, включаючи випадки легеневої емболії та тромбозу глибоких вен, під час застосування антипсихотичних лікарських засобів (частота невідома).

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Не слід змішувати Ксепліон® з іншими лікарськими засобами.

Упаковка.

По 0,5 мл або 0,75 мл, або 1,0 мл, або 1,5 мл у попередньо наповненому шприці; по
1 шприцу і 2 голки для внутрішньом’язових ін’єкцій у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробники.

Відповідальні за випуск серії:

Янссен Фармацевтика НВ/Janssen Pharmaceutica NV

Сілаг АГ/Cilag AG

Місцезнаходження виробників та їх адреси місця провадження діяльності.

Турнхоутсевег 30, Беерсе, 2340, Бельгія/

Turnhoutseweg 30, Beerse, 2340, Belgium.

Хохштрассе 201, Шаффхаузен 8200, Швейцарія/

Hochstrasse 201, 8200 Schaffhausen,  Switzerland.

© Ліки Контроль, 2020