Латригіл 100 мг N30 таблетки

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
  ЛАТРИГІЛ
(LATRIGIL^®)

 

Склад:

діюча речовина: ламотриджин;

1 таблетка, що диспергується, містить ламотриджину 25 мг, або 50 мг, або 100 мг;

допоміжні речовини: кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію стеарилфумарат, ароматизатор апельсиновий, маніт (Е 421), калію ацесульфам (Е 950).

 

Лікарська форма. Таблетки, що диспергуються.

Основні фізико-хімічні властивості: білі або майже білі, круглі, плоскі таблетки з відтиском «25», або «50», або «100» з одного боку.

 

Фармакотерапевтична група. Протиепілептичні засоби. Код АТХ N03A Х09.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ламотриджин – це протисудомний препарат, механізм дії якого пов`язаний з блокуванням потенціалзалежних натрієвих каналів пресинаптичних мембран нейронів у фазі повільної інактивації та з пригніченням надлишкового вивільнення глутамату (амінокислоти, що відіграє значну роль у розвитку епілептичного нападу).

Фармакокінетика.

Після перорального прийому препарат швидко та повністю абсорбується зі шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається приблизно через 2,5 години.

Ламотриджин активно метаболізується, головним метаболітом є N-глюкоронід. У середньому період напіввиведення у дорослих становить 29 годин. Ламотриджин має лінійний фармакологічний профіль. Виводиться головним чином у вигляді метаболітів та частково у незміненому вигляді, переважно з сечею. У дітей період напіввиведення менший, ніж у дорослих.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Епілепсія

Дорослі та діти віком від 12 років: монотерапія та додаткова терапія епілепсії, зокрема парціальних і генералізованих нападів, включаючи тоніко-клонічні напади, а також напади, пов’язані із синдромом Леннокса-Гасто.

Діти віком від 2 до 12 років: додаткова терапія епілепсії, зокрема парціальних і генералізованих нападів, включаючи тоніко-клонічні напади, а також напади, пов`язані із синдромом Леннокса-Гасто.

Після досягнення контролю нападів прийом допоміжних препаратів можна припинити і продовжити монотерапію ламотриджином.

Монотерапія типових малих епілептичних нападів.

Біполярні розлади у дорослих пацієнтів

Для запобігання випадкам емоційних порушень, переважно для запобігання депресивним епізодам у хворих на біполярні розлади.

 

Протипоказання.

Лікарський засіб протипоказаний пацієнтам з відомою гіперчутливістю до ламотриджину або до будь-якого іншого компонента препарату.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Уридиндифосфоглюкуронілтрансфераза – це фермент, що відповідає за метаболізм ламотриджину. Немає доказів того, що ламотриджин може спричинити клінічно значущу стимуляцію або пригнічення окисних ферментів печінки, що беруть участь у метаболізмі лікарських засобів, і малоймовірно, що може виникнути взаємодія між ламотриджином і лікарськими засобами, що метаболізуються цитохромними Р450 ферментами. Ламотриджин може індукувати власний метаболізм, але цей ефект помірний і не має значних клінічних наслідків.

Таблиця 1.

Вплив інших лікарських засобів на печінкові ферменти

* див. розділ «Спосіб застосування та дози»

** інші пероральні контрацептиви та гормонозамісні препарати не вивчали, але вони можуть аналогічно впливати на фармакокінетичні властивості ламотриджину (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та розділ «Особливості застосування»).

 

Взаємодія з протиепілептичними препаратами

Вальпроат, що гальмує глюкуронізацію ламотриджину, знижує метаболізм ламотриджину і збільшує середній період напівжиття приблизно у 2 рази.

Деякі протиепілептичні препарати (такі як фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал і примідон), що індукують печінкові ферменти, індукують метаболізм глюкуронізації ламотриджину та прискорюють метаболізм ламотриджину.

Спостерігалися побічні явища з боку центральної нервової системи, що включали запаморочення, атаксію, диплопію, помутніння зору і нудоту, при прийомі карбамазепіну одночасно з ламотриджином. Ці явища зазвичай зникають при зменшенні дози карбамазепіну.

Відповідно до даних ретроспективного аналізу плазмових рівнів, при застосовуванні ламотриджину із або без габапентину було виявлено, що габапентин не змінює наявний рівень кліренсу ламотриджину.

При вивченні потенційної медикаментозної взаємодії між леветирацином та ламотриджином було виявлено, що речовини не змінюють фармакокінетику один одного.

Стійка концентрація ламотриджину у плазмі крові не змінюється при сумісному застосуванні з прегабаліном (200 мг 3 рази на добу). Фармакокінетичної взаємодії між ламотриджином та прегабаліном немає.

Топірамат не впливає на плазмову концентрацію ламотриджину. Застосування ламотриджину на 15 % збільшує концентрацію топірамату.

Застосування зонісаміду (200-400 мг/добу) разом з ламотриджином (150-500 мг/добу) протягом 35 днів для лікування епілепсії не має суттєвого впливу на фармакокінетику ламотриджину.

Ламотриджин не впливає на концентрацію у плазмі крові супутніх протиепілептичних засобів та не витісняє інші протиепілептичні препарати з їхніх зв’язків з білками.

Взаємодія з іншими психотропними речовинами

При одночасному прийомі 100 мг/добу ламотриджину та 2 г глюконату літію, що застосовували 2 рази на добу протягом 6 днів пацієнтам, фармакокінетика літію не змінилася.

Багаторазові пероральні дози бупропіону не мають статистично значущого впливу на фармакокінетику ламотриджину, лише призводять до слабкого підвищення рівня глюкуроніду ламотриджину.

Багаторазові пероральні дози ламотриджину 400 мг на добу не спричиняють клінічно значущого впливу на фармакокінетику рисперидону при прийомі разової дози 2 мг. При сумісному застосуванні 2 мг рисперидону з ламотриджином повідомлялося про виникнення сонливості порівняно із застосуванням лише рисперидону. Не виявлено жодного випадку сонливості при застосуванні тільки ламотриджину.

Відомо, що на формування первинного метаболіту ламотриджину, 2-N-глюкуроніду, лише мінімально може впливати амітриптилін, бупропіон, клоназепам, флуоксетин, галоперидол або лоразепам. За даними вивчення метаболізму буфуралолу в мікросомах печінки людини можна визначити, що ламотриджин не зменшує кліренс препаратів, що метаболізуються головним чином за допомогою CYP2D6. Результати in vitro експериментів також дають можливість стверджувати, що на кліренс ламотриджину навряд чи можуть вплинути клозапін, фенелзин, рисперидон, серталін або тразодон.

Взаємодія з гормональними контрацептивами

Вплив гормональних контрацептивів на фармакокінетику ламотриджину

При прийомі таблеток ламотриджину з комбінацією етинілестрадіол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг було встановлено збільшення виведення ламотриджину приблизно у 2 рази. Концентація ламотриджину у сироватці крові поступово зростала протягом тижневої перерви, досягаючи у середньому приблизно у 2 рази вищої концентрації ближче до кінця тижневої перерви, ніж при сумісному застосуванні препаратів (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та розділ «Особливості застосування»).

Вплив ламотриджину на фармакокінетику гормональних контрацептивів

Незмінна доза ламотриджину 300 мг не впливає на фармакокінетику етинілестрадіолу, що є частиною комбінованої таблетки перорального контрацептива. Вимірювання сироваткового рівня фолікулостимулюючого гормону, лютеїнізуючого гормону та естрадіолу показало пригнічення яєчникової гормональної активності у деяких жінок, хоча виміри рівня прогестерону в сироватці крові виявили, що немає ніяких гормональних симптомів овуляції у жінок. Вплив змін сироваткових рівнів фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів та незначного збільшення виведення левоноргестрелу на активність яєчникової овуляції невідомий (див. розділ «Особливості застосування»).

Спостерігалося постійне невелике збільшення виведення левоноргестрелу, що у свою чергу спричиняло зменшення площі під кривою «концентрація-час» та C_max левоноргестрелю у середньому на 19 % та 12 % відповідно.

Вплив ламотриджину у добовій дозі понад 300 мг не досліджувався. Дослідження інших гормональних контрацептивів також не проводилися.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Пацієнтам, які отримують супутню терапію рифампіцином, слід дотримуватися режиму лікування, рекомендованого для лікування ламотриджином і відповідними індукторами глюкуронізації (див. розділ «Особливості застосування»).

Для лікування пацієнтів, які вже застосовують лопінавір/ритонавір, слід дотримуватися режиму терапії, рекомендованого при застосуванні ламотриджину та індукторів глюкуронізації (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування атазанавіру/ритонавіру (300 мг/100 мг) зменшує AUC та C_max ламотриджину у плазмі крові (у дозі 100 мг) у середньому на 32 % та 6 % відповідно (див. розділ «Особливості застосування»).

Встановлено, що ламотриджин є інгібітором ОКТ 2 у потенційно клінічно значущих концентраціях. Ламотриджин є більш потужним інгібітором ОКТ 2, ніж циметидин, з ІС₅₀ показниками 53,8 µМ та 186 µМ відповідно (див. розділ «Особливості застосування»).

Подібний ефект (як у карбамазепіну) було виявлено при дослідженні ламотриджину та окскарбазепіну на здорових дорослих добровольцях, але зменшення дози вивчено не було.

У дослідженні на здорових дорослих добровольцях, які застосовували дозу ламотриджину 200 мг та дозу окскарбазепіну 1200 мг, було виявлено, що окскарбазепін не змінював метаболізм ламотриджину, а ламотриджин у свою чергу не змінював метаболізм окскарбазепіну.

У дослідженні на здорових добровольцях було виявлено, що сумісне застосування фелбамату у дозі 1200 мг 2 рази на добу і ламотриджину у дозі 100 мг 2 рази на добу впродовж 10 днів не мало клінічно значущого впливу на фармакокінетику останнього.

Застосування зонісаміду (200-400 мг/добу) разом із ламотриджином (150-500 мг/добу) для лікування епілепсії не мало суттєвого впливу на фармакокінетику ламотриджину.

Результати досліджень in vitro засвідчили, що ламотриджин не витісняє інші протиепілептичні препарати з їхніх зв’язків з білками.

У дослідженні на здорових дорослих добровольцях 15 мг оланзапіну зменшували площу під кривою «концентрція-час» та C_max ламотриджину в середньому на 24 % та 20 % відповідно. Такий високий ефект у клінічній практиці зустрічається рідко. 200 мг ламотриджину не впливає на фармакокінетику оланзапіну.

У клінічному дослідженні з залученням 18 дорослих пацієнтів з біполярним розладом, які отримували ламотриджин (>/=100 мг/добу), дози арипіпразолу були збільшені з 10 мг/добу до 30 мг/добу впродовж 7 днів та призначались ще впродовж 7 днів. Загалом спостерігалося приблизно 10 % зменшення C_max та AUC ламотриджину. Не очікується, що ефект таких змін буде мати клінічні наслідки.

Взаємодія із залученням лабораторних тестів

Повідомлялося про взаємодію ламотриджину з тестами, що застосовуються для швидкого визначення деяких лікарських засобів у сечі, результатом чого можуть стати хибно позитивні показники, особливо при визначенні фенциклидину. Для підтвердження позитивних результатів необхідно застосувати альтернативний більш специфічний хімічний метод.

 

Особливості застосування.

Спеціальні застереження

Шкірні висипання

Протягом перших 8 тижнів від початку лікування ламотриджином може виникати побічна реакція з боку шкіри у вигляді висипань. У більшості випадків висипання помірні і минають без лікування, однак повідомлялося про виникнення тяжких шкірних реакцій, що потребували госпіталізації та припинення лікування препаратом. До них належали випадки виникнення висипань, що потенційно загрожували життю, зокрема синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнтам, у яких виникали синдром Стівенса-Джонсона або токсичний епідермальний некроліз після застосування ламотриджину, призначати повторно ламотриджин не можна.

У дітей ризик виникнення серйозних шкірних висипань вищий, ніж у дорослих.

У дітей перші ознаки шкірних висипань можуть бути помилково сприйняті за інфекцію, тому лікарі повинні приділити увагу можливості розвитку побічної реакції на препарат у дітей, в яких виникають висипання і гарячка протягом перших 8 тижнів терапії.

Загальний ризик виникнення шкірних висипань, очевидно, тісно пов`язаний з високими початковими дозами ламотриджину та перевищенням рекомендованої схеми збільшення доз при терапії ламотриджином (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), а також із супутнім застосуванням вальпроату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

З обережністю слід застосовувати ламотриджин для лікування хворих, які мали алергію або висипання при застосуванні інших антиепілептичних препаратів в анамнезі, оскільки частота появи помірних висипань після лікування ламотриджином у цієї групи пацієнтів була у 3 рази вищою, ніж у групі без такого анамнезу.

При появі висипань на шкірі слід негайно оглянути пацієнта (як дорослого, так і дитину) та припинити застосування ламотриджину, якщо немає доказів, що шкірні висипання не пов`язані з прийомом препарату. Не рекомендується повторно розпочинати лікування ламотриджином, коли воно було припинено через появу висипань внаслідок попереднього лікування ламотриджином. У такому разі при вирішенні питання щодо повторного призначення препарату необхідно зважити очікувану користь від лікування та можливий ризик.

Також повідомлялося, що шкірні висипання є частиною синдрому гіперчутливості, який супроводжується різними системними симптомами, що включають гарячку, лімфоденопатію, набряк обличчя, зміни складу крові та порушення функції печінки, асептичний менінгіт (див. розділ «Побічні реакції»). Синдром може мати різні ступені тяжкості і зрідка може призводити до дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові та поліорганної недостатності. Важливо відзначити, що ранні ознаки гіперчутливості (наприклад, гарячка та лімфоденопатія) можуть виникати навіть при відсутності шкірних висипань. При наявності таких симптомів пацієнта слід негайно оглянути та при відсутності інших причин припинити прийом лікарського засобу.

У більшості випадків після відміни ламотриджину асептичний менінгіт має оборотний розвиток, але у деяких випадках може знову виникати при повторному призначенні ламотриджину. Повторне призначення ламотриджину спричиняє швидке повернення симптомів, що часто мають більш тяжкий характер. Пацієнтам, яким ламотриджин був відмінений у зв’язку з появою асептичного менінгіту при попередньому його призначенні, призначати ламотриджин повторно не можна.

Суїцидальний ризик

У хворих на епілепсію можуть виникати симптоми депресії та/або біполярного розладу. Є дані, що хворі на епілепсію та біполярний розлад мають підвищений суїцидальний ризик.

Від 25 % до 50 % пацієнтів із біполярними розладами мають щонайменше одну суїцидальну спробу. Вони можуть відчувати погіршення симптомів депресії та/або появу суїцидальних намірів та поведінки (суїцидальність) незалежно від того, чи застосовували вони препарати для лікування біполярного розладу, зокрема ламотриджин.

При лікуванні антиепілептичними препаратами хворих з різними показаннями, включаючи епілепсію, повідомлялося про суїцидальні наміри та поведінку. За даними клінічних досліджень із застосуванням антиепілептичних препаратів, включаючи ламотриджин, було продемонстровано незначне збільшення ризику суїцидальних намірів та поведінки. Механізм цього ризику невідомий, але наявні дані не виключають можливості збільшення цього ризику через застосування ламотриджину. Тому хворих потрібно ретельно контролювати на наявність у них ознак суїцидальних намірів та поведінки. У разі появи таких ознак хворим та тим, хто доглядає за ними, слід звернутися за медичною допомогою.

Клінічне погіршення при біполярному розладі

За пацієнтами, які лікуються ламотриджином з приводу біполярного розладу, необхідно уважно спостерігати при клінічному погіршенні (що включає появу нових симптомів) та при суїцидальності, особливо на початку курсу лікування або під час зміни дозування. У деяких пацієнтів, тих, хто має в анамнезі суїцидальну поведінку або думки, у молодих пацієнтів та пацієнтів, які демонстрували значною мірою суїцидальні наміри до початку лікування, може бути більший ризик появи суїцидальних думок або суїцидальних спроб, що буде вимагати уважного спостереження під час лікування.

Пацієнтів (та осіб, які доглядають за пацієнтами) потрібно попередити про необхідність спостереження за будь-яким погіршенням їхнього стану (включаючи появу нових симптомів) та/або появою суїцидальних намірів/поведінки або схильністю до самоушкодження для того, щоб негайно звернутися за медичною допомогою при виникненні цих симптомів.

При цьому слід оцінити ситуацію та внести відповідні зміни до терапевтичного режиму, що включає можливе припинення лікування для пацієнтів з проявами клінічного погіршення (включаючи появу нових симптомів) та/або появу суїцидальних намірів/поведінки, особливо якщо ці симптоми є тяжкими, виникають раптово і не є частиною вже існуючих симптомів.

Гормональні контрацептиви

Вплив гормональних контрацептивів на ефективність ламотриджину

Встановлено, що комбінація етинілестрадіол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг збільшує виведення ламотриджину приблизно у 2 рази, що, у свою чергу, зменшує рівень ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Для отримання максимального терапевтичного ефекту у більшості випадків потрібно збільшити (шляхом титрації) підтримуючу дозу ламотриджину (у 2 рази). У жінок, які ще не приймають препарати-індуктори глюкуронізації ламотриджину і вже приймають гормональні контрацептиви (з тижневою перервою між курсами), може спостерігатися поступове тимчасове підвищення рівня ламотриджину під час тижневої перерви. Це підвищення буде більшим, якщо дозу ламотриджину збільшити за день до або протягом тижневої перерви (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Тому жінки, які розпочинають приймати пероральні контрацептиви або закінчують курс застосування пероральних контрацептивів, повинні постійно перебувати під наглядом лікаря і у більшості випадків їм потрібна корекція дози ламотриджину.

Інші пероральні контрацептиви та гормонозамісні препарати не були вивчені, але вони можуть аналогічно впливати на фармакокінетичні властивості ламотриджину.

Вплив ламотриджину на ефективність гормональних контрацептивів

Встановлено незначне збільшення виведення левоноргестрелу та зміни рівня фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів у сироватці крові у випадку, коли ламотриджин застосовували разом з гормональними контрацептивами (комбінація етинілестрадіол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг). Вплив цих змін на овуляцію яєчників невідомий. Але не можна відкидати можливості, що у деяких пацієнтів, які одночасно приймають ламотриджин і гормональні контрацептиви, ці зміни призводять до зниження ефективності останніх. Тому пацієнти повинні своєчасно повідомляти про зміни у менструальному циклі, наприклад, про появу раптової кровотечі.

Вплив ламотриджину на субстрати органічних катіонних транспортерів 2 (ОКТ 2)

Ламотриджин є інгібітором ниркової тубулярної секреції через білки органічних катіонних транспортерів. Це може спричиняти збільшення плазмового рівня деяких препаратів, що екскретуються головним чином вищенаведеним шляхом. Тому застосування ламотриджину із субстратами ОКТ 2, що мають вузький терапевтичний індекс, наприклад з дофетилідом, не рекомендується.

Дигідрофолатредуктаза

Ламотриджин є слабким інгібітором дигідрофолатредуктази, тому при тривалому застосуванні можливий його вплив на метаболізм фолатів. Однак при тривалому застосуванні ламотриджину не відбувалося будь-яких істотних змін кількості гемоглобіну, середнього об`єму еритроцитів, концентрації фолатів у сироватці крові та еритроцитів протягом 1 року та концентрації фолатів в еритроцитах протягом 5 років.

Ниркова недостатність

У пацієнтів з термінальними стадіями ниркової недостатності концентрації ламотриджину у плазмі крові суттєво не змінювалися. Однак можлива кумуляція глюкуронідного метаболіту. Тому при лікуванні пацієнтів з ураженнями нирок необхідно дотримуватися обережності.

Пацієнти, які приймають інші препарати, що містять ламотриджин

Ламотриджин не слід призначати пацієнтам, які вже лікуються будь-яким іншим препаратом, що містить ламотриджин, без консультації лікаря.

Розвиток у дітей

Даних щодо впливу ламотриджину на зростання, статеве дозрівання, формування когнітивних, емоційних та поведінкових функцій немає.

Епілепсія

Раптове припинення прийому ламотриджину, як і інших протиепілептичних засобів, може спровокувати збільшення частоти нападів. За винятком випадків, коли стан пацієнта вимагає раптового припинення прийому препарату (як, наприклад, при появі висипань), дозу лікарського засобу слід зменшувати поступово, протягом не менше 2 тижнів.

Тяжкі епілептичні напади можуть спричиняти рабдоміоліз, поліорганну недостатність і синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, інколи з летальним наслідком. Аналогічні випадки можливі і на тлі лікування препаратом.

Може спостерігатися суттєве клінічне погіршення у частоті виникнення нападів замість покращення стану. У хворих, які мають більше ніж 1 тип нападів, покрашення контролю за одним типом нападів слід ретельно зважити порівняно з погіршенням контролю за іншим типом нападів. Лікування ламотриджином може загострювати міоклонічні напади.

Встановлено, що відповідь на лікування комбінацією з індукторами ферментів є слабшою, ніж на лікування комбінацією неіндукуючими ферментами протиепілептичних засобів. Причина цього невідома.

При лікуванні дітей з типовими малими епілептичними нападами ефект досягається не у всіх пацієнтів.

Біполярні розлади

Діти

Лікування антидепресантами пов’язано з підвищеним ризиком суїцидальних намірів та поведінки у дітей з великими депресивними розладами та іншими психіатричними розладами.

Фертильність

Даних щодо впливу ламотриджину на фертильність у людей немає.

Тератогенність

Ламотриджин є слабким інгібітором дигідрофолат-редуктази. Теоретично існує ризик вроджених вад плода людини, якщо жінка у період вагітності лікується інгібіторами фолатів.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Ризик, пов’язаний із застосуванням протиепілептичних препаратів у цілому.

Жінкам репродуктивного віку слід звернутися за порадою до лікаря. Під час планування вагітності необхідність лікування протиепілептичними засобами слід переглянути. Жінкам, хворим на епілепсію, які вже лікуються, слід уникати раптового переривання протиепілептичної терапії, оскільки це може спричинити загострення нападів та мати тяжкі наслідки як для жінки, так і для дитини.

Ризик виникнення вроджених аномалій у дітей матерів, які лікувалися протиепілептичними лікарськими засобами, вищий порівняно з таким у загальній популяції приблизно на 3 %. Найпоширенішими дефектами були розщелина губи (заяча губа), вади розвитку серцево-судинної системи та дефекти нервової трубки. Ризик виникнення вроджених вад вищий при комбінованій протиепілептичній терапії порівняно з монотерапією, тому слід, де це можливо, застосовувати монотерапію.

Ризик, пов’язаний із застосуванням ламотриджину

Існує ризик виникнення такої вродженої вади як ізольована розщелина ротової порожнини. У разі необхідності терапії ламотриджином у період вагітності слід застосовувати найменші можливі терапевтичні дози.

Ламотриджин можна призначати у період вагітності тільки у випадку, якщо очікувана користь для матері переважає можливий ризик для плода.

Ламотриджин має слабкий інгібіторний вплив на дигідрофолатредуктазу і тому теоретично може підвищити ризик порушення ембріонального розвитку шляхом зменшення рівня фолієвої кислоти (див. розділ «Особливості застосування»). Тому слід зважити на необхідність прийому фолієвої кислоти під час планування та у ранні строки вагітності.

Фізіологічні зміни у період вагітності можуть впливати на рівень ламотриджину та/або його терапевтичний ефект. Встановлено випадки зменшення рівня ламотриджину у період вагітності, що потенційно збільшувало ризик втрати контролю за нападами. Після народження дитини рівень ламотриджину може швидко збільшитися з потенційним ризиком виникнення дозозалежних побічних реакцій. Тому рівень ламотриджину у сироватці крові слід перевіряти перед, у період вагітності та після пологів. У разі необхідності дозу ламотриджину слід модифікувати для підтримки концентрації ламотриджину у сироватці крові на тому рівні, що був до вагітності, або адаптувати відповідно до клінічного стану. Додатково слід контролювати дозозалежні побічні реакції після народження дитини.

Період годування груддю.

Повідомлялося, що ламотриджин проникає у грудне молоко у варіабельних концентраціях. При цьому рівень ламотриджину у немовляти може досягати 50 % відповідного рівня матері. Тому у деяких дітей, які знаходились на грудному годуванні, рівень ламотриджину у сироватці крові міг досягати рівнів, при яких був можливий фармакологічний ефект.

Тому користь від годування груддю повинна бути порівнянна з можливим ризиком виникнення побічної дії у дитини.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Ефект ламотриджину, пов‘язаний з координацією зору, руху очей, управління тілом, і суб’єктивний седативний ефект не був встановлений. Пацієнти повинні спочатку оцінити власну реакцію на лікування ламотриджином, перед тим як сісти за кермо автомобіля або працювати з іншими механізмами. Оскільки існує індивідуальна реакція на антиепілептичні лікарські засоби, пацієнту слід проконсультуватися з лікарем щодо особливостей керування автомобілем у цих випадках.

 

Спосіб застосування та дози.

Таблетки, що диспергуються, слід розчинити у невеликій кількості води (достатній для того, щоб покрити всю таблетку) або проковтнути цілими, запиваючи водою. Якщо розрахована доза ламотриджину, наприклад, для дітей (тільки епілепсія) або для пацієнтів з порушенням функції печінки не відповідає дозі цілої таблетки, слід приймати найменшу дозу, що відповідає цілій таблетці.

 

Епілепсія

При монотерапії

Дорослі та діти віком від 12 років (див. табл. 2)

Початкова доза ламотриджину становить 25 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, потім приймати по 50 мг/добу протягом наступних 2 тижнів, у подальшому дозу підвищувати на 50-100 мг кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального ефекту. Зазвичай підтримуюча доза становить 100-200 мг/добу за 1 або 2 прийоми. Для деяких пацієнтів може бути потрібна доза 500 мг/добу.

Діти віком від 2 до 12 років (див. табл. 3)

Початкова доза ламотриджину для лікування типових малих епілептичних нападів становить 0,3 мг/кг/маси тіла/добу за 1 або 2 прийоми протягом 2 тижнів, потім приймати 0,6 мг/кг/маси тіла/добу за 1 або 2 прийоми протягом наступних 2 тижнів. У подальшому дозу підвищувати на 0,6 мг/кг кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального ефекту. Зазвичай підтримуюча доза становить 1-10 мг/кг/добу за 1 або 2 прийоми. Для деяких пацієнтів з типовими абсансами може бути потрібна більша доза.

Через ризик виникнення висипань початкову дозу та темп подальшого підвищення дози не слід перевищувати.

При комбінованій терапії

Дорослі та діти віком від 12 років (див. табл. 2)

Для пацієнтів, які приймають вальпроат (як монотерапія або з іншими протиепілептичними препаратами), початкова доза ламотриджину становить 25 мг через день протягом 2 тижнів, потім – по 25 мг кожен день протягом наступних 2 тижнів. Після цього дозу потрібно збільшувати (максимально на 25-50 мг/добу) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Зазвичай підтримуюча доза становить                 100-200 мг/добу за 1 або 2 прийоми.

Для пацієнтів, які приймають інші протиепілептичні препарати або інші препарати-індуктори глюкуронізації ламотриджину у поєднанні з іншими протиепілептичними препаратами або без них (за винятком вальпроату натрію), початкова доза ламотриджину становить 50 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, у подальшому – 100 мг/добу за 2 прийоми протягом 2 тижнів. Потім дозу потрібно збільшувати (максимально на 100 мг) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримуюча доза становить 200-400 мг/добу за 2 прийоми. Для деяких пацієнтів може бути необхідною доза 700 мг/добу.

Для пацієнтів, які приймають інші препарати, що суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), початкова доза ламотриджину становить 25 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, у подальшому – 50 мг 1 раз на добу протягом наступних 2 тижнів. Після цього дозу потрібно збільшувати (максимально на 50-100 мг/добу) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Зазвичай підтримуюча доза становить 100-200 мг/добу за 1 або 2 прийоми.

Таблиця 2.

Рекомендована схема лікування епілепсії для дорослих і дітей віком від 12 років

Пацієнтам, які приймають протиепілептичні препарати, взаємодія яких з ламотриджином невідома, рекомендується застосовувати таку саму схему лікування, як для пацієнтів, які приймають ламотриджин з вальпроатом.

 

У зв’язку з ризиком виникнення висипань початкову дозу та темп подальшого збільшення дози не слід перевищувати.

 

Діти віком від 2 до 12 років (див. табл. 3)

Дітям, які отримують вальпроат натрію у поєднанні з іншими протиепілептичними препаратами або без них, початкова доза ламотриджину становить 0,15 мг/кг маси тіла на добу за 1 прийом протягом 2 тижнів, потім – 0,3 мг/кг маси тіла на добу за 1 прийом протягом наступних 2 тижнів. Далі дозу потрібно збільшувати (максимально – на 0,3 мг/кг маси тіла) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Підтримуюча доза становить 1-5 мг/кг маси тіла за 1 або 2 прийоми (максимальна – 200 мг/добу).

Дітям, які приймають інші протиепілептичні препарати або інші препарати-індуктори глюкуронізації ламотриджину у поєднанні з іншими протиепілептичними препаратами або без них (за винятком вальпроату натрію), початкова доза ламотриджину становить 0,6 мг/кг маси тіла на добу за 2 прийоми протягом 2 тижнів, потім – 1,2 мг/кг маси тіла на добу протягом наступних 2 тижнів. Далі дозу потрібно збільшувати (максимально на 1,2 мг/кг маси тіла) кожні 1-2 тижні до досягнення  оптимального терапевтичного ефекту. Середня підтримуюча доза становить 5-15 мг/кг маси тіла на добу за 2 прийоми (максимально – 400 мг/добу).

Дітям, які приймають інші препарати, що суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), початкова доза ламотриджину становить 0,3 мг/кг маси тіла на добу за
1 або 2 прийоми протягом 2 тижнів, у подальшому – 0,6 мг/кг маси тіла на добу за 1 або
2 прийоми протягом наступних 2 тижнів. Після цього дозу потрібно збільшувати (максимально – на 0,6 мг/кг) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Зазвичай підтримуюча доза становить 1-10 мг/кг на добу за 1 або 2 прийоми. Максимальна доза – 200 мг/добу.

Для правильного розрахунку підтримуючої дози слід контролювати масу тіла дитини.

 

Таблиця 3.

Рекомендована схема лікування епілепсії для дітей від 2 до 12 років

(загальна добова доза в мг/кг маси тіла на добу)

 

*При необхідності прийому розрахованої дози від 1 до 2 мг дозволяється прийом 2 мг препарату у відповідному дозуванні через день протягом перших 2 тижнів. Якщо розрахована доза менше 1 мг, приймати препарат не рекомендується.

Дітям, які приймають протиепілептичні препарати, взаємодія яких з ламотриджином невідома, рекомендується застосовувати таку саму схему лікування, як для пацієнтів, які приймають ламотриджин з вальпроатом.

Через ризик виникнення висипань початкову дозу та темп подальшого підвищення дози не потрібно перевищувати.

Слід мати на увазі, що у разі відсутності таблеток ламотриджину у дозі 2 мг правильно розпочинати лікування дітей з масою тіла менше 17 кг неможливо.

Загальні рекомендації для лікування епілепсії

У разі припинення прийому супутніх протиепілептичних препаратів для досягнення монотерапії ламотриджином або у разі додаткового призначення інших протиепілептичних препаратів під час лікування ламотриджином слід зважити на вплив, що може виникнути при цьому, на фармакокінетику ламотриджину.

 

Біполярні розлади

Дорослі

Через ризик виникнення висипань початкову дозу та темп подальшого підвищення дози не потрібно перевищувати.

Ламотриджин рекомендується для лікування пацієнтів з ризиком розвитку депресивного епізоду.

Слід дотримуватися наведеного нижче перехідного режиму застосування. Цей режим включає підвищення дози ламотриджину до досягнення підтримуючої стабілізаційної дози протягом 6 тижнів (див. табл. 4), після чого прийом інших психотропних та/або протиепілептичних препаратів можна припинити у разі клінічної доцільності (див. табл. 5).

Необхідно розглянути доцільність призначення додаткової терапії для попередження епізодів манії, оскільки ефективність ламотриджину при манії остаточно не встановлена.

 

Таблиця 4.

Рекомендована схема збільшення дози ламотриджину для досягнення підтримуючої стабілізаційної добової дози під час лікування дорослих пацієнтів з біполярними розладами.

 

 

Примітка. Пацієнтам, які приймають протиепілептичні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати схему нарощування дози, яка рекомендується для супутнього застосування вальпроату.

*Стабілізаційну дозу можна змінювати залежно від клінічної відповіді.

 

Додаткова терапія з інгібіторами глюкуронізації ламотриджину, наприклад, з вальпроатом.

Початковою дозою для пацієнтів, які приймають як супутню терапію такий інгібітор глюкуронізації як вальпроат, є 25 мг через день протягом 2 тижнів, потім – 25 мг 1 раз на добу наступні 2 тижні. Дозу потрібно збільшити до 50 мг на добу (за 1 або 2 прийоми) на 5-й тиждень. Звичайною дозою для досягнення оптимальної відповіді є 100 мг на добу (за 1 або 2 прийоми). Однак дозу можна збільшити до максимальної – 200 мг/добу, залежно від клінічної відповіді.

 

Додаткова терапія з індукторами глюкуронізації ламотриджину для пацієнтів, які не приймають інгібітори, такі як вальпроат. Цю схему лікування потрібно застосовувати з фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом, примідоном або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину.

Початковою дозою для пацієнтів, які приймають препарати, що індукують глюкуронізацію ламотриджину, і не приймають вальпроат, є 50 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, потім – 100 мг/добу (за 2 прийоми) наступні 2 тижні. Дозу потрібно збільшити до 200 мг/добу (за 2 прийоми) на 5-й тиждень. Дозу можна збільшити до 300 мг/добу на        6-й тиждень, однак звичайною дозою для досягнення оптимальної відповіді є 400 мг/добу (за 2 прийоми), яку можна призначати з 7-го тижня.

 

Монотерапія ламотриджином або додаткова терапія для пацієнтів, які застосовують інші препарати, що суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Початковою дозою для цих пацієнтів є 25 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, потім 50 мг/добу (за 1 або 2 прийоми) наступні 2 тижні. Дозу потрібно збільшити до 100 мг/добу на 5-й тиждень. Звичайною дозою для досягнення оптимальної відповіді є 200 мг/добу (за 1 або 2 прийоми), однак під час клінічних досліджень застосовували дози 100-400 мг.

Після досягнення необхідної підтримуючої стабілізаційної дози прийом інших психотропних препаратів можна припинити згідно з наведеною нижче схемою (див. табл. 5).

Таблиця 5.

Підтримуюча стабілізаційна доза при біполярних розладах з подальшим припиненням прийому супутніх психотропних або протиепілептичних засобів

 

*Дозу можна збільшити при необхідності до 400 мг/добу.

Примітка. Пацієнтам, які приймають протиепілептичні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати режим лікування, при якому зберігається існуюча доза ламотриджину і її корекція проводиться на основі клінічного стану.

^аНеобхідну стабілізаційну дозу ламотриджину потрібно подвоїти і зберігати на цьому рівні після припинення прийому вальпроату.

^бДозу ламотриджину потрібно поступово зменшувати протягом 3 тижнів після припинення прийому препаратів, що індукують глюкуронізацію;

^вПотрібно зберігати дозу, досягнуту після режиму її підвищення.

 

Зміна дозування ламотриджину для пацієнтів з біполярним розладом у разі додаткового призначення інших препаратів

Клінічного досвіду зміни дозування ламотриджину у разі призначення інших препаратів немає, але, базуючись на даних щодо взаємодії лікарських засобів, можна рекомендувати нижченаведену схему (табл. 6).

Таблиця 6.

Зміна дозування ламотриджину для пацієнтів з біполярним розладом при додатковому призначенні інших препаратів

 

Примітка. Пацієнтам, які приймають протиепілептичні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати режим лікування, який рекомендується для супутнього застосування вальпроату.

 

Припинення прийому ламотриджину пацієнтам з біполярними розладами

Не відзначалося підвищення частоти, ступеня тяжкості або типу побічних реакцій після раптової відміни препарату, порівнюючи з плацебо. Тому припиняти прийом препарату можна одразу, без поступового зменшення дози.

 

Загальні рекомендації з дозування для особливих  груп пацієнтів

Жінки, які приймають гормональні контрацептиви

Початок лікування ламотриджином пацієнток, які вже приймають гормональні контрацептиви.

Хоча пероральні контрацептиви збільшують кліренс ламотриджину, вносити корективи у схему збільшення дози ламотриджину у разі прийому лише гормональних контрацептивів потреби немає. Дозу збільшують за рекомендованою схемою у випадках, коли ламотриджин додається до вальпроату (інгібітору глюкуронізації ламотриджину) або до індуктора глюкуронізації ламотриджину або ламотриджин додається у разі відсутності вальпроату або індуктора глюкуронізації ламотриджину (див. табл. 1 та табл. 3).

 

Початок курсу лікування гормональними контрацептивами пацієнток, які вже приймають підтримуючі дози ламотриджину і не приймають індуктори глюкуронізації ламотриджину.

Підтримуючу дозу ламотриджину у більшості випадків потрібно буде збільшити у 2 рази. Рекомендується, щоб від початку лікування гормональними контрацептивами доза ламотриджину збільшувалася від 50 до 100 мг/добу кожного тижня відповідно до індивідуальної клінічної відповіді на лікування. Збільшення дози не повинно перевищувати зазначеного рівня, якщо тільки згідно з клінічною відповіддю на лікування таке збільшення дози не буде необхідне.

Припинення курсу лікування гормональними контрацептивами пацієнток, які вже приймають підтримуючі дози ламотриджину і не приймають індуктори глюкуронізації ламотриджину.

Підтримуючу дозу ламотриджину у більшості випадків потрібно буде зменшити до 50 %. Рекомендується добову дозу ламотриджину зменшувати поступово від 50 до 100 мг кожного тижня (не більше 25 % загальної дози за тиждень) протягом 3 тижнів, якщо відповідно до індивідуальної клінічної відповіді на лікування не буде зазначено інакше.

 

Застосування разом з атазанавіром/ритонавіром

Хоча застосування атазанавіру/ритонавіру зменшує концентрацію ламотриджину у плазмі крові, змінювати рекомендовані схеми збільшення дозування ламотриджину не потрібно з огляду на застосування атазановіру/ритонавіру. Збільшення дози препарату повинно базуватися на рекомендаціях залежно від схем застосування ламотриджину: або ламотриджин додається до вальпроату (інгібітору глюкуронізації ламотриджину) або до індуктора глюкуронізації ламотриджину, або ламотриджин додається у разі відсутності вальпроату або індуктора глюкуронізації ламотриджину.

У пацієнтів, які вже застосовують підтримуючі дози ламотриджину та не застосовують індуктори глюкуронізації, дозу ламотриджину можна збільшувати, якщо додається лікування атазанавіром/ритонавіром, або зменшувати, якщо лікування атазанавіром/ритонавіром припиняється.

 

Хворі літнього віку (від 65 років)

Змінювати дозу не потрібно. Фармакокінетика ламотриджину у цій віковій групі не відрізняється від такої у пацієнтів молодшого віку.

Печінкова недостатність

Початкову дозу, збільшення дози та підтримуючу дозу потрібно зменшити загалом на 50 % для пацієнтів з помірною (шкала Чайлда-П’ю, ступінь В) та на 75 % – з тяжкою (шкала Чайлда-П‘ю, ступінь С) печінковою недостатністю. Збільшення дози та підтримуючу дозу коригують згідно з клінічним ефектом.

Ниркова недостатність

При призначенні хворим з нирковою недостатністю слід дотримуватись обережності. Для хворих з термінальною стадією ниркової недостатності початкова доза ламотриджину базується на індивідуальній схемі антиепілептичного лікування, для хворих зі значною нирковою недостатністю слід зменшувати підтримуючу дозу ламотриджину.

Повторний початок лікування

Коли пацієнту, який припинив лікування, призначають повторний початок лікування, потрібно чітко встановити необхідність збільшення підтримуючої дози, тому що існує ризик виникнення висипань через високу початкову дозу та перевищення рекомендованої схеми збільшення дози ламотриджину. Чим більший інтервал між часом прийому попередньої дози, тим більше уваги слід приділити режиму збільшення дози до рівня підтримуючої дози. Коли інтервал після припинення прийому ламотриджину перевищив у 5 разів час напіввиведення, дозу ламотриджину слід збільшити до підтримуючої дози відповідно до існуючої схеми.

Не рекомендується повторно розпочинати лікування ламотриджином, якщо лікування було припинено у зв’язку з появою висипань внаслідок попереднього лікування ламотриджином. У такому випадку при вирішенні питання щодо повторного призначення препарату необхідно зважити очікувану користь від лікування та можливий ризик.

 

Діти.

Відсутня достатня інформація щодо застосування ламотриджину для лікування дітей віком до 2 років, хворих на епілепсію, тому застосовувати препарат не рекомендується цій віковій категорії.

Ламотриджин не показаний для застосування дітям з біполярними розладами. Ефективність і безпека застосування ламотриджину для лікування пацієнтів із біполярними розладами у цієї вікової групи не вивчалася, тому рекомендації щодо режиму дозування неможливо надати.

 

Передозування.

Є повідомлення про випадки гострого передозування (при прийомі доз, що у 10-20 разів перевищували максимальні терапевтичні дози), включаючи летальні наслідки. Симптомами передозування були атаксія, ністагм, порушення свідомості, великі епілептичні напади та кома. Також при передозуванні повідомлялося про розширення зубця QRS (затримка внутрішньошлуночкового проведення).

У разі передозування пацієнта необхідно госпіталізувати для проведення відповідної підтримуючої терапії.

 

Побічні реакції. 

З огляду на існуючі дані, побічні реакції розподілено на 2 групи, специфічні для епілепсії та біполярних розладів. Однак для оцінки загального профілю безпеки застосування препарату слід брати до уваги обидва.

Епілепсія

З боку шкіри та підшкірної тканини: шкірні висипання; синдром Стівенса-Джонсона; токсичний епідермальний некроліз.

Повідомлялося про виникнення тяжких життєво небезпечних шкірних реакцій, включаючи синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) (див. розділ «Особливості застосування»).

Загальний ризик виникнення шкірних висипань, очевидно, тісно пов’язаний з високими початковими дозами ламотриджину та перевищенням рекомендованої схеми збільшення доз при терапії ламотриджином (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), а також із супутнім застосуванням вальпроату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Також повідомлялося, що шкірні висипання є частиною синдрому гіперчутливості, який супроводжується різними системними симптомами (див. «Імунна система»).

З боку крові і лімфатичної системи: гематологічні відхилення (що включають нейтропенію, лейкопенію, анемію, тромбоцитопенію, панцитопенію, апластичну анемію та агранулоцитоз); лімфаденопатія.

Гематологічні відхилення та лімфоденопатія можуть бути як пов’язані, так і не пов’язані із синдромом гіперчутливості (див. «Імунна система»).

З боку імунної системи: синдром гіперчутливості, включаючи такі симптоми як гарячка, лімфоденопатія, набряк обличчя, зміни складу крові та порушення функції печінки, дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові та поліорганна недостатність.

Також повідомлялося про висипання як частину синдрому гіперчутливості, що супроводжувався різними системними симптомами, включаючи гарячку, лімфоденопатію, набряк обличчя, зміни показників крові та порушення функції печінки. Синдром може мати різні ступені тяжкості і зрідка може призводити до дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові та поліорганної недостатності. Важливо відзначити, що ранні ознаки гіперчутливості (наприклад, гарячка та лімфоденопатія) можуть виникати навіть у разі відсутності шкірних висипань. При наявності таких симптомів пацієнта слід негайно оглянути та при відсутності інших причин припинити прийом ламотриджину.

З боку психіки: агресивність, дратівливість, нервовий тик, галюцинації та сплутаність свідомості.

З боку нервової системи

Під час монотерапії за даними досліджень: головний біль, сонливість, безсоння, запаморочення, тремор, атаксія, ністагм.

За іншими даними: сонливість, атаксія, головний біль, запаморочення, ністагм, тремор, безсоння, асептичний менінгіт (див. «Особливості застосування»), тривожне збудження, втрата рівноваги, рухові розлади, загострення хвороби Паркінсона, екстрапірамідні ефекти, хореоатетоз, збільшення частоти нападів.

Ламотриджин може погіршувати симптоми паркінсонізму у пацієнтів, які мають цю хворобу. Є окремі повідомлення про екстрапірамідні ефекти та хореоатетоз у хворих на цю патологію.

З боку органів зору

Під час монотерапії ламотриджином: диплопія, нечіткість зору, кон’юнктивіт.

З боку шлунково-кишкового тракту

Під час монотерапії: нудота, блювання, діарея.

З боку гепатобіліарної системи: підвищення показників функціональних печінкових тестів, порушення функції печінки, печінкова недостатність.

Порушення функції печінки зазвичай виникає у зв’язку з реакціями гіперчутливості, але існують окремі випадки без видимих ознак гіперчутливості.

З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин: вовчакоподібні реакції.

Загальні розлади: підвищена втомлюваність.

 

Біполярні розлади

З боку шкіри та підшкірної тканини: шкірні висипання, синдром Стівенса-Джонсона.

З боку нервової системи: головний біль, тривожне збудження, сонливість, запаморочення.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: артралгія.

З боку шлунково-кишкового тракту: сухість у роті.

Загальні розлади: біль, біль у спині.

 

Термін придатності.

5 років.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці у недоступному для дiтeй мicці.

 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери в картонній коробці.

 

Категорія вiдпycку.

За рецептом.

 

Виробник.

СТАДА Арцнайміттель АГ, Німеччина (випуск серій).

 

© Державний реєстр лікарських засобів України, 2020