Мікамін порошок для приготування розчину для інфузій, 100 мг

діюча речовина: мікафунгін;

1 флакон містить 100 мг мікафунгіну (у вигляді мікафунгіну натрію);

допоміжні речовини: лактози моногідрат, кислота лимонна безводна, натрію гідроксид.

Порошок для приготування розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок (ліофілізована маса) білого кольору.

Антимікотичні засоби для системного застосування. 

Код АТХ J02A X05.

Мікафунгін неконкурентно інгібує синтез 1,3-β-D-глюкану, важливого компонента клітинної стінки грибів. У клітинах ссавців 1,3- β -D-глюкану немає.

Мікафунгін виявляє фунгіцидну активність відносно грибів роду Candida і чинить виражену фунгістатичну дію проти Aspergillus spp. 

Мікафунгін in vitro активний відносно різних видів Candida spp., у т.ч. Candida albicans, Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida krusei, Candida kefyr, Candida parapsilosis, Candida guilliermondii, Candida lusitaniae та Aspergillus spp., у т.ч. Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus terreus, Aspergillus nidulans, Aspergillus versicolor, а також диморфних грибів (Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis). Препарат in vitro не активний проти Cryptococcus spp., Pseudallescheria spp., Scedosporium spp., Fusarium spp., Trichosporon spp. і зигоміцетів. 

Імовірність розвитку вторинної резистентності до препарату є дуже низькою.

Абсорбція. Мікамін – лікарський засіб, що вводиться внутрішньовенно.

Фармакокінетика лінійна в діапазоні добових доз від 12,5 мг до 200 мг і від 3 мг/кг до 8 мг/кг. Немає ніяких даних про системну кумуляцію препарату при введенні багаторазових доз, стійка концентрація встановлюється протягом 4-5 днів з початку застосування. 

Розподіл. Після внутрішньовенного введення спостерігається біекспоненційне зниження концентрації мікафунгіну. Лікарський засіб швидко розподіляється в тканинах. У системному кровотоці мікафунгін активно зв'язується з білками плазми (> 99 %), головним чином з альбуміном. Зв’язування з альбуміном стабільне в діапазоні концентрації 10-100 мкг/мл. Об’єм розподілу при досягненні стійкої концентрації (Vss) становить 18-19 літрів.

Метаболізм. Мікафунгін циркулює в системному кровотоці переважно у незміненому вигляді. Мікафунгін метаболізується з утворенням декількох сполук; з них М-1 (катехолова похідна), М-2 (метоксипохідна М1) і М-5 (утворюється в результаті гідроксилювання в бічному ланцюзі) похідні мікафунгіну були виявлені у системному кровотоці. Експозиція до цих метаболітів невелика, і вони не впливають на загальну ефективність мікафунгіну.

Незважаючи на те, що in vitro мікафунгін може метаболізуватись ізоферментами CYP3A, гідроксилювання за участю CYP3A не є основним шляхом метаболічного перетворення препарату in vitro.

Елімінація та екскреція. Період напіввиведення становить приблизно 10-17 годин і залишається постійним у діапазоні доз до 8 мг/кг після одноразового і багаторазового введенні препарату. Загальний кліренс становить 0,15-0,3 мл/хв/кг у здорових добровольців і дорослих пацієнтів і не залежить від дози при одноразовому та багаторазовому введенні ліків. Через 28 днів після одноразової внутрішньовенної дози 14С-мікафунгіну (25 мг), введеної здоровим добровольцям, 11,6 % радіоактивної мітки виявили в сечі і 71,0 % - у фекаліях. Метаболіти М-1 і М-2 виявлялися лише в мікроконцентраціях у плазмі крові, а метаболіт М-5, що утворюється в більшій кількості, становив 6,5 % від вихідної сполуки. 

Фармакокінетика у різних груп пацієнтів

Діти. У дітей величина AUC була пропорційна дозі у діапазоні доз 0,5-4 мг/кг. Кліренс залежав від маси тіла. Cередні величини кліренсу, скоригованого за масою тіла, в дітей молодшого віку (4 місяці – 5  років) були в 1,35 раза вищі, а у дітей  віком від 6 до 11 років - в 1,14 раза вищі. У дітей старшого віку (12-16 років) величини кліренсу були аналогічні відповідним показникам у дорослих пацієнтів. Середній кліренс, скоригований за масою тіла, у дітей віком до  4 місяців  приблизно у 2,6 раза вищий, ніж у дітей старшого віку (12-16 років), та в 2,3 раза вищий, ніж у дорослих. Дослідження фармакокінетики/фармакодинаміки показало, що мікафунгін проникає в центральну нервову систему (ЦНС) з мінімальною AUC 170 мкг*год/літр, що є достатнім для досягнення максимальної  ерадикації грибкової інфекції в тканих ЦНС. Популяційне моделювання фармакокінетики свідчить, що доза 10 мг/кг дітям віком до 4 місяців достатня для досягнення цільової експозиції для лікування інфекцій ЦНС, спричинених Candida. 

Літні пацієнти. При введенні одноразової дози 50 мг протягом однієї інфузії фармакокінетика мікафунгіну у пацієнтів літнього віку (66-78 років) була аналогічною з фармакокінетикою у молодих пацієнтів (20-24 років). Для літніх пацієнтів коригування доз не потрібне.

Пацієнти з порушеною функцією печінки. У ході дослідження, що проводилося за участю пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (статус Child-Pugh 7-9), фармакокінетика мікафунгіну незначно відрізнялася від фармакокінетики у здорових добровольців. Тому для пацієнтів з легкою і помірною дисфункцією печінки немає необхідності коригувати дозу. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю фармакокінетика мікафунгіну не досліджувалася.

Пацієнти з нирковою дисфункцією. Тяжка ниркова недостатність (рівень клубочкової фільтрації [GFR] < 30 мл/хв) суттєво не впливала на фармакокінетику мікафунгіну. Для пацієнтів з нирковою недостатністю коригування доз не потрібне. 

Стать/раса. Стать і раса пацієнтів не впливають на фармакокінетичні параметри мікафунгіну.

Дорослі та діти віком від 16 років:

• лікування інвазивного кандидозу;
• лікування кандидозу стравоходу у пацієнтів, яким необхідна внутрішньовенна антимікотична терапія;
• профілактика кандидозу у пацієнтів, яким проводиться алогенна трансплантація гематопоетичних стовбурових клітин або у яких прогнозується нейтропенія (кількість нейтрофілів < 500 клітин на 1 мкл) протягом 10 або більше днів.

Діти (включаючи немовлят) віком до 16 років:

лікування інвазивного кандидозу; 

профілактика інфікування збудником Candida у пацієнтів, яким проводиться алогенна трансплантація гематопоетичних стовбурових клітин або у яких прогнозується нейтропенія (кількість нейтрофілів < 500 клітин на 1 мкл) протягом 10 або більше днів.

При вирішенні питання щодо застосування лікарського засобу Мікамін слід брати до уваги потенційний ризик виникнення пухлин печінки (див. розділ «Особливості застосування»). Таким чином, Мікамін застосовують тільки тоді, коли інші протигрибкові засоби застосовувати не можна.

Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, до інших ехінокандинів.

Мікафунгін має низький потенціал взаємодії з лікарськими засобами, що метаболізуються за участю CYP3A.

Немає доказів зміни фармакокінетики мікафунгіну при одночасному застосуванні з такими препаратами, як мофетил, циклоспорин, такролімус, преднізолон, сиролімус, ніфедипін, флуконазол, ритонавір, рифампіцин, ітраконазол, вориконазол і амфотерицин B. Корекція режиму дозування мікафунгіну в таких випадках не потрібна.

При застосуванні мікафунгіну AUC ітраконазолу, сиролімусу і ніфедипіну незначно підвищувалася (на 22 %, 21 % і 18 % відповідно). Пацієнтам, які приймають сиролімус, ніфедипін або ітраконазол у комбінації з Мікаміном, необхідний моніторинг щодо токсичного впливу сиролімусу, ніфедипіну або ітраконазолу. У разі необхідності, слід знизити дозу вказаних препаратів.

При одночасному застосуванні мікафунгіну та амфотерицину В дезоксихолату на 30% збільшується дія амфотерицину В дезоксихолату. Оскільки це може мати клінічне значення, то одночасний прийом цих препаратів призначають тільки у разі значного переважання користі над ризиками та за умови проведення ретельного контролю токсичності амфотерицину В дезоксихолату (див. розділ «Особливості застосування»).

У пацієнтів, які приймають сиролімус, ніфедипін чи ітраконазол одночасно з Мікаміном, перевіряють токсичність сиролімусу, ніфедипіну чи ітраконазолу або зменшують дозу сиролімусу, ніфедипіну або ітраконазолу у разі необхідності (див. розділ «Особливості застосування»).

У тварин після лікування, що тривало 3 місяці або довше, спостерігалося утворення осередків змінених гепатоцитів (FAH) і печінково-клітинних пухлин. Можливий поріг утворення пухлин у тварин знаходиться приблизно в діапазоні клінічної експозиції. Значущість цього факту при лікуванні людей не можна виключати. Під час лікування мікафунгіном необхідний ретельний моніторинг функції печінки. Для того щоб звести до мінімуму ризик адаптивної регенерації і з огляду на можливе утворення пухлини в печінці, при виявленні значного або персистуючого підвищення рівня AЛТ/AСT рекомендується відміна препарату.

Лікування мікафунгіном необхідно проводити, ретельно зважуючи співвідношення ризику і користі, особливо для пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки або хронічними захворюваннями печінки, що являють собою передпухлинні стани, такі як виражений фіброз печінки, цироз, вірусний гепатит, хвороби печінки в немовлят або вроджені ферментопатії, а також у разі одночасного застосування препаратів, що чинять гепатотоксичну і/або генотоксичну дію. 

Лікування мікафунгіном може супроводжуватися значним погіршенням функції печінки (збільшення рівня AЛТ, AСT або загального білірубіну більш ніж у 3 рази понад верхню межу норми) як у здорових добровольців, так і у хворих. В окремих випадках відзначається більш тяжка дисфункція печінки, гепатит або печінкова недостатність із летальним наслідком. Діти віком до 1 року більше схильні до уражень печінки (див. розділ «Побічні реакції»).

При введенні мікафунгіну можливі анафілактоїдні реакції, включаючи шок. Якщо такі реакції виникнуть, інфузію мікафунгіну необхідно припинити і призначити належне лікування. 

Повідомлялись про тяжкі шкірні реакції, такі як синдром Стівенса–Джонсона і токсичний епідермальний некроліз. При виникненні у пацієнтів шкірних висипань необхідно спостерігати за пацієнтом, а при прогресуванні – відмінити застосування мікафунгіну.

У пацієнтів, що застосовували мікафунгін, спостерігалися рідкісні випадки гемолізу, включаючи гострий внутрішньосудинний гемоліз чи гемолітичну анемію. За пацієнтами, в яких розвинулись клінічні чи лабораторні прояви гемолізу при застосуванні мікафунгіну, необхідно ретельно спостерігати, а перед продовженням лікування необхідно оцінити показник ризик/користь. 

Мікафунгін може спричинити ниркові ускладнення, ниркову недостатність і аномальні лабораторні показники функції нирок, тому необхідно забезпечити ретельний моніторинг функції нирок.

Одночасне застосування мікафунгіну та амфотерицину В дезоксихолату можливе тільки тоді, коли користь від застосування значно перевищує ризик та за умови проведення ретельного контролю токсичності амфотерицину В дезоксихолату (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У пацієнтів, які приймають сиролімус, ніфедипін чи ітраконазол одночасно з Мікаміном, перевіряють токсичність сиролімусу, ніфедипіну чи ітраконазолу або зменшують дозу сиролімусу, ніфедипіну чи ітраконазолу у разі необхідності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Частота деяких небажаних реакцій вища у дітей в порівнянні з дорослими (див. розділ «Побічні ефекти»).

Лікарський засіб для внутрішньовенного застосування містить лактозу. Не слід застосовувати пацієнтам із вродженою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа чи порушенням всмоктування глюкози-галактози.

Дослідження впливу препарату на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами не проводилися. Однак побічні реакції можуть вплинути на таку здатність (див. розділ «Побічні реакції»).

Відсутні дані щодо застосування Мікаміну вагітним жінкам. В дослідженнях на тваринах мікафунгін проникав через плацентарний бар’єр і відмічалась репродуктивна токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий. Мікамін не слід застосовувати під час вагітності без нагальної потреби. 

Невідомо, чи екскретується мікафунгін у грудне молоко. Дослідження на тваринах показало, що мікафунгін виділяється з грудним молоком. Рішення про продовження/припинення годування груддю або про продовження/припинення лікування Мікаміном слід приймати з огляду на користь для матері/ризик для дитини.

Тестикулярна токсичність відмічалась у дослідженнях на тваринах. Мікафунгін може впливати на чоловічу фертильність у людини.

Слід дотримуватись офіційних настанов щодо застосування протигрибкових лікарських засобів.

Мікамін повинен призначати лікар, що має досвід лікування грибкових інфекцій.

Проби для визначення грибкових культур та інші релевантні лабораторні дослідження (включаючи гістопатологічні) потрібно проводити до початку лікування.

Лікування можна розпочати до того, як стануть відомими результати лабораторних досліджень. Однак після одержання цих результатів протигрибкову терапію потрібно належним чином скоригувати.

Режим дозування Мікаміну залежить від маси тіла пацієнта (див. таблиці 1 та 2). 

Таблиця 1

Режим дозування Мікаміну для дорослих та дітей віком від 16 років та осіб літнього віку

*При недостатній відповіді пацієнта на лікування, наприклад при персистентності збудника чи відсутності позитивної клінічної динаміки, дозу можна збільшити до 200 мг/добу для пацієнтів з масою тіла > 40 кг або до 4 мг/кг/добу для пацієнтів з масою тіла < 40 кг. 

Тривалість лікування

Інвазивний кандидоз. Лікування кандидозу потрібно продовжувати мінімум 14 днів. Протигрибкове лікування потрібно продовжувати протягом щонайменше одного тижня після одержання двох послідовних негативних результатів при дослідженні культур крові та після зникнення клінічних симптомів кандидозу.

Кандидоз стравоходу. При лікуванні кандидозу стравоходу Мікамін слід застосовувати щонайменше протягом одного тижня після зникнення клінічних симптомів. 

Профілактика інфікування збудником Candida. Для профілактики грибкових інфекцій роду Candida Мікамін слід застосовувати щонайменше протягом одного тижня після відновлення нормальної кількості нейтрофілів.

Таблиця 2

Режим дозування Мікаміну для дітей віком ≥4 місяців та підлітків <16 років

*При недостатній відповіді пацієнта на лікування, наприклад, при персистентності збудника чи відсутності позитивної клінічної динаміки дозу можна збільшити до 200 мг/добу для пацієнтів з масою тіла > 40 кг або до 4 мг/кг/добу для пацієнтів з масою тіла < 40 кг. 

Застосування дітям (включаючи новонароджених) віком <4 місяців

*Мікафунгін при застосуванні в дозі 4 мг/кг у дітей віком до 4 місяців наближається до експозиції препарату у дорослих пацієнтів, які отримували 100 мг/добу для лікування інвазивного кандидозу. Якщо підозрюється інфекція центральної нервової системи (ЦНС), слід застосовувати вищі дози (наприклад 10 мг/кг), оскільки проникнення мікафунгіну в ЦНС (див. розділ «Фармакокінетика») залежить від дози.

Безпека та ефективність застосування дітям (включаючи новонароджених) віком до 4 місяців у дозі від 4 до 10 мг/кг на добу для лікування інвазивного кандидозу із ураженням ЦНС не були достатньо вивчені в контрольованих клінічних дослідженнях. 

Тривалість лікування

Інвазивний кандидоз. Лікування кандидозу потрібно продовжувати мінімум 14 днів. Протигрибкове лікування потрібно продовжувати протягом щонайменше одного тижня після одержання двох послідовних негативних результатів при дослідженні культур крові та після зникнення клінічних симптомів кандидозу.

Профілактика інфікування збудником Candida. Для профілактики грибкових інфекцій роду Candida Мікамін слід застосовувати щонайменше протягом одного тижня після відновлення нормальної кількості нейтрофілів. Досвід лікування Мікаміном пацієнтів віком до 2 років обмежений.

Стать/раса

Немає необхідності коригувати дозу залежно від статі або раси пацієнта (див. «Фармакокінетика»).

Лікування пацієнтів з порушенням функції печінки

Немає необхідності коригувати дозу для пацієнтів з легкою або помірною печінковою недостатністю (див. «Фармакокінетика»).

Дотепер немає даних про застосування Мікаміну для лікування пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю, тому не рекомендовано застосовувати препарат пацієнтам цієї категорії (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Лікування пацієнтів з порушенням функції нирок

Немає необхідності коригувати дозу для пацієнтів з нирковою недостатністю (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Після розведення і розчинення лікарський засіб необхідно вводити внутрішньовенно інфузійно протягом 1 години. Більш швидке введення може спричинити розвиток  алергічної реакції, спричиненої гістаміном.

Невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Мікамін не слід змішувати або одночасно вводити з іншими лікарськими засобами, крім зазначених нижче. Мікамін, порошок для приготування розчину для інфузій, розчиняють і розводять при кімнатній температурі з дотриманням правил асептики:

1. Пластиковий ковпачок необхідно зняти з флакона, а пробку продезінфікувати спиртом. 

2. 5 мл розчину натрію хлориду 0,9 % для ін'єкцій або розчину глюкози 5 % для ін'єкцій (набирають із флакона/пакета об’ємом 100 мл) слід асептично і повільно ввести в кожний флакон по внутрішній стінці. При приготуванні розчину потрібно звести до мінімуму кількість піни, що утвориться. Необхідно розчинити вміст достатньої кількості флаконів Мікаміну, щоб одержати необхідну дозу препарату повністю (див. таблицю 3).

3. Флакон слід повертати обережно. Не струшувати. Порошок повинен розчинитися повністю. Відновлений розчин потрібно використовувати негайно. Флакон призначений для одноразового застосування. Тому слід негайно утилізувати невикористаний концентрат.

4. Весь розчинений концентрат видаляють з кожного флакона і вводять у флакон/пакет з інфузійним розчином, з якого він був узятий спочатку (див. п. 2). Розведений розчин потрібно застосовувати негайно. Хімічна і фізична стабільність розчину зберігається до 96 годин при 25 °С, якщо розчин  захищено від дії світла і розведення виконано, як описано.

5. Флакон/пакет для інфузій необхідно обережно перевернути, але не можна збовтувати, щоб уникнути появи піни. Не можна використовувати розчин, якщо він мутний або містить осад.

6. Флакон/пакет для інфузій, що містить розведений розчин для інфузії, слід помістити в непрозорий мішок для захисту від світла. 

Таблиця 3

Приготування розчину для інфузій

Після розчинення і розведення розчину слід проводити внутрішньовенну інфузію тривалістю 1 година.

Препарат застосовують у педіатричній практиці (див. розділ. «Показання»).

У клінічних дослідженнях дорослим пацієнтам застосовували добову дозу до 8 мг/кг (максимальна сумарна доза  ̶  896 мг) і не було ніяких повідомлень про дозолімітуючу токсичність. Зареєстрований спонтанний випадок, коли новонародженій дитині застосовували дозу 16 мг/кг/добу. При цьому висока доза не викликала ніяких несприятливих реакцій. 

Немає даних щодо передозування мікафунгіну. У разі можливого передозування слід вжити загальних підтримувальних заходів і здійснювати симптоматичне лікування. Мікафунгін характеризується високим ступенем зв'язування з білками і не виводиться при діалізі.

3 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці у захищеному від світла місці при температурі не вище 25 ºС.

Відновлений розчин у флаконі

Хімічна та фізична стабільність зберігається не більше 48 годин при температурі не вище 25 ºС, якщо як розчинник застосовують 0,9 % розчин хлориду натрію або 5 % розчин глюкози.

Розведений розчин для інфузій

Хімічна і фізична стабільність зберігається до 96 годин при 25 °С, якщо розчин захищено від дії світла і як розчинник застосовують 0,9 % розчин хлориду натрію або 5 % розчин глюкози.

Мікамін не містить консервантів. З мікробіологічної точки зору розчин слід використовувати негайно. Якщо він не використовується одразу, відповідальність за час зберігання та умови зберігання покладається на того, хто застосовує препарат. У нормі час зберігання у скляному флаконі не повинен перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8 ºС, якщо тільки приготування розчину не проходить у контрольованих достовірно асептичних умовах.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Порошок для приготування розчину для інфузій по 100 мг у флаконі. По 1 флакону в картонній коробці.

За рецептом.

Астеллас Ірланд Ко. Лтд., Ірландія.

Астеллас Ірланд Ко. Лтд.: Кіллорглін, Ко. Керрі, Ірландія