Металіз 10000 ОД 10 мл №1 ліофілізат для приготування розчину для ін'єкцій

Основні фізико-хімічні властивості: спечена маса від білого до блідо-жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Ферменти.

Код АТХ В01А D11.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Тенектеплаза є рекомбінантним фібринспецифічним активатором плазміногена, одержаним із природного тканинного активатора плазміногена (t-РА) шляхом модифікації у трьох місцях структури білка. Вона зв’язується з фібриновими компонентами тромбу (згусток крові) та селективно перетворює зв’язаний із тромбом плазміноген на плазмін, що розщеплює фібринову основу тромбу. Порівняно з нативним t-РА тенектеплаза має більшу специфічність до фібрину і більшу стійкість до інактивації під впливом ендогенного інгібітору (РАI-1).

Фармакодинамічний вплив. Після призначення тенектеплази спостерігається дозозалежне поглинання a2-антиплазміну (інгібітору рідкої фази плазміну) з подальшим збільшенням рівня системного плазміну. Це спостереження не заперечує очікуваного ефекту активації плазміногена. У ході порівняльних досліджень зменшення концентрації фібриногену менше ніж на 15 % та зменшення концентрації плазміногена менше ніж на 25 % спостерігалося у пацієнтів, які отримували максимальну дозу тенектеплази (10 000 одиниць, що відповідає 50 мг), тоді як альтеплаза спричиняла зниження рівнів фібриногену і плазміногена приблизно на 50 %. Утворення клінічно значущих антитіл не спостерігалося протягом 30 днів.

Фармакокінетика.

Абсорбція і розподіл. Тенектеплаза – призначений для внутрішньовенного введення рекомбінантний протеїн, що активує плазміноген. Після внутрішньовенного болюсного введення 30 мг тенектеплази у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда початкова очікувана концентрація тенектеплази в плазмі становила 6,45 ± 3,60 мкг/мл (середнє ± стандартне відхилення). Фаза розподілу становить від 31% ± 22% до 69% ± 15% (середнє ± стандартне відхилення) від загального AUC після введення дози в межах від 5 до 50 мг.

Дані про розподіл в тканинах були отримані в дослідженнях з радіоактивно міченою тенектеплазою на щурах. Головним органом, до якого надходила тенектеплаза, була печінка. Невідомо, чи зв’язується тенектеплаза і якою мірою вона зв’язується з протеїнами плазми у людини. Середній час утримування препарату в організмі становить приблизно 1 годину, а середній об’єм розподілу (± стандартне відхилення) в стані рівноваги (Vss) знаходиться в межах від 6,3 ± 2 л до 15 ± 7 л.

Біотрансформація. Тенектеплаза виводиться з кровообігу шляхом зв’язування зі специфічними рецепторами в печінці з подальшим катаболізмом до малих пептидів. Зв’язування з рецепторами печінки є меншим порівняно з нативним t-РА, що призводить до пролонгованого періоду напіввиведення.

Елімінація. Після одноразового внутрішньовенного болюсного введення тенектеплази пацієнтам із гострим інфарктом міокарда антиген тенектеплази демонстрував біфазну елімінацію з плазми. У межах терапевтичних доз дозозалежність кліренсу тенектеплази відсутня. Первинний домінантний період напіввиведення становить 24 ± 5,5 (в середньому +/- стандартне відхилення) хвилини, що у 5 разів довше, ніж у природнього тканинного активатора плазміногена. Кінцевий період напіввиведення становить 129 ± 87 хв, а кліренс з плазми – 119 ± 49 мл/хв.

Надмірна маса тіла призводить до помірного збільшення кліренсу тенектеплази, літній вік – до незначного зменшення кліренсу. У жінок взагалі менший кліренс, ніж у чоловіків, але це можна пояснити загальною різницею маси тіла.

Лінійність/нелінійність.

Аналіз лінійності доз, що ґрунтується на AUC, свідчить, що  тенектеплаза проявляє нелінійні фармакокінетичні властивості в діапазоні доз від 5 до 50 мг.

Порушення функції нирок та печінки. Елімінація тенектеплази здійснюється через печінку, тому не очікується, що порушення ниркової функції буде впливати на фармакокінетику МЕТАЛІЗЕ. Проте вплив порушення функцій печінки та нирок на фармакокінетику тенектеплази спеціально не досліджувався. Відповідно, немає вказівок щодо коригування дози тенектеплази для пацієнтів з печінковою та тяжкою нирковою недостатністю.

Клінічні характеристики.

Показання.

• Тромболітична терапія при підозрі на інфаркт міокарда зі стійким підйомом сегмента SТ або з недавньою блокадою лівої ніжки пучка Гіса протягом 6 годин після початку симптомів гострого інфаркту міокарда (ГІМ).

Протипоказання.

МЕТАЛІЗЕ не слід застосовувати пацієнтам з анафілактичними реакціями в анамнезі (а саме загрозливими для життя) на будь-який з компонентів (зокрема тенектеплазу або будь-яку допоміжну речовину). Якщо терапія МЕТАЛІЗЕ, незважаючи на все, визнана необхідною, обладнання для реанімації повинно бути доступним у разі виникнення в ньому потреби.

Крім того, тромболітична терапія пов’язана з ризиком виникнення кровотечі. МЕТАЛІЗЕ протипоказаний у нижченаведених випадках:

• значна кровотеча нині або протягом останніх 6 місяців;

•  ефективна пероральна антикоагулянтна терапія, наприклад, варфарином (МНВ > 1,3) (див. розділ «Побічні реакції», підрозділ «Кровотеча»);

• наявність в анамнезі будь-яких порушень центральної нервової системи (наприклад пухлини, аневризми, внутрішньочерепне або спинномозкове оперативне втручання);

•  відомий геморагічний діатез;

• тяжка артеріальна гіпертензія, що не піддається контролю;

• серйозне оперативне втручання, біопсія паренхіматозного органа, значна травма протягом останніх 2 місяців (включаючи будь-яку травму, супутню наявному інфаркту міокарда);

• нещодавня травма голови, у т.ч. черепа;

• тривала серцево-легенева реанімація (> 2 хв) протягом останніх 2 тижнів;

• гострий перикардит та/або підгострий бактеріальний ендокардит;

•  гострий панкреатит;

• тяжке порушення функції печінки, що включає печінкову недостатність, цироз, портальну гіпертензію (езофагеальний варикоз) та активний гепатит;

•  активна пептична виразка;

• аневризма артерій та відома артеріальна/венозна мальформація;

•  пухлина з підвищеним ризиком кровотечі;

• геморагічний інсульт або інсульт невідомого походження в анамнезі;

• ішемічний інсульт або транзиторна ішемічна атака (TIA) протягом останніх 6 місяців;

• деменція.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Спеціальні дослідження взаємодії тенектеплази з іншими лікарськими засобами, що зазвичай застосовують для лікування пацієнтів із гострим інфарктом міокарда, не проводилися. Проте аналіз даних понад 12 тисяч пацієнтів, які отримували лікування під час фази 1, 2 і 3, не виявив жодних клінічно значущих взаємодій між лікарськими засобами, що зазвичай призначають пацієнтам із гострим інфарктом міокарда, і супутнім застосуванням тенектеплази.

Лікарські засоби, що впливають на коагуляцію, або ті, що змінюють функцію тромбоцитів (наприклад тиклопідин, клопідогрель, низькомолекулярний гепарин), можуть підвищити ризик виникнення кровотечі перед, під час та після терапії МЕТАЛІЗЕ.

Одночасне застосування антагоністів GPIIb/IIIa підвищує ризик кровотечі.

Особливості застосування.

Коронарне втручання

Якщо первинне черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ) заплановане відповідно до діючих керівництв з лікування, тенектеплазу (див. розділ «Фармакодинаміка») не слід застосовувати.

Пацієнти, яким не може бути виконане первинне ЧКВ протягом однієї години згідно з рекомендаціями керівництв та які отримують тенектеплазу як первинний метод коронарної реваскуляризації, повинні бути направлені без затримки до установи з можливістю коронарної інтервенції протягом 6‒24 годин або раніше у разі медичної потреби для ангіографії та своєчасного супутнього коронарного втручання (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Кровотеча.

Найпоширенішим ускладненням під час терапії тенектеплазою є кровотеча. Супутнє застосування гепарину може сприяти кровотечі. Оскільки фібрин розчиняється під час терапії тенектеплазою, кровотеча може виникнути в місці нещодавньої пункції. Таким чином, тромболітична терапія потребує пильної уваги до всіх можливих місць виникнення кровотечі (включаючи ті, що спричинені введенням катетера, артеріальної та венозної пункції, веносекції та пункційної голки). Під час терапії тенектеплазою слід уникати застосування жорсткого катетера, внутрішньом’язових ін’єкцій та маніпуляцій, що не є життєво необхідними.

Найчастіше спостерігалися кровотеча в місці введення ін’єкції та рідко – урогенітальна кровотеча і кровотеча з ясен.

У разі виникнення серйозної кровотечі, особливо внутрішньомозкової, сумісне застосування гепарину слід негайно припинити і розглянути необхідність застосування протаміну, якщо гепарин був призначений у межах 4 годин до початку кровотечі. Деяким пацієнтам, для яких ці консервативні заходи не є ефективними, можна призначати переливання крові. Доцільність переливання кріопреципітату, свіжозамороженої плазми і тромбоцитів слід розглядати з урахуванням клінічних і лабораторних показників після кожного введення. Очікуваний цільовий рівень фібриногену після інфузії кріопреципітату становить 1 г/л. Також слід розглянути необхідність застосування антифібринолітичних агентів.

Доцільність призначення терапії тенектеплазою слід ретельно оцінити, зіставивши потенційний ризик виникнення кровотечі та очікувану користь, за наявності таких станів:

•  систолічний артеріальний тиск > 160 мм рт. ст.;

• цереброваскулярні захворювання;

• недавня кровотеча зі шлунково-кишкового тракту або сечостатевих органів (за останні 10 днів);

• висока ймовірність тромбозу лівих відділів серця, наприклад мітральний стеноз із фібриляцією передсердь;

• будь-яка відома нещодавня (за останні 2 дні) внутрішньом’язова ін’єкція;

• літній вік (віком від 75 років);

•  низька маса тіла (< 60 кг).

Пацієнтам, які приймають пероральні антикоагулянти, застосування МЕТАЛІЗЕ можна розглядати, якщо дозування або час з моменту останнього прийому антикоагулянту робить залишкову ефективність малоймовірною і якщо відповідні тести антикоагулянтної активності препарату(-ів) показують клінічно значущу активність системи коагуляції (наприклад МНВ ≤ 1,3 для антагоністів вітаміну К або інші відповідні тести для інших антикоагулянтів перебувають у межах відповідної верхньої межі норми).

Аритмія.

Коронарний тромболізис може спричинити аритмію, пов’язану з реперфузією. Під час застосування тенектеплази рекомендується мати можливість проведення антиаритмічної терапії при брадикардії та/або шлуночковій тахіаритмії (водій ритму, дефібрилятор).

Супутнє застосування антагоністів глікопротеїну IIb/IIIа підвищує ризик кровотечі.

Підвищена чутливість/повторне введення.

Після лікування не спостерігалося утворення антитіл до молекул тенектеплази. Але системного досвіду повторного введення тенектеплази немає. Слід виявляти обережність при застосуванні тенектеплази пацієнтам із відомою гіперчутливістю (окрім анафілактичних реакцій) до активної речовини, до будь-якого з компонентів препарату або до гентаміцину (який використовується при виробництві препарату та може залишатися в слідовій кількості). При виникненні анафілактоїдної реакції введення слід припинити та розпочати необхідне лікування. У будь-якому випадку тенектеплазу не слід повторно вводити до оцінки гемостатичних факторів, таких як фібриноген, плазміноген та a2-антиплазмін.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Існує обмежена кількість даних щодо застосування МЕТАЛІЗЕ для лікування вагітних жінок. У доклінічних дослідженнях зареєстровано летальні випадки у самок, причиною яких були кровотечі пов’язані з відомою фармакологічною активністю діючої речовини. Також під час доклінічних досліджень було кілька випадків переривання вагітності та резорбції плода, які спостерігались лише при введенні повторної дози.

Тенектеплаза не є тератогенною. Слід оцінити співвідношення користі від лікування відносно потенційного ризику у разі виникнення інфаркту міокарда в період вагітності.

Годування груддю. Невідомо, чи проникає тенектеплаза у грудне молоко. Необхідно відмовитись від годування груддю протягом перших 24-х годин після проведення тромболітичної терапії.

Фертильність. Досліджень щодо впливу тенектеплази на фертильність не проводилось.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не досліджена.

Спосіб застосування та дози.

МЕТАЛІЗЕ повинен призначати лікар, який має досвід застосування тромболітичної терапії та можливість контролювати це застосування.

Терапію із застосуванням МЕТАЛІЗЕ слід розпочати якомога швидше після виникнення симптомів.

МЕТАЛІЗЕ слід призначати з урахуванням маси тіла пацієнта, максимальна доза становить
10 000 одиниць (50 мг тенектеплази). Об’єм, необхідний для одержання ефективної дози, може бути розрахований за такою таблицею:

Пацієнти літнього віку (≥75 років)

МЕТАЛІЗЕ слід застосовувати з обережністю пацієнтам літнього віку (≥75 років) у зв’язку з вищим ризиком кровотечі (див. інформацію про кровотечі в розділах «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Необхідну дозу слід призначати у вигляді одноразового внутрішньовенного болюсного введення протягом приблизно 10 с.

Для введення МЕТАЛІЗЕ можна використовувати систему для внутрішньовенного вливання, що застосовувалася лише для вливання 0,9 % розчину натрію хлориду. МЕТАЛІЗЕ є несумісним з розчином декстрози.

Не слід додавати будь-які інші лікарські засоби до ін’єкційного розчину.

Супутня терапія.

Антитромботичну супутню терапію інгібіторами тромбоцитів та антикоагулянтами потрібно здійснювати відповідно до чинних рекомендацій щодо лікування пацієнтів з інфарктом міокарда з підйомом сегмента SТ.

Стосовно коронарного втручання див. розділ «Особливості застосування».

Нефракціонований гепарин та еноксапарин застосовували як супутню антитромботичну терапію у клінічних дослідженнях із МЕТАЛІЗЕ.

Ацетилсаліцилову кислоту слід застосовувати якнайшвидше після виникнення симптомів та продовжувати довічно, якщо це не протипоказано.

Приготування розчину.