Медаксу (5 мг/мл) 50 мг №1 порошок

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

МЕДАКСА

(MEDAXA)

Склад:

діюча речовина: оксаліплатин;

1 флакон містить 50 мг або 100 мг, або 150 мг оксаліплатину; 1 мл відновленого розчину містить 5 мг оксаліплатину;

допоміжна речовина: лактози моногідрат.

Лікарська форма.

Порошок ліофілізований для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група.

Похідні платини. Код ATC L01X A03.

Клінічні характеристики.

Показання.

У комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) і фолінієвою кислотою (ФК) оксаліплатин показаний для:

§ ад'ювантної терапії стадії III (стадія С за Дюком) раку товстої кишки після повного видалення первинної пухлини;

§ лікування метастазуючого колоректального раку.

Протипоказання.

Оксаліплатин протипоказаний пацієнтам:

·         з відомою гіперчутливістю в анамнезі до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин;

·         у період годування груддю;

·         з мієлосупресією до початку першого курсу лікування, про яку свідчить початковий рівень нейтрофілів < 2 x 10⁹/л та/або кількість тромбоцитів < 100 x 10⁹/л;

·         з наявністю периферичної сенсорної невропатії з функціональним порушенням до початку першого курсу лікування;

·         з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Спосіб застосування та дози.

Препарат призначений тільки для лікування дорослих.

Рекомендована доза оксаліплатину для ад'ювантної терапії становить 85 мг/м² внутрішньовенно з введенням повторних доз кожні 2 тижні протягом 12 циклів (6 місяців).

Рекомендована доза оксаліплатину для лікування метастазуючого колоректального раку становить 85 мг/м² внутрішньовенно з введенням повторних доз кожні 2 тижні.

Дози підлягають корекції з урахуванням переносимості (див. «Особливості застосування»).

Оксаліплатин слід завжди вводити раніше, ніж фторопіримідини, наприклад 5-фторурацил.

Оксаліплатин вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю 2 – 6 годин у 250 – 500 мл 5 % розчину глюкози для забезпечення концентрації від 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл — найвища концентрація у клінічній практиці для дози оксаліплатину 85 мг/м².

Оксаліплатин застосовують головним чином за схемою на основі безперервної інфузії 5-фторурацилу. У випадку застосування схеми з введенням 5-фторурацилу кожні 2 тижні поєднують болюсне введення та безперервну інфузію 5-фторурацилу.

Особливі групи пацієнтів

Хворі з порушеною функцією нирок.

Дослідження оксаліплатину за участю пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок не проводилось. Лікування пацієнтів з помірним ураженням нирок можна розпочинати в звичайній рекомендованій дозі (див. «Особливості застосування»). Необхідність у корекції дози для пацієнтів з легким порушенням функції нирок відсутня.

Пацієнти з ураженням печінки.

У дослідженні фази І, що включало пацієнтів з різними рівнями ураження печінки, частота і тяжкість гепатобіліарних порушень, можливо, була пов'язана з прогресуючим захворюванням та аномальними результатами печінкових проб на початку дослідження. У ході клінічних досліджень не проводилася спеціальна корекція доз для хворих із порушенням функції печінки.

Пацієнти літнього віку.

Не спостерігалося зростання частоти тяжкої токсичності при застосуванні оксаліплатину як монотерапії або у комбінації з 5-фторурацилом у пацієнтів віком понад 65 років. Отже, немає необхідності у спеціальній корекції доз для пацієнтів літнього віку.

Спосіб застосування

Оксаліплатин вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії. Введення оксаліплатину не потребує попередньої гідратації. Оксаліплатин вводять через центральну венозну лінію або периферичну вену розведеним у 250 – 500 мл 5 % розчину глюкози для забезпечення концентрації не менше ніж 0,2 мг/мл; тривалість інфузії має становити 2 – 6 годин. Інфузію оксаліплатину необхідно завжди вводити перед інфузією 5-фторурацилу.

При екстравазації   введення препарату потрібно негайно припинити.

Спеціальні заходи безпеки при застосуванні

·         НЕ ДОЗВОЛЯЄТЬСЯ використовувати для ін’єкцій обладнання, що містить алюміній;

·         НЕ ДОЗВОЛЯЄТЬСЯ вводити лікарський засіб у нерозведеному вигляді;

·         розводити ТІЛЬКИ 5 % розчином глюкози для інфузій (50 мг/мл);

·         НЕ ДОЗВОЛЯЄТЬСЯ розводити оксаліплатин розчином натрію хлориду або розчинами, що містять хлор;

·         СЛІД УНИКАТИ екстравазального введення;

·         НЕ ДОЗВОЛЯЄТЬСЯ змішувати з іншими лікарськими засобами в одному флаконі для інфузій або вводити одночасно в одній лінії для інфузій;

·         НЕ ДОЗВОЛЯЄТЬСЯ змішувати оксаліплатин з лужними лікарськими засобами або розчинами, зокрема 5-фторурацилом, препаратами фолінієвої кислоти, що містять трометамол як допоміжну речовину, і солями трометамолу та інших активних речовин. Лужні лікарські засоби або розчини негативно впливають на стабільність оксаліплатину.

Інструкція з використання та знищення.

Як i при використанні інших потенційно токсичних речовин, необхідно дотримуватись обережності при використанні i приготуванні розчинів оксаліплатину.

Відповідно до правил лікувальної установи, приготування ін'єкційних розчинів цитотоксичних засобів здійснюють досвідчені спеціалісти, які володіють знаннями щодо лікарського засобу, який застосовується, в умовах, що гарантують захист навколишнього середовища і особливо захист персоналу, який здійснює введення лікарського засобу. Необхідна окрема зона для приготування препарату. У зоні приготування препарату заборонено палити, приймати їжу і вживати напої.

Персонал необхідно забезпечити відповідними захисними матеріалами, а саме: довгими халатами з рукавами, захисними масками, шапочками, захисними окулярами, стерильними одноразовими рукавичками, захисним покриттям робочої ділянки, контейнерами і пакетами для збирання відходів.

Екскременти та блювотні маси необхідно обробляти з обережністю.

Вагітних необхідно попереджати про небезпеку застосування цитотоксичних засобів і роботи з ними.

З пошкодженою упаковкою необхідно поводитися з обережністю, і розглядати таку упаковку як забруднені відходи. Забруднені відходи необхідно спалювати у придатних для цього маркованих жорстких контейнерах.

Якщо порошок, розчин-концентрат або розведений розчин для інфузій оксаліплатину потрапляє на шкіру, її необхідно негайно і ретельно промити водою. Якщо порошок, розчин-концентрат або розчин для інфузій оксаліплатину потрапляє на слизові оболонки, їх необхідно негайно і ретельно промити водою.

Утилізація.

Залишки препарату і всі предмети, що використовувалися для розчинення, розведення і введення оксаліплатину, необхідно знищити відповідно до стандартних лікарняних процедур зі знищення відходів цитотоксичних речовин відповідно до чинного законодавства про утилізацію небезпечних відходів.

Інструкція для застосування з фолінієвою кислотою (кальцію фолінат або динатрію фолінат).

Оксаліплатин у дозі 85 мг/м², розведений у 250 – 500 мл 5 % розчину глюкози (50 мг/мл), вводять шляхом внутрішньовенної інфузії одночасно з внутрішньовенною інфузією фолінієвої кислоти, розведеною у 5 % розчині глюкози; тривалість інфузії становить 2 – 6 годин і проводиться через Y-лінію, встановлену безпосередньо перед інфузією.

Ці два лікарські засоби не дозволяється змішувати в одному флаконі для інфузій. Фолінієва кислота не повинна містити трометамол як допоміжну речовину, і її необхідно розбавляти тільки ізотонічним 5 % розчином глюкози, та ніколи не використовувати для розведення лужні розчини або розчини, що містять хлор, у тому числі хлорид натрію.

Інструкція для застосування з 5-фторурацилом.

Оксаліплатин завжди необхідно вводити перед введенням фторпіримідинів, таких як

5-фторурацил.

Після введення оксаліплатину систему промивають і потім вводять 5-фторурацил.

Для додаткової інформації відносно комбінації лікарських засобів з оксаліплатином дивись коротку характеристику препарату відповідних виробників.

Будь-який готовий розчин при наявності механічних включень вводити не дозволяється, такий розчин необхідно знищити відповідно до чинного законодавства щодо утилізації небезпечних відходів (див. «Утилізація»).

Приготування розчину-концентрату з порошку

·         Для приготування розчину-концентрату використовують воду для ін'єкцій або 5 % розчин глюкози (50 мг/мл).

·         До флакона, що містить 50 мг, додають 10 мл розчинника, щоб одержати концентрацію оксаліплатину 5 мг/мл.

·         До флакона, що містить 100 мг, додають 20 мл розчинника, щоб одержати концентрацію  оксаліплатину 5 мг /мл.

·         До флакона, що містить 150 мг, додають 30 мл розчинника, щоб одержати концентрацію  оксаліплатину 5 мг /мл.

Розведення перед інфузією

Витягають необхідну кількість розчину-концентрату з флакона (флаконів) і далі розбавляють 250 – 500 мл 5 % розчину глюкози для забезпечення концентрації оксаліплатину від 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл — діапазону концентрацій, для яких була продемонстрована фізико-хімічна стабільність оксаліплатину.

Введення шляхом внутрішньовенної інфузії

Після розведення розчину-концентрату у 5 % розчині глюкози хімічна і фізична стабільність була продемонстрована протягом 24 годин при температурі 2 – 8 °C. З мікробіологічної точки зору, розчин для інфузій необхідно використовувати негайно. Якщо розчин не був використаний негайно, користувач несе відповідальність за тривалість і умови зберігання, яке не має перевищувати 24 години при температурі 2 – 8 °C.

Перед введенням розчин необхідно оглянути. Тільки прозорий розчин без механічних включень придатний до застосування. Тільки для одноразового використання. Будь-який невикористаний лікарський засіб необхідно знищити (див. нижче розділ «Утилізація»).

НІКОЛИ не використовувати розчин хлориду натрію для приготування відновленого концентрату або розведеного розчину.

Була протестована сумісність розчину оксаліплатину для інфузій з типовим зразком системи для інфузії, виготовленої з ПВХ.

Інфузія

Введення оксаліплатину не потребує попередньої гідратації. Оксаліплатин необхідно вводити через центральну венозну лінію або периферичну вену розведеним у 250 – 500 мл 5 % розчину глюкози для забезпечення концентрації не менше 0,2 мг/мл; тривалість інфузії повинна становити 2 – 6 годин. Інфузію оксаліплатину завжди здійснюють перед інфузією 5-фторурацилу.

Побічні реакції.

Найпоширенішими побічними ефектами оксаліплатину у комбінації з 5-фторурацилом/ фолінієвою кислотою (5-ФУ/ФК) були розлади з боку шлунково-кишкового тракту (пронос, нудота, блювання і мукозит), гематологічні порушення (нейтропенія, тромбоцитопенія) і неврологічні побічні ефекти (гостра і кумулятивна периферична сенсорна невропатія). Загалом указані побічні ефекти виникали частіше і були тяжчими при застосуванні комбінації оксаліплатину та 5-ФУ/ФК порівняно з використанням тільки комбінації 5-ФУ/ФК.

Частота побічних ефектів, наведена у таблиці нижче, одержана у ході клінічних досліджень антиметастатичної та ад'ювантної терапії (що включали 416 і 1108 пацієнтів відповідно у групі лікування оксаліплатином + 5ФУ/ФК) і з постмаркетингового досвіду застосування.

За частотою побічні ефекти розподілені у таблиці таким чином: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100 до < 1/10), не дуже поширені (≥ 1/1000 до < 1/100), рідкісні (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідкісні (< 1/10000), частота невідома (не можна визначити на основі доступних даних).

Подальші деталі наведені після таблиці.

Таблиця 1

Класи систем/органів	Побічні реакції за частотою
Інфекції та інвазії	Дуже поширені: інфекція. Поширені: фебрильна нейтропенія/нейтропенічний сепсис (наприклад нейтропенія III,IV ступеня і підтверджені інфекції)*; риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів.
Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи	Дуже поширені: анемія; нейтропенія, тромбоцитопенія*, лейкопенія, лімфопенія*. Поширені: фебрильна нейтропенія. Рідкісні: імуноалергічна тромбоцитопенія, гемолітична анемія.
Порушення з боку імунної системи	Дуже поширені: алергія/ алергічні реакції ++.
Порушення метаболізму і харчування	Дуже поширені: анорексія, коливання рівня глюкози в крові, гіпокаліємія, натріємія. Поширені: дегідратація. Не дуже поширені: метаболічний ацидоз.
Психічні порушення	Поширені: депресія, безсоння. Не дуже поширені: нервозність.
Порушення з боку нервової системи	Дуже поширені: периферична сенсорна невропатія, головний біль, сенсорні порушення, розлад смаку. Поширені: запаморочення, моторний неврит, менінгізм. Рідкісні: дизартрія, синдром оборотної задньої лейкоенцефало-патії (СОЗЛ) (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).
Порушення з боку органів зору	Поширені: кон'юнктивіт, порушення зору. Рідкісні: тимчасове зниження гостроти зору, порушення зорового поля, неврит зорового нерва, тимчасова втрата зору, яка проходить після припинення терапії.
Порушення з боку інших сенсорних органів	Не дуже поширені: ототоксичність. Рідкісні: глухота.
Порушення з боку судинної системи	Дуже поширені: носова кровотеча. Поширені: кровоточивість, гіперемія, тромбофлебіти глибоких вен, артеріальна гіпертензія, емболія легеневих артерій, кровотеча з прямої кишки, припливи.
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Дуже поширені: задишка, кашель, носова кровотеча. Поширені: біль у грудях, гикавка, емболія легеневої артерії. Рідкісні: інтерстиціальне захворювання легень, фіброз легень**.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту	Дуже поширені: понос, нудота, блювання, стоматит/мукозит, біль у животі, запор. Поширені: диспепсія, гастроезофагеальний рефлюкс, шлунково-кишкова кровотеча, ректальна кровотеча. Не дуже поширені: кишкова непрохідність, обструкція кишечнику. Рідкісні: коліт, діарея, спричинена Clostridium difficile. Невідомо: панкреатит.
Порушення з боку гепатобіліарної системи	Дуже поширені: підвищення рівнів лужної фосфатази, білірубіну, ЛДГ, АЛАТ, АСАТ. Збільшення маси тіла (при ад’ювантній терапії). Поширені: підвищення рівня креатиніну, втрата маси тіла (при метастазах). Невідомо: синусоїдальний синдром печінкової обструкції.
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин	Дуже поширені: шкірні реакції, алопеція. Поширені: ексфоліація шкіри (тобто синдром «долоні-стопи»), еритематозні висипання, підвищення потовиділення, захворювання нігтів.
Порушення з боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини	Дуже поширені: біль у спині. Поширені: артралгія, біль у кістках.
Порушення з боку нирок і сечовивідної системи	Поширені: дизурія, аномальна частота і болісні позиви до сечовипускання, підвищення рівня креатиніну, гематурія. Невідомо: гостра тубуло-інтерстиціальна нефропатія.
Порушення загального характеру та реакції у місці введення препарату	Дуже поширені: гарячка+++, втомлюваність, астенія, біль, реакції у місці ін’єкції + . Поширені: зменшення маси тіла (антиметастатична терапія).

*       Дивіться докладну інформацію у розділі, наведеному нижче.

**     Дивіться розділ «Особливі заходи безпеки».

+       Дуже поширені: часті алергії/алергічні реакції, що виникали переважно під час проведення інфузії та іноді завершувалися летально (до частих алергічних реакцій належать шкірний висип, зокрема кропив’янка, кон’юнктивіт та риніт); анафілактичні реакції, включаючи бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, артеріальна гіпотензія, відчуття болю у грудній клітці, анафілактичний шок або анафілактоїдні реакції.

++     Дуже поширені: підвищення температури тіла, озноб (дрижання) як інфекційного походження (з появою фебрильної нейтропенії або без), так і, можливо, імунологічного походження.

+++   Спостерігалися реакції у місці ін’єкції, в тому числі локалізований біль, почервоніння, набряк та тромбоз.

Екстравазація також може спричинити місцевий біль і запалення, які можуть бути тяжкими та призвести до ускладнень, у тому числі й некрозу, особливо при інфузійному введенні оксаліплатину у периферичну вену (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

                                                                                                                                             Таблиця 2

Розлади з боку крові та лімфатичної системи у пацієнтів (%), за ступенями

Оксаліплатин та 5-ФУ/ФК у дозі 85 мг/м2 кожні 2 тижні	Метастатична терапія			Ад'ювантна терапія
	Усі ступені	Ступінь III	Ступінь IV	Усі ступені	Ступінь III	Ступінь IV
Анемія	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Нейтропенія	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Тромбоцитопенія	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Фебрильна нейтропенія	5	3,6	1,4	0,7	0,7	0
Нейтропенічний сепсис	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення: гемолітичний уремічний синдром.

Таблиця 3

Розлади з боку імунної системи у пацієнтів (%), за ступенями

Оксаліплатин та 5-ФУ/ФК у дозі 85 мг/м2 кожні 2 тижні	Метастатична терапія			Ад'ювантна терапія
	Усі ступені	Ступінь III	Ступінь IV	Усі ступені	Ступінь III	Ступінь IV
Алергічні реакції/алергія	9,1	1	< 1	10,3	2,3	0,6

Розлади з боку нервової системи

Неврологічна токсичність оксаліплатину залежить від дози. Вона виявляється периферичною сенсорною невропатією, яка характеризується дизестезією та/або парестезією кінцівок із судомами або без них, що часто провокуються застудою. Ці симптоми розвиваються у 95 % пацієнтів, які одержують лікування. Тривалість таких симптомів, що зазвичай регресують між курсами лікування, зростає з кількістю циклів лікування. Виникнення болю та/або функціонального розладу є підставою для корекції дози або навіть до припинення лікування залежно від тривалості симптомів (див. «Особливості застосування»). Функціональний розлад включає ускладнення з виконанням точних рухів і є можливим наслідком сенсорного порушення. Ризик розвитку стійких симптомів для кумулятивної дози 850 мг/м² (10 циклів) становить приблизно 10 % і для кумулятивної дози 1020 мг/м² (12 циклів) — 20 %. У більшості випадків неврологічні симптоми покращуються або повністю зникають з припиненням лікування.

При ад'ювантній терапії раку товстого кишечнику через 6 місяців після припинення лікування у 87 % пацієнтів симптоми були відсутні або симптоми були помірними. Через 3 роки спостереження після припинення ад`ювантного лікування приблизно 3 % пацієнтів демонструють локалізовану парестезію помірної інтенсивності (2,3 %) або парестезію, яка може заважати функціональній діяльності (0,5 %).

Повідомлялося про гострі нейросенсорні прояви. Вони розпочинаються у межах кількох годин після введення і часто провокуються холодом. Такі прояви зазвичай представлені швидкоплинною парестезією, дизестезією і гіпестезією.

Гострий синдром фаринголарингеальної дизестезії виникає у 1-2 % пацієнтів і характеризується суб'єктивними відчуттями дисфагії або задишкою/відчуттям ядухи без будь-яких об'єктивних ознак дихальної недостатності (відсутність ціанозу або гіпоксії), ларингоспазму або бронхоспазму (відсутність стридора або хрипів). Незалежно від введення в таких випадках антигістамінних засобів ці симптоми швидко зникали навіть при відсутності лікування. Збільшення тривалості інфузії допомагає зменшити частоту вказаного синдрому (див. «Особливості застосування»).