Торзакс інструкція виробника

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ТОРЗАКС^®
(TORZAX ^®)

 

Склад:

діюча речовина:   1 таблетка містить аторвастатину кальцію тригідрат еквівалентно аторвастатину 10 мг, 20 мг, 40 мг або 80 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат/целюлоза мікрокристалічна; кальцію карбонат; коповідон; кросповідон; натрію кроскармелоза; натрію лаурилсульфат; кремнію діоксид колоїдний безводний; тальк; магнію стеарат; опадрай білий Y-1-7000 (гіпромелоза; макрогол 400; титану діоксид (E 171).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 10 мг, 20 мг и 40 мг: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, з рискою з одного боку;

таблетки по 80 мг: довгасті, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого кольору, з рискою з одного боку.

 

Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічні препарати, монокомпонентні. Інгібітори ГМГ КoА-редуктази. Код АТX C10A A05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Аторвастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази – ензиму, який регулює швидкість перетворення ГМГ-КоА в мевалонат – попередник стеролів (у тому числі холестерин). У печінці ТГ і холестерин включаються в ЛПДНЩ, проникають у плазму крові і транспортуються до периферичних тканин. ЛПНЩ утворюються з ЛПДНЩ і катаболізуються переважно шляхом взаємодії з рецепторами, які мають високу афінність до ЛПНЩ (рецептори ЛПНЩ).

Аторвастатин знижує концентрації холестерин і ліпопротеїнів у плазмі крові за рахунок пригнічення ГМГ-КоА-редуктази, синтезу холестерин у печінці і збільшення кількості рецепторів ЛПНЩ на поверхні гепатоцитів, що посилює захоплення і катаболізм ЛПНЩ.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Швидко всмоктується після перорального прийому; C_max досягається через 1-2 години. Всмоктування і концентрація у плазмі крові підвищуються пропорційно дозі препарату. Біодоступність аторвастатину у формі таблеток порівняно з розчином становить 95 % і 99 % відповідно. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить приблизно 12 %, а системна доступність інгібуючої активності по відношенню до ГМГ-КоА-редуктази –приблизно 30 %. Низька системна біодоступність обумовлена пресистемним кліренсом у слизовій оболонці травного тракту і біотрансформацією під час первинного проходження через печінку.

Розподіл. Середній об'єм розподілу аторвастатину дорівнює приблизно 381 л. Зв'язування з білками плазми крові становить ≥ 98 %.

Метаболізм. Аторвастатин значною мірою метаболізується за допомогою цитохрому P450 3A4, утворюючи при цьому орто- і парагідроксильовані похідні і різні продукти                    β-окиснення; далі метаболізується шляхом глюкуронізації. In vitro орто- і парагідроксильовані метаболіти проявляють інгібуючу активність відносно ГМГ-КоА-редуктази еквівалентно дії аторвастатину. Інгібуючий ефект препарату по відношенню до ГМГ-КоА-редуктази приблизно на 70 % визначається активністю циркулюючих метаболітів.

Виведення. Аторвастатин головним чином виводиться з жовчю після печінкової і/або позапечінкової біотрансформації і не піддається значній шлунково-печінковій рециркуляції. T_1/2 аторвастатину з плазми становить приблизно 14 годин. Інгібуюча активність по відношенню до ГМГ-КоА-редуктази зберігається упродовж 20-30 годин внаслідок присутності активних метаболітів.

Особливі групи населення

Пацієнти літнього віку: плазматичні концентрації аторвастатину та його метаболітів у здорових добровольців літнього віку вище, ніж у молодих пацієнтів, в той же час гіполіпідемічні ефекти порівнянні з такими у пацієнтів молодших вікових груп.

Стать: концентрація аторвастатину і його активних метаболітів у плазмі крові у жінок відрізняється від такої у чоловіків (C_max вище приблизно на 20 %, a AUC нижче на 10 %). Проте ці розбіжності не мають клінічного значення, а гіполіпідемічний ефект препарату у чоловіків і жінок майже однаковий.

Ниркова недостатність: захворювання нирок не впливає на концентрацію аторвастатину у плазмі крові або на ліпідні ефекти аторвастатину і його активних метаболітів.

Печінкова недостатність: у хворих на алкогольний цироз печінки концентрація аторвастатину і його метаболітів у плазмі крові значно підвищена (C_max – приблизно у          16 разів, значення AUC – в 11 разів).

SLOC1B1 поліморфізм: у пацієнтів з поліморфізмом SLCO1B1 існує ризик підвищеної експозиції аторвастатину, що може призвести до збільшення ризику розвитку рабдоміолізу.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Запобігання серцево-судинним захворюванням.

Для дорослих пацієнтів без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як вік, тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, низький рівень ЛПВЩ або наявність ранньої ішемічної хвороби серця у сімейному анамнезі, аторвастатин показаний для:

- зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;

-  зменшення ризику виникнення інсульту;

-  зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації та стенокардії.

Для пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу та без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як ретинопатія, альбумінурія, тютюнопаління або артеріальна гіпертензія, аторвастатин показаний для:

-         зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;

-         зменшення ризику виникнення інсульту.

Для пацієнтів з клінічно вираженою ішемічною хворобою серця аторвастатин показаний для:

-         зменшення ризику виникнення нелетального інфаркту міокарда;

-         зменшення ризику виникнення летального та нелетального інсульту;

-         зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації;

-         зменшення ризику госпіталізації у зв'язку із застійною серцевою недостатністю;

-         зменшення ризику виникнення стенокардії.

Гіперліпідемія.

-          Як доповнення до дієти, щоб зменшити підвищені рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, аполіпопротеїну В та тригліцеридів, а також для підвищення рівня холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготною сімейною та несімейною) та змішаною дисліпідемією (типи IIa та IIb за класифікацією Фредріксона).

-          Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів з підвищеними рівнями тригліцеридів у сироватці (тип IV за класифікацією Фредріксона).

-          Для лікування пацієнтів з первинною дисбеталіпопротеїнемією (тип III за класифікацією Фредріксона), у тих випадках, коли дотримання дієти є недостатньо ефективним.

-          Для зменшення загального холестерину та холестерину ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад, аферез ЛПНЩ), або якщо такі методи лікування недоступні.

-          Як доповнення до дієти для зменшення рівнів загального холестерину, холестерину ЛПНЩ і аполіпопротеїну В у хлопчиків та дівчат після початку менструацій віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, якщо після відповідної дієтотерапії результати аналізів такі:

a) холестерин ЛПНЩ залишається ³ 190 мг/дл або

б) холестерин ЛПНЩ ³ 160 мг/дл та:

·                               у сімейному анамнезі наявні ранні серцево-судинні захворювання або

·                               два або більше інших факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань присутні у пацієнта дитячого віку.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до аторвастатину або до інших компонентів препарату; активні захворювання печінки або персистуюче підвищення активності печінкових трансаміназ (у 3 рази вище за норму); період вагітності і годування груддю, вірогідність настання вагітності внаслідок застосування недостатньо ефективних методів контрацепції.

                                     

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ризик розвитку міопатії під час лікування статинами підвищується у разі одночасного застосування похідних фіброєвої кислоти, ліпідомодифікаційних доз ніацину, циклоспорину або потужних інгібіторів CYP 3A4 (наприклад, кларитроміцину, інгібіторів протеази ВІЛ та ітраконазолу) (див. розділи «Особливості застосування»).

Потужні інгібітори CYP 3A4. Аторвастатин метаболізується цитохромом P450 3A4. Одночасне застосування препарату з потужними інгібіторами CYP 3A4 може призвести до підвищення концентрацій аторвастатину в плазмі. Ступінь взаємодії та підсилення дії залежать від мінливості впливу на CYP 3A4. Слід по можливості уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад з циклоспорином, телітроміцином, кларитроміцином, делавірдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, ітраконазолом, посаконазолом та інгібіторами протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавіром, лопінавіром, атазанавіром, індинавіром, дарунавіром тощо). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування цих препаратів з аторвастатином, слід розглянути можливість застосування меншої початкової та максимальної доз аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта.

Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад еритроміцин, дилтіазем, верапаміл і флуконазол) можуть збільшити концентрацію аторвастатину в плазмі. Підвищення ризику розвитку міопатії спостерігається при одночасному застосуванні еритроміцину в комбінації зі статинами. Аміодарон та верапаміл пригнічують діяльність CYP3A4 і їх одночасне застосування з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину.

При одночасному застосуванні з помірними інгібіторами CYP3A4 слід розглянути питання про призначення аторвастатину в нижчій максимальній дозі і провести відповідне клінічне спостереження за пацієнтом. Клінічний моніторинг рекомендується також після початку терапії або після корекції дози інгібітору.

Грейпфрутовий сік. Містить один або більше компонентів, які пригнічують CYP3A4, отже, може підвищувати плазматичні концентрації речовин, які метаболізуються під дією CYP3A4. Застосування 240 мл (1 склянки) грейпфрутового соку призводить до зниження AUC на    20,4 % активного ортогідроксиметаболіту. Велика кількість грейпфрутового соку (більше 1,2 л у день впродовж 5 днів) збільшує показник AUC аторвастатину у 2,5 раза і показник AUC активного аторвастатину і його метаболітів.

Кларитроміцин. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастатину у дозі 80 мг та кларитроміцину (500 мг двічі на добу) порівняно із застосуванням тільки аторвастатину. Отже, у пацієнтів, що приймають кларитроміцин, слід з обережністю застосовувати аторвастатин у дозі вище 20 мг (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Комбінація інгібіторів протеаз. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастатину з декількома комбінаціями інгібіторів протеази ВІЛ, а також з інгібітором протеази вірусу гепатиту С телапревіром, порівняно із застосуванням тільки аторвастатину. Тому, у пацієнтів, що приймають інгібітор протеази ВІЛ типранавір + ритонавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту C телапревір, слід уникати одночасного застосування із препаратом Торзакс^®. Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ лопінавір + ритонавір, та застосовувати у найнижчій необхідній дозі. У пацієнтів, що приймають інгібітори протеази ВІЛ саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампренавір + ритонавір, доза аторвастатину не повинна перевищувати 20 мг та застосовуватись з обережністю (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»). При застосуванні у пацієнтів, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту С боцепревір, доза аторвастатину не повинна перевищувати 40 мг, а також рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу пацієнтів.

Ітраконазол. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастатину у дозі 40 мг та ітраконазолу у дозі 200 мг. Отже, у пацієнтів, що приймають ітраконазол, слід бути обережними, якщо доза аторвастатину перевищує 20 мг (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Циклоспорин. Аторвастатин та його метаболіти є субстратами транспортера OATP1B1. Інгібітори OATP1B1 (наприклад, циклоспорин) можуть підвищувати біодоступність аторвастатину. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастатину в дозі 10 мг та циклоспорину в дозі 5,2 мг/кг/добу порівняно із застосуванням тільки аторвастатину. Слід уникати одночасного застосування аторвастатину та циклоспорину (див. розділ «Особливості застосування»).

Медичні рекомендації щодо застосування лікарських препаратів, що взаємодіють, підсумовано у Таблиці 1 (див. також розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»

Таблиця 1. Взаємодії лікарських засобів, пов'язані з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу
Препарати, що взаємодіють	Медичні рекомендації щодо застосування
Циклоспорин, інгібітори протеази ВІЛ (типранавір + ритонавір), інгібітор протеази вірусу гепатиту С (телапревір)	Уникати застосування аторвастатину
Інгібітор протеази ВІЛ (лопінавір + ритонавір)	Застосовувати з обережністю та в найменшій необхідній дозі
Кларитроміцин, ітраконазол, інгібітори протеази ВІЛ (саквінавір + ритонавір*, дарунавір + ритонавір, фосампренавір, фосампренавір + ритонавір)	Не перевищувати дозу 20 мг аторвастатину на добу
Інгібітор протеази ВІЛ (нелфінавір) Інгібітор протеази вірусу гепатиту С (боцепревір)	Не перевищувати дозу 40 мг аторвастатину на добу

*Застосовувати з обережністю та в найменшій необхідній дозі.

 

Гемфіброзил. У зв'язку із підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу при одночасному прийомі інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з гемфіброзилом, слід уникати сумісного застосування аторвастатину з гемфіброзилом (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші фібрати. Оскільки відомо, що ризик розвитку міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази підвищується при одночасному прийомі інших фібратів, аторвастатин слід застосовувати з обережністю при сумісному використанні з іншими фібратами (див. розділ «Особливості застосування»).

Ніацин. Ризик виникнення побічних явищ з боку скелетних м'язів може збільшуватись при застосуванні препарату в комбінації з ніацином, а отже за таких умов слід розглянути можливість зниження дози аторвастатину (див. розділ «Особливості застосування»).

Рифампіцин або інші індуктори CYP3A4. Одночасне застосування аторвастатину і стимуляторів Р450 3А4 (рифампіцин, ефавіренц, звіробій продірявлений) може викликати зниження концентрації аторвастатину різного ступеня в плазмі крові.

У зв'язку з подвійним механізмом дії рифампіцину (індуктор цитохрому Р4503А4 і інгібітор ферменту-переносника ОАТР1В1 в печінці) рекомендується одночасно застосовувати його з аторвастатином, оскільки відстрочене застосування аторвастатину після терапії рифампіцином супроводжувалося значним зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові. При необхідності одночасного застосування слід контролювати ефективність препарату.

Дилтіазему гідрохлорид. Одночасний прийом аторвастатину (40 мг) та дилтіазему (240 мг) супроводжується підвищенням концентрації аторвастатину в плазмі крові.

Циметидин. У результаті проведених досліджень ознак взаємодії аторвастатину та циметидину не виявлено.

Антациди. Одночасне застосування аторвастатину і суспензії пероральних антацидів, яка містить гідроксиди алюмінію і магнію, зменшує концентрацію аторвастатину в плазмі приблизно на 35 %, однак це не впливало на зменшення рівня Х-ЛПНЩ.

Колестипол. При одночасному застосуванні аторвастатину і колестиполу плазматична концентрація аторвастатину і його активних метаболітів знижувалася приблизно на 25 %. У той же час гіполіпідемічний ефект при застосуванні цих препаратів у комбінації був більш виражений, ніж при прийомі кожного із засобів окремо.

Азитроміцин. Одночасне застосування аторвастатину (10 мг щоденно) і азитроміцину       (500 мг щоденно) не змінювало концентрацію аторвастатину в плазмі.

Інгібітори транспортних білків. Інгібітори транспортних білків (наприклад, циклоспорин) можуть підвищувати біодоступність аторвастатину. За необхідності одночасного застосування рекомендується зниження дози та клінічний моніторинг ефективності.

Езетиміб. Ризик виникнення м'язових подій збільшується при одночасному застосуванні езетимібу та аторвастатину. Рекомендується клінічний моніторинг пацієнтів.

Фузидова кислота. При одночасному застосуванні аторвастатину і фузидової кислоти були відзначені м'язові події, в тому числі рабдоміоліз. Пацієнтів слід ретельно контролювати і при необхідності тимчасово припинити лікування аторвастатином.

Дигоксин. При багаторазовому одночасному прийомі дигоксину і 10 мг аторвастатину рівноважні концентрації дигоксину в плазмі крові трохи збільшилися. Пацієнти, які приймають дигоксин, повинні знаходитися під постійним контролем.

Пероральні контрацептиви. Одночасне застосування аторвастатину і пероральних контрацептивів призводить до підвищення концентрації у плазмі норетиндрону та етинілестрадіолу. Ці підвищення слід брати до уваги при виборі перорального контрацептиву для жінки, яка приймає препарат.

Варфарин. Одночасне застосування аторвастатину і варфарину призводить до незначного зниження протромбінового часу в перші дні такого лікування, проте через 15 діб застосування аторвастатину цей показник нормалізується. Однак потрібний постійний контроль за станом пацієнтів, які отримують варфарин, якщо до схеми лікування додають аторвастатин.

Антипірин. Оскільки аторвастатин не змінює фармакокінетику антипірину, взаємодія між іншими препаратами, що метаболізуються за допомогою цього ж цитохрому (такими як терфенадин, толбутамід, тріазолам, пероральні контрацептиви), є малоймовірною.

Амлодипін. У дослідах взаємодії лікарських засобів одночасне застосування 80 мг аторвастатину з 10 мг амлодипіну у здорових добровольців супроводжувалося збільшенням експозиції аторвастатину, хоча не мало клінічно значущого ефекту.

Колхіцин. При одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином повідомлялося про випадки міопатії, в тому числі рабдоміолізу, тому слід з обережністю призначати аторвастатин з колхіцином.

Наведені вище взаємодії і застереження слід враховувати при лікуванні дітей.

Особливості застосування.

Скелетні м'язи.

Надходили рідкісні повідомлення про випадки рабдоміолізу з гострою нирковою недостатністю внаслідок міоглобінурії при застосуванні аторвастатину та інших лікарських препаратів цього класу. Наявність в анамнезі порушення функції нирок може бути фактором ризику для розвитку рабдоміолізу. Такі пацієнти потребують більш ретельного моніторингу для виявлення порушень з боку скелетних м'язів.

Аторвастатин, як і інші препарати групи статинів, іноді спричинює міопатію, що визначається як болі у м'язах або слабкість м'язів у поєднанні з підвищенням показників креатинфосфокінази (КФК) в понад 10 разів вище верхньої межі норми. Одночасне застосування вищих доз аторвастатину з певними лікарськими препаратами, такими як циклоспорин і потужні інгібітори CYP3A4 (наприклад, кларитроміцин, ітраконазол та інгібітори протеаз ВІЛ) підвищує ризик міопатії/рабдоміолізу.

Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) – аутоімунної міопатії, пов'язаної із застосуванням статинів.  ІОНМ характеризується наступними ознаками: слабкість проксимальних м'язів та підвищений рівень креатинкінази у сироватці, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами; м'язова біопсія виявляє некротизуючу міопатію без значного запалення; при застосуванні імуносупресивних засобів спостерігається позитивна динаміка.

Можливість розвитку міопатії слід розглядати у будь-якого пацієнта з дифузними міалгіями, болісністю або слабкістю м'язів та/або значним підвищенням КФК. Пацієнтам слід порекомендувати негайно повідомляти про випадки болю у м'язах, болісності або слабкості м'язів невідомої етіології, особливо якщо це супроводжується відчуттям нездужання або підвищенням температури, або якщо ознаки та симптоми захворювання м'язів зберігаються після припинення прийому препарату Торзакс^®. Лікування препаратом слід припинити у випадку значного підвищення рівня КФК, діагностування або підозри на міопатію.

Ризик міопатії під час лікування препаратами цього класу підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину, похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, кларитроміцину, інгібітору протеази вірусу гепатиту С телапревіру, комбінацій інгібіторів протеази ВІЛ, в тому числі саквінавір + ритонавір, лопінавір + ритонавір, типранавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір та фосампренавір + ритонавір, а також ніацину або антимікотиків групи азолів. Лікарі, які розглядають можливість комбінованої терапії препарату Торзакс^® та похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, кларитроміцину, комбінацій саквінавір + ритонавір, лопінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавіру, фосампренавір + ритонавір, антимікотиків групи азолів або ліпідомодифікуючих доз ніацину, повинні ретельно зважити потенційні переваги та ризики, а також ретельно моніторити стан пацієнтів щодо будь-яких ознак або симптомів болю, болісності або слабкості у м'язах, особливо протягом початкових місяців терапії та протягом будь-якого з періодів титрування дози у напрямку збільшення будь-якого з препаратів. Слід розглянути можливість застосування низьких початкових та підтримуючих доз аторвастатину при одночасному прийомі з вищезгаданими лікарськими препаратами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»). У таких ситуаціях може розглядатись можливість періодичного визначення КФК, але немає гарантії, що такий моніторинг допоможе запобігти випадкам тяжкої міопатії.

Повідомлялося про випадки міопатії, в тому числі рабдоміолізу, при одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином, тому аторвастатин з колхіцином слід призначати пацієнтам з обережністю (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

Терапію препаратом Торзакс^® слід тимчасово припинити або повністю зупинити у будь-якого пацієнта з гострим, серйозним станом, що вказує на розвиток міопатії, або за наявності фактору ризику розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (наприклад, тяжка гостра інфекція, гіпотензія, хірургічна операція, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітичні розлади, а також неконтрольовані судоми).

Порушення функції печінки.

Було показано, що статини, як і деякі інші гіполіпідемічні терапевтичні засоби, пов'язані з відхиленням від норми біохімічних показників функції печінки. Стійке підвищення (більш ніж у 3 рази вище верхньої межі нормального діапазону, яке виникло 2 рази або більше) рівнів сироваткових трансаміназ спостерігалося у 0,7 % пацієнтів, які отримували аторвастатин під час клінічних досліджень. Частота випадків цих відхилень від норми становила 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % та 2,3 % для доз препарату 10, 20, 40 та 80 мг відповідно.

Під час клінічних досліджень аторвастатину в одного пацієнта розвинулась жовтяниця. Підвищенні показники функціональних проб печінки (ФПП) у інших пацієнтів не були пов'язані з жовтяницею або іншими клінічними ознаками та симптомами. Після зменшення дози перерви в застосуванні препарату або припинення його застосування рівні трансаміназ поверталися до рівнів перед лікуванням або приблизно цих рівнів без залишкових явищ. 18 з 30 пацієнтів зі стійким підвищенням показників функціональних проб печінки продовжували лікування аторвастатином у менших дозах.

Перед тим як розпочинати терапію препаратом, рекомендується отримати результати аналізів показників ферментів печінки та здавати аналізи повторно у разі клінічної потреби. Повідомлялося про випадки летальної та нелетальної печінкової недостатності у пацієнтів, що приймали препарати групи статинів, у тому числі аторвастатин. У випадку серйозного ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемією або жовтяницею під час застосування препарату Торзакс^® негайно припиніть лікування. Якщо не визначено альтернативної етіології, не слід повторно розпочинати лікування препаратом.

Торзакс ^® слід з обережністю призначати пацієнтам, які вживають значні кількості алкоголю та/або мають в анамнезі захворювання печінки. Торзакс^® протипоказаний при активному захворюванні печінки або стійкому підвищенні рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділ «Протипоказання»).

Ендокринна функція

Повідомлялося про підвищення рівня HbA1c та концентрації глюкози в сироватці натще при застосуванні інгібіторів ГМГ‑КоА-редуктази, в тому числі й аторвастатину.

Статини перешкоджають синтезу холестерину та теоретично можуть ослабляти секрецію наднирникових та/або гонадних стероїдів. Клінічні дослідження показали, що аторвастатин не знижує базальну концентрацію кортизолу плазми та не пошкоджує наднирниковий резерв. Вплив статинів на запліднюючу здатність сперми не досліджувався у достатньої кількості пацієнтів. Невідомо, яким чином препарат впливає, та чи взагалі впливає, на систему «статеві залози-гіпофіз-гіпоталамус» у жінок в передменопаузальний період. Слід бути обережним при одночасному застосуванні препарату групи статинів з лікарськими препаратами, які можуть знижувати рівні або активність ендогенних стероїдних гормонів, такими як кетоконазол, спіронолактон та циметидин.

Геморагічний інсульт.

Терапія аторвастатином у дозі 80 мг у пацієнтів без серцево-судинних захворювань, які за 6 і менше місяців до початку лікування мали інсульт або транзиторну ішемічну атаку (ТІА), збільшує частоту виникнення геморагічних інсультів. У пацієнтів, у яких геморагічний інсульт виник на початку терапії, ризик повторного геморагічного інсульту збільшувався. Аторвастатин у дозі 80 мг зменшує загальну кількість інсультів та зменшує кількість випадків серцево-судинних захворювань.

Перед початком лікування.

Аторвастатин необхідно з обережністю призначати пацієнтам з наявністю чинників, які сприяють виникненню рабдоміолізу. Визначати рівні КФК перед початком лікування статинами необхідно в таких випадках: при нирковій недостатності; гіпотиреозі; наявності спадкових м'язових захворювань в індивідуальному або сімейному анамнезі; якщо раніше при лікуванні статинами або фібратами спостерігалася м'язова токсичність; якщо пацієнт раніше переніс захворювання печінки і/або вживає алкоголь; у пацієнтів літнього віку (віком від 70 років) необхідність проведення цього дослідження визначається з урахуванням наявності інших чинників, які сприяють розвитку рабдоміолізу; у випадках можливого збільшення концентрації в плазмі крові, наприклад при взаємодії з лікарськими засобами і в особливих групах населення, у тому числі генетичні субпопуляції (див. розділ «Фармакокінетика»).

У подібних ситуаціях необхідно ретельно зважити співвідношення користь/ризик лікування. Рекомендується проводити ретельний клінічний моніторинг. При значному підвищенні початкових рівнів КФК (більш ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми) лікування цим препаратом не починають.

Визначення рівня КФК.

Визначення рівня КФК не слід проводити після інтенсивних фізичних навантажень або за наявності будь-яких інших чинників, які можуть підвищувати рівень КФК, оскільки це може призводити до неточних результатів. При значному підвищенні початкових рівнів КФК (більш ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми) рекомендується повторне проведення дослідження через 5-7 днів, щоб підтвердити отримані результати.

Під час лікування:

- пацієнтам необхідно негайно повідомляти лікаря про усі випадки виникнення болю в м'язах, судомах або слабкості, особливо якщо вони супроводжуються нездуженням і підвищенням температури тіла;

- якщо подібні симптоми виникають у пацієнта під час лікування аторвастатином, тоді необхідно визначити рівень КФК. У разі значного підвищення цього показника (більш ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми) препарат необхідно відмінити;

- у разі, якщо м'язові симптоми тяжкого ступеня і викликають значний дискомфорт, навіть якщо рівень КФК менш ніж у 5 разів перевищує верхню межу норми, лікування необхідно припинити;

-якщо симптоми повністю зникають і рівень КФК повертається до норми, тоді можна знову призначити аторвастатин або інший препарат групи статинів, знизивши його дозу та під постійним наглядом за пацієнтом;

- лікування аторвастатином необхідно припинити при клінічно значущому підвищенні рівня КФК (більш ніж у 10 разів порівняно з верхньою межею норми) або у разі діагностованого рабдоміолізу чи підозри на його виникнення.

Одночасне застосування з іншими лікарськими препаратами

Ризик розвитку рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з деякими лікарськими засобами, такими як потужні інгібітори CYP3A4 або транспортних білків (наприклад циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, позаконазол і інгібітори ВІЛ-протеази, включаючи ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір і т.д.).

Ризик розвитку міопатії також збільшується при одночасному застосуванні гемфіброзилу та інших похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, ніацину та езетимібу. Якщо можливо, слід застосовувати інші лікарські препарати (що не взаємодіють з аторвастатином) замість вищезгаданих.

Якщо необхідно проводити одночасне лікування аторвастатином та згаданими препаратами, слід ретельно зважити користь та ризики від одночасного лікування. Якщо пацієнти приймають лікарські препарати, що підвищують концентрацію аторвастатину в плазмі крові, рекомендується знижувати дозу аторвастатину до мінімальної. Крім того, у випадку застосування потужних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути можливість застосування меншої початкової дози аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.

Не рекомендується одночасно призначати аторвастатин та фузидову кислоту, тому варто розглянути можливість тимчасової відміни аторвастатину на період лікування фузидовою кислотою.

Інтерстиціальна хвороба легенів

Під час лікування деякими статинами (особливо під час тривалого лікування) були описані виняткові випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів. Симптоми можуть включати диспное, непродуктивний кашель, загальне погіршення самопочуття (стомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). У разі виникнення підозри на інтерстиціальну хворобу легенів слід припинити лікування статинами.

Обмеження застосування

Препарат не досліджували за умов, коли основним відхиленням від норми з боку ліпопротеїнів є підвищення рівня хіломікронів (типи I та V за класифікацією Фредріксона).

Препарат містить лактозу, тому його не слід приймати пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом Lapp-лактази або порушеннями абсорбції.

1 таблетка по 40 мг містить лактози 183,26 мг;