Окревус концентрат для розчину для інфузій, 300 мг/10 мл, 10 мл

действующее вещество: ocrelizumab;

1 флакон (10 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий) содержит 300 мг (30 мг / мл) окрелизумаб;

вспомогательные вещества: натрия ацетат, тригидрат; кислота уксусная ледяная; α, α-трегалозы дигидрат; полисорбат 20; вода для инъекций.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: препарат представляет собой прозрачную или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до слегка коричневого цвета.

Селективные иммунодепрессанты.

Код АТХ L04А АЗ6.

Mеханизм действия

Окрелизумаб является рекомбинантным гуманизированным моноклональное антитело, действие которого направлено против В-клеток, экспрессирующих CD20. Окрелизумаб является гликозилированным иммуноглобулином G1 (IgG1) с молекулярной массой примерно 145 кДа.

Точный механизм, посредством которого окрелизумаб оказывает терапевтические эффекты при рассеянном склерозе, неизвестен, однако предполагается, что механизм действия заключается в связывании с CD20, рецептором, присутствующим на поверхности пре-B- и зрелых B- лимфоцитов.

После связывания с этим рецептором на клеточной поверхности B- лимфоцитов окрелизумаб приводит к антителозависимую клеточного цитолиза и комплемент-опосредованного лизиса.

Для определения числа В-клеток используется анализ CD19 + В-клеток, поскольку присутствие препарата Окревус ® влияет на результаты определения CD20. Лечение препаратом Окревус® приводит к уменьшению числа CD19 + B-клеток в крови через 14 дней после инфузии. В клинических исследованиях число B-клеток повысилось выше нижней границы нормы (НМН) или выше начального числа в период между инфузии препарата Окревус ® не реже одного раза в 0,3 - 4,1% пациентов. В клиническом исследовании с участием 51 пациента средняя продолжительность возвращения числа В-клеток к исходному значению или НМН составляла 72 недели (диапазон 27 - 175 недель) после последней инфузии препарата Окревус ®. В течение 2,5 лет после последней инфузии число B-клеток увеличилось до первоначального числа или НМН у 90% пациентов.

Фармакокинетика (Фk) препарата Окревус ® в клинических исследованиях рассеянного склероза соответствует двухкамерной модели с зависимым от времени клиренсом. Общая экспозиция в равновесном состоянии (AUC при 24-недельных интервалах дозирования) для препарата Окревус ®составила 3,510 мкг / мл в день. В клинических исследованиях с участием пациентов с рассеянным склерозом поддерживающие дозы окрелизумаб составляли 600 мг каждые 6 месяцев (пациенты с рецидивирующим склерозом) или две инфузии по 300 мг с интервалом 14 дней каждые 6 месяцев (пациенты с первично прогрессирующим рассеянным склерозом). Максимальная концентрация составила 212 мкг / мл у пациентов с рецидивирующей формы рассеянного склероза (инфузия 600 мг в течение 3,5 часа) и 141 мкг / мл у пациентов с первично прогрессирующим рассеянным склерозом (две инфузии по 300 мг в течение 2,5 часа с интервалом 2 недели). Средняя максимальная пиковая концентрация (C max) Окрелизумаб у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом, которая наблюдалась после 3,5-часовой инфузии и 2-часовой инфузии, составляла 202 ± 42 (средняя ± стандартное отклонение) и 200 ± 46 мкг / мл соответственно, по сравнению с ранее сообщенной C max на уровне 212 мкг / мл. Фармакокинетика окрелизумаб была линейной и пропорциональной дозе в диапазоне доз 400 - 2000 мг.

Распределение

По популяционными ФК расчетам центральный объем распределения составлял 2,78 л. Периферический объем и мижкамерний клиренс - 2,68 л и 0,29 л / сутки соответственно.

Вывод

Постоянный клиренс составлял 0,17 л / сутки, а начальный зависящий от времени клиренс - 0,05 л / сутки с периодом полувыведения 33 недели. Терминальный период полувыведения составлял 26 дней.

Mетаболизм

Метаболизм препарата Окревус ® непосредственно не изучали, поскольку клиренс антител в основном происходит путем катаболизма.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Пациенты с легкой почечной недостаточностью были включены в клинические исследования. У этих пациентов не наблюдалось существенных изменений фармакокинетики препарата Окревус®.

печеночная недостаточность

Пациенты с легкой печеночной недостаточностью были включены в клинические исследования. У этих пациентов не наблюдалось существенных изменений фармакокинетики препарата Окревус®.

Лечение взрослых пациентов с:

• рецидивирующими формами рассеянного склероза, включая клинически изолированный синдром, рецидивирующее-ремитирующий течение заболевания и активное вторично прогрессирующее заболевание;
• первично прогрессирующей формой рассеянного склероза.

Активная инфекция, вызванная вирусом гепатита В (ВГВ) (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Реакции на инфузию препарата Окревус ® , угрожающих жизни, в анамнезе (см. Раздел «Особенности применения»).

Иммуносупрессивная или иммуномодулирующая терапия

Ожидается, что одновременное применение препарата Окревус ® и других иммуномодулирующих или иммуносупрессивных препаратов, в том числе иммуносупрессивных доз кортикостероидов, приведет к риску иммуносупрессии. Следует помнить о риске аддитивных эффектов со стороны иммунной системы при одновременном применении иммуносупрессивных препаратов и препарата Окревус ® . При переходе с терапии препаратами, которые оказывают длительные иммунные эффекты, такие как Даклизумаб, Финголимод, натализумаб, терифлуномид или митоксантрон, к лечению препаратом Окревус ® следует учитывать продолжительность и механизм действия этих препаратов в связи с аддитивными иммуносупрессивными эффектами (см. Раздел « особенности применения »).

Вакцинация

В рандомизированном открытом исследовании фазы 3b изучалось одновременное применение препарата Окревус ® и нескольких неживых вакцин у взрослых в возрасте 18 - 55 лет с рецидивирующими формами рассеянного склероза (68 пациентов получали лечение препаратом Окревус ® во время вакцинации и 34 пациенты не получали лечения Окревус ® при вакцинации). Одновременное применение препарата Окревус ® ослабляло гуморальный иммунный ответ на вакцину, содержащую столбнячный анатоксин, пневмококковый полисахарид, конъюгированные пневмококковых вакцины и сезонные ослабленные вакцины против гриппа.

Влияние наблюдаемого ослабления эффективности вакцинации в данной популяции пациентов неизвестен. Безопасность и эффективность живых или живых ослабленных вакцин при одновременном применении с препаратом Окревус ® не исследовали (см. Раздел «Особенности применения»).

Инфузионные реакции препарата Окревус®

Окревус ® может вызвать инфузионных реакций, которые могут включать зуд, сыпь, крапивница, эритема, бронхоспазм, раздражение в горле, боль в ротоглотке, одышку, отек глотки или гортани, приливы, гипотензия, повышение температуры, слабость, головная боль, головокружение, тошноту, тахикардию и анафилаксии. В клинических исследованиях рассеянного склероза частота инфузионных реакций у пациентов, получавших Окревус ®[получивших метилпреднизолон (или эквивалентный ГКС) и, возможно, другие препараты для премедикации с целью уменьшения риска инфузионных реакций перед каждой инфузией], составляла от 34 до 40%, при этом наибольшая частота наблюдалась при первой инфузии. Инфузионные реакции с летальным исходом не наблюдалось, однако в 0,3% пациентов с рассеянным склерозом, получавших Окревус®, наблюдались инфузионные реакции, которые были серьезными, и некоторые из них нуждались в госпитализации.

Следует наблюдать за пациентами, получающими лечение препаратом Окревус ® на предмет инфузионных реакций во время инфузии и в течение не менее одного часа после завершения инфузии. Следует проинформировать пациентов, инфузионные реакции могут возникать в течение до 24 часов после инфузии.

Мероприятия по уменьшению риска возникновения инфузионных реакций и лечения инфузионных реакций

Следует провести премедикацию (метилпреднизолон или эквивалентный ГКС и антигистаминный препарат) с целью уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций. Можно также рассмотреть вопрос о назначении дополнительно жаропонижающих средств (например ацетаминофена) (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Рекомендации по лечению инфузионных реакций зависят от типа и тяжести реакции (см. Раздел «Способ применения и дозы»). При возникновении инфузионных реакций, угрожающих жизни, следует немедленно и навсегда прекратить применение препарата Окревус ® и провести соответствующее поддерживающее лечение. При возникновении менее тяжких инфузионных реакций лечение должно заключаться во временном прекращении инфузии, уменьшении скорости инфузии и / или предназначенные симптоматического лечения.

Инфекции

В большего числа пациентов, получавших лечение препаратом Окревус ® , возникали инфекции по сравнению с пациентами, получавшими Ребиф или плацебо. В исследованиях рецидивирующего рассеянного склероза, у 58% пациентов, получавших препарат Окревус ® , развились одна или более инфекций по сравнению с 52% пациентов, получавших лечение препаратом Ребиф. В исследовании первично прогрессирующего рассеянного склероза у 70% пациентов, получавших лечение препаратом Окревус ® , развились одна или более инфекций по сравнению с 68% пациентов, получавших плацебо. Применение препарата Окревус ®повышает риск возникновения инфекций верхних дыхательных путей, инфекций нижних дыхательных путей, инфекций кожи и инфекций, связанных с вирусом герпеса (см. раздел «Побочные реакции»). Применение препарата Окревус ® НЕ ассоциировалось с повышенным риском возникновения серьезных инфекций у пациентов с рассеянным склерозом.

Следует отложить введение препарата Окревус ® у пациентов с активной инфекцией до момента разрешения инфекции.

Инфекции дыхательных путей

В большего числа пациентов, получавших лечение препаратом Окревус ® , наблюдались инфекции дыхательных путей по сравнению с пациентами, получавшими Ребиф или плацебо. В исследованиях рецидивирующего рассеянного склероза у 40% пациентов, получавших Окревус ® , наблюдались инфекции верхних дыхательных путей по сравнению с 33% пациентов, получавших лечение препаратом Ребиф, и у 8% пациентов, получавших Окревус ® , наблюдались инфекции нижних дыхательных путей в сравнению с 5% пациентов, получавших Ребиф. В исследованиях первично прогрессирующего рассеянного склероза у 49% пациентов, получавших лечение препаратом Окревус ®Наблюдались инфекции верхних дыхательных путей по сравнению с 43% пациентов, получавших плацебо, и у 10% пациентов, получавших лечение препаратом Окревус ® , наблюдались инфекции нижних дыхательных путей по сравнению с 9% пациентов, получавших плацебо. В основном инфекции были легкой или средней степени тяжести и в основном были представлены инфекциями со стороны верхних дыхательных путей и бронхитом.

Герпес

В клинических исследованиях с активным контролем (рецидивирующий рассеянный склероз) о герпетические инфекции сообщалось чаще у пациентов, получавших Окревус ® , чем у пациентов, получавших Ребиф, в том числе опоясывающий герпес (2,1% по сравнению с 1%), простой герпес (0,7% по сравнению с 0,1%), герпес ротовой полости (3% по сравнению с 2,2%), генитальный герпес (0,1% по сравнению с 0%) и герпесвирусная инфекция (0,1 % по сравнению с 0%). В основном инфекции были легкой или средней степени тяжести.

В плацебо-контролируемом (первично прогрессирующий рассеянный склероз) клиническом исследовании о герпесе ротовой полости сообщалось чаще у пациентов, получавших лечение препаратом Окревус ® , чем у пациентов, получавших плацебо (2,7% по сравнению с 0,8%).

В послерегистрационный период у пациентов, получавших препарат Окревус ® , сообщалось о серьезных случаях инфекций, вызванных вирусом простого герпеса и вирусом опоясывающего герпеса, включая инфекции центральной нервной системы (энцефалит и менингит), Внутриглазные инфекции и диссеминированные инфекции кожи и мягких тканей. Серьезные герпетические инфекции могут возникать в любое время во время лечения Окревус ® . Некоторые случаи представляли угрозу для жизни.

При возникновении серьезной герпетической инфекции следует отменить или отложить лечения Окревус ® к устранению инфекции и назначить соответствующее лечение.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

ПМЛ является оппортунистической вирусной инфекцией головного мозга, которая вызывается вирусом Джона Канингема (JC), который обычно поражает только пациентов с ослабленным иммунитетом и, как правило приводит к смерти или тяжелой нетрудоспособности. Хотя в клинических исследованиях препарата Окревус ® ни были идентифицированы случаи ПМЛ, инфекция, вызванная JC-вирусом, который привел к ПМЛ, наблюдалась у пациентов, получавших лечение другими антителами к CD20 и другими препаратами для лечения рассеянного склероза, и ассоциировалась с некоторыми факторами риска (например, пациенты с ослабленным иммунитетом, политерапия иммуносупрессантами). При возникновении первых признаков или симптомов, свидетельствующих о ПМЛ, следует отменить Окревус ®И провести необходимое обследование. Отклонение на МРТ могут наблюдаться до появления клинических признаков или симптомов. Типичные симптомы, ассоциированные с ПМЛ, разнообразные, прогрессируют в течение дней-недель и включают прогрессирующую слабость одной стороны тела или неуклюжесть конечностей, нарушения зрения и мышления, памяти и ориентации, что приводит к спутанности сознания и изменения личности.

Реактивация вируса гепатита В (ВГВ)

Сообщалось о реактивации гепатита В у пациентов с рассеянным склерозом, получавших лечение препаратом Окревус ® в послерегистрационный период. Наблюдались случаи фулминантного гепатита, печеночной недостаточности и смерти в результате реактивации ВГВ у пациентов, получавших лечение антителами к CD20. Следует провести скрининговое обследование по ВГВ у всех пациентов до начала лечения Окревус ® . Не следует применять препарат Окревус ®пациентам с активным ВГВ, подтвержденным положительными результатами исследования на HBsAg и анти-ВГВ тестов. Пациентам, имеющим отрицательный результат определения поверхностного антигена [HBsAg] и положительный результат определения антител к ядерному антигену ВГВ [HBcAb +], или пациентам, которые являются носителями ВГВ [HBsAg +], следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени до начала и во время лечения.

Возможно усиление иммуносупрессивного эффекта при сочетании с другими иммуносупрессантами

При применении препарата Окревус ® после иммуносупрессивной терапии или при проведении иммуносупрессивной терапии после терапии препаратом Окревус ® следует учитывать потенциальную вероятность усиления иммуносупрессивных эффектов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Не изучали применение препарата Окревус ® в комбинации с другими препаратами для лечения рассеянного склероза.

Вакцинация

Все иммунизации следует осуществлять в соответствии с рекомендациями по вакцинации и не менее чем за 6 недель до начала лечения Окревус ® .

Препарат Окревус ® может влиять на эффективность неживых вакцин (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Безопасность иммунизации живыми или живыми ослабленными вакцинами после терапии препаратом Окревус ® не изучалось, и вакцинация живыми ослабленными или живыми вакцинами не рекомендуется во время лечения и до тех пор, пока не восстановится число B-клеток.

Вакцинация младенцев, матери которых получали лечение препаратом Окревус ® во время беременности

Младенцам, матери которых получали препарат Окревус ® во время беременности, не следует применять живые или живые ослабленные вакцины в подтверждение восстановления числа В-клеток по результатам определения числа CD19 + B-клеток. Деплеция числа В-клеток в таких младенцев может повышать риски, связанные с применением живых или живых ослабленных вакцин.

По показаниям возможно применение неживых вакцин к восстановлению числа В-клеток. При этом следует рассмотреть вопрос об оценке иммунного ответа на вакцинацию, в том числе проконсультироваться с квалифицированным специалистом, чтобы оценить, была достигнута защитная иммунный ответ (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Снижение уровня иммуноглобулинов

Как ожидается при применении любой анти-В-клеточной терапии, при лечении препаратом Окревус ® наблюдается снижение уровня иммуноглобулина. Совокупные данные клинических исследований препарата Окревус ® (рецидивирующие формы рассеянного склероза и первично прогрессирующая форма рассеянного склероза) и их открытых продолжений (экспозиция примерно до 7 лет) показали связь между пониженным уровнем иммуноглобулина G (IgG <нижней границы нормы) и увеличением частоты серьезных инфекций. Необходимо осуществлять мониторинг количественного уровня сывороточных иммуноглобулинов во время и после лечения Окревус ® к восстановлению числа В-клеток, в частности при наличии рецидивирующих серьезных инфекций. Необходимо рассмотреть вопрос о преждевременном прекращении терапии препаратом Окревус® пациентов с серьезными оппортунистическими или рецидивирующими серьезными инфекциями и в случае, когда шла гипогаммаглобулинемия требует лечения внутривенным введением иммуноглобулинов (см. Раздел «Побочные реакции»).

Злокачественные новообразования

Возможен повышенный риск злокачественных новообразований при применении препарата Окревус ® . В контролируемых исследованиях злокачественные новообразования, включая рак молочной железы, наблюдались чаще у пациентов, получавших лечение препаратом Окревус ® . Рак молочной железы возник у 6 из 781 женщины, получавших лечение препаратом Окревус ® , и у одной женщины из 668 пациенток, получавших лечение препаратом Ребиф или плацебо. Пациентам следует придерживаться стандартных рекомендаций по скрининга с целью выявления рака молочной железы.

Окревус ® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Беременность

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения Окревус ® и в течение 6 месяцев после последней инфузии препарата Окревус ® .

Окревус ® является гуманизированным моноклональнным антителом (иммуноглобулин подтип G1), а, как известно, иммуноглобулины проникают через плацентарный барьер. Нет соответствующих данных об ассоциированном с применением препарата Окревус ® беременным женщинам риска для развития плода. Однако сообщали о транзиторную деплецию периферических B-клеток и лимфоцитопения у младенцев, матери которых получали другие антитела к CD20 во время беременности. Число В-клеток у новорожденных после применения препарата Окревус ® матерям не изучали в клинических исследованиях. Потенциальная продолжительность деплеции В-клеток в таких младенцев, а также влияние деплеции В-клеток на эффективность и безопасность вакцинации неизвестны (см. Раздел «Особенности применения»).

После введения окрелизумаб беременным обезьянам в дозах, подобных или превышающих тех, которые применялись в клинических условиях, наблюдались рост перинатальной смертности, деплеция популяций B-клеток, токсическое воздействие на почки, костный мозг и яички у потомства, при этом токсичности у матери не наблюдалось .

В общей популяции в США расчетный базовый риск существенных врожденных пороков и самопроизвольных абортов в клинически признанных случаях беременности составляет 2 - 4% и 15 - 20%, соответственно. Базовый риск существенных врожденных пороков и самопроизвольных абортов в этой популяции является неизвестным.

После инфузии препарата Окревус ® обезьянам при органогенеза (погрузочные дозы 15 или 75 мг / кг в дни гестации 20, 21 и 22 с последующим еженедельным введением дозы 20 или 100 мг / кг) деплеция B-лимфоцитов в лимфоидной ткани (селезенка и лимфатические узлы) наблюдалась у плодов при применении обеих доз. Введение препарата Окревус ®(Три ежедневных погрузочные дозы 15 или 75 мг / кг с последующим еженедельным введением в дозах 20 или 100 мг / кг) беременным обезьянам в течение периода органогенеза и с продолжением в течение неонатального периода привело к перинатальной смерти (в некоторых случаях ассоциированной с бактериальными инфекциями), почечной токсичности (гломерулопатия и воспаление), образование лимфоидных фолликулов в костном мозге и выраженного снижения числа циркулирующих B-лимфоцитов у новорожденных. Причина неонатальных смертей неясна; однако в обоих новорожденных было обнаружено бактериальную инфекцию. Уменьшение массы тестикул наблюдалось у новорожденных при применении высокой дозы.

Доза без возникновения побочных эффектов по развитию плода ни была идентифицирована; дозы, которые изучались в обезьян, в 2 и 10 раз превышают рекомендованную дозу для человека (600 мг), из расчета в миллиграммах на килограмм массы тела.

Кормление грудью

Нет данных о присутствии окрелизумаб в молоке человека, влияния на младенцев, которых кормят грудью, или влияния препарата на выработку молока. Окрелизумаб выделялся в грудном молоке обезьян, получавших окрелизумаб. Человеческий IgG выводится в грудное молоко. Неизвестно, существует вероятность того, что всасывание окрелизумаб приведет к деплеции B-клеток у новорожденных. Следует учитывать пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, клиническую необходимость применения препарата Окревус ® для матери, а также риск побочных эффектов у младенца при вскармливании грудью в результате применения препарата Окревус ® или вследствие основного заболевания матери.

Обследование до получения первой дозы препарата Окревус ®

Скрининг на вирус гепатита B

До начала применения препарата Окревус ® следует провести скрининг на вирус гепатита B (ВГВ). Окревус ® противопоказан пациентам с активным ВГВ, подтвержденным положительными результатами исследования на HBsAg и анти-ВГВ тестов. Пациентам, имеющим отрицательный результат определения поверхностного антигена [HBsAg], и положительный результат определения антител к ядерному антигену ВГВ [HBcAb +], или пациентам, которые являются носителями ВГВ [HBsAg +], следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени до начала и во время лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Сывороточные иммуноглобулины

До начала лечения препаратом Окревус ® необходимо осуществить количественное определение сывороточных иммуноглобулинов (см. Раздел «Особенности применения»). До начала лечения препаратом Окревус ® пациентам с низким уровнем сывороточных иммуноглобулинов необходимо проконсультироваться со специалистом по вопросам иммунологии.

Вакцинация

В связи с тем, что вакцинация живыми атенуйованих или живыми вакцинами не рекомендуется во время лечения и после прекращения лечения, пока не восстановится число B-клеток, все вакцинации следует проводить в соответствии с рекомендациями по иммунизации и не менее чем за 6 недель до начала применения препарата Окревус ® в случае вакцинации живыми или живыми ослабленными вакцинами и, если возможно, не менее чем за 2 недели до начала лечения Окревус ® в случае вакцинации неживыми вакцинами (см. раздел «Особенности применения»).

Подготовка перед каждой инфузией

Обследование по инфекций

Перед началом каждой инфузии препарата Окревус ® следует проверить, есть ли у пациента активные инфекции. При наличии активной инфекции введения препарата Окревус ® следует отложить до выздоровления от инфекции (см. Раздел «Особенности применения»)

Рекомендуемая премедикация

Следует проводить премедикацию с помощью 100 мг метилпреднизолона (или эквивалентного ГКС) внутривенно примерно за 30 минут до начала каждой инфузии препарата Окревус ® с целью уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций (см. Раздел «Особенности применения»). Премедикацию антигистаминными препаратами (например дифенгидрамином) следует проводить примерно за 30 - 60 минут до начала каждой инфузии препарата Окревус ® с целью дальнейшего уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций. Можно также рассмотреть вопрос о назначении дополнительно жаропонижающих средств (например ацетаминофена).

Рекомендации по дозированию и введению

Препарат Окревус ® следует вводить под наблюдением опытного медицинского персонала при условии доступа к надлежащей медицинской помощи при возникновении тяжелых реакций, таких как серьезные инфузионные реакции.

Начальная доза - 300 мг в виде инфузии. Вторую дозу 300 мг в виде инфузии вводят через 2 недели.

Последующие дозы - 600 мг в виде инфузии каждые 6 месяцев.

Следует наблюдать за состоянием пациента в течение не менее одного часа после окончания инфузии (см. Раздел «Особенности применения).

Если у пациента не возникла серьезная инфузионная реакция во время какой-либо предварительной инфузии препарата Окревус®, при введении последующих доз продолжительность инфузии может быть меньше (2 часов) (см. Таблицу 1, вариант 2) (см. Раздел «Побочные реакции») .

Tаблиця 1

Рекомендуемые дозы, скорость инфузии и продолжительность инфузии для пациентов с рецидивирующим и первично прогрессирующим рассеянным склерозом

1 - Раствор препарата Окревус ® для инфузии готовится путем разведения лекарственного средства в инфузионном пакете, содержащем 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций до достижения концентрации препарата примерно 1,2 мг / мл.

2 - Первую следующую дозу следует вводить через 6 месяцев после инфузии 1 начальной дозы.

3 - Продолжительность инфузии может быть продлен в случае прерывания инфузии или замедление инфузии (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

4 - См. раздел «Побочные реакции».

Отсроченные или пропущенные дозы

Если запланирована инфузии препарата Окревус ® пропущена, инфузию препарата Окревус ® следует провести как можно скорее, не дожидаясь следующей запланированной дозы. Следует пересмотреть график дозирования и вводить следующую дозу через 6 месяцев после введения пропущенной дозы. Дозы препарата Окревус ® должны вводиться с интервалом не менее 5 месяцев (см. «Способ применения и дозы»).

Модификация дозы в связи с инфузионными реакциями

Модификация дозы в связи с инфузионными реакциями зависит от их тяжести.

Инфузионные реакции, которые угрожают жизни

Следует немедленно прекратить инфузию и навсегда прекратить лечение препаратом Окревус ® в случае возникновения признаков инфузионных реакций, угрожающих жизни или приводят к потере трудоспособности (см. Раздел «Особенности применения»). Провести надлежащее поддерживающее лечение.

Тяжелые инфузионные реакции

Следует немедленно прервать инфузию и при необходимости применить соответствующее поддерживающее лечение (см. «Особенности применения»). Восстановить инфузию только после исчезновения всех симптомов. При восстановлении инфузии ее следует начать с половинной скоростью от таковой на момент возникновения инфузионной реакции (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Если эта скорость переносится, следует увеличить скорость инфузии, как описано в таблице 1. Такое изменение скорости введения приведет к увеличению общей продолжительности инфузии, однако не приведет к изменению общей дозы.

Инфузионные реакции легкой или средней степени

Следует уменьшить скорость инфузии до половинной от той, которая была на момент возникновения инфузионной реакции, и продолжать инфузию с половинной скоростью в течение не менее 30 минут (см. Раздел «Особенности применения»). Если эта скорость переносится, следует увеличить скорость инфузии, как указано в таблице 1. Такое изменение скорости введения приведет к увеличению общей продолжительности инфузии, однако не приведет к изменению общей дозы.

Приготовления и хранения разведенного инфузионных растворов

Gриготовление

Окревус ® имеет разводить медицинский работник с соблюдением правил асептики. Для приготовления разбавленного инфузионных растворов необходимо применять стерильные иглу и шприц.

Перед введением препарат следует осмотреть по механических включений и изменения цвета. Не используйте раствор с измененным цветом или раствор, содержащий видимые частицы. НЕ встряхивать.

Наберите необходимую дозу и дальше разведите ее в инфузионном пакете, содержащем 0,9% раствор хлорида натрия, в концентрации препарата примерно 1,2 мг / мл.

• Наберите 10 мл (300 мг) Окревус ® и введите в 250 мл.
• Наберите 20 мл (600 мг) Окревус ® и введите в 500 мл.

Не используйте растворители для разведения препарата Окревус ® , поскольку использование других растворителей не изучали. Препарат во флаконе не содержит консервантов и предназначен только для однократного применения.

Хранение раствора для инфузий

Перед началом инфузии содержание инфузионного пакета должен иметь комнатную температуру.

Приготовленный раствор для инфузий следует использовать немедленно. Если приготовленный раствор для инфузий не использованный немедленно, его можно хранить в течение 24 часов в холодильнике при температуре 2 - 8 ° C и в течение 8 часов при комнатной температуре до 25 ° C, при этом этот период должен включать время инфузии. В случае если инфузия может быть завершена в тот же день, раствор, оставшийся следует выбросить.

Любой неиспользованный препарат или его отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Не наблюдалось несовместимости между препаратом Окревус ® и пакетами с поливинилхлорида (PVC) и полиолефина (PO), а также с инфузионными системами для внутривенного введения.

Введение

Разведенный раствор для инфузий следует вводить через отдельную инфузионную систему с встроенным фильтром с размером пор 0,2 или 0,22 микрона.

Утилизация неиспользованного лекарственного средства / лекарственного средства, срок годности которого истек

Попадание лекарственных средств в окружающую среду следует минимизировать. Лекарственные средства не следует утилизировать через сточные воды и следует избегать утилизации с бытовыми отходами.

Следует использовать установленные «системы сбора» (если они имеются).

По использованию и утилизации шприцев и других медицинских острых предметов следует неуклонно придерживаться следующих рекомендаций:

Иглы и шприцы никогда не следует использовать повторно.

Следует помещать все использованные иглы и шприцы в контейнер для острых предметов (одноразовый контейнер, защищенный от проколов).
Следует соблюдать местные требования о процессе утилизации неиспользованного лекарственного средства / лекарственного средства, срок годности которого истек.

Пациенты пожилого возраста

В клинические исследования препарата Окревус ® не был включен достаточное количество пациентов в возрасте от 65 лет для того, чтобы установить, они отвечают иначе на терапию, чем пациенты младшего возраста.

Безопасность и эффективность применения препарата Окревус ® у детей не установлены.

Существует ограниченный опыт клинических исследований применения доз, превышающих принятые дозы для внутривенного введения препарата Окревус ® . Самая высокая доза, изучалась у пациентов с рассеянным склерозом, составляет 2000 мг, вводили как две отдельные дозы по 1000 мг инфузионно с интервалом 2 недели (исследование ИI фазы по подбору дозы при рецидивирующем склерозе). Побочные реакции соответствовали профилю безопасности препарата Окревус ® в базовых исследованиях. Специфического антидота при передозировке нет. При передозировке следует немедленно прекратить инфузию и наблюдать за состоянием пациента по реакций на инфузию (см. Раздел «Особенности применения»).

О нижеприведенные побочные реакции говорится подробнее в разделе «Особенности применения»:

• Инфузионные реакции.
  Инфекции.
• Снижение уровня иммуноглобулинов.
• Злокачественные новообразования.
• оскольку клинические исследования проводятся в разных условиях, частоту побочных реакций в клинических исследованиях препарата нельзя напрямую сравнивать с частотой в клинических исследованиях другого препарата, и она может не соответствовать частоте, которая наблюдалась на практике.

Безопасность препарата Окревус ® изучалась в 1311 пациентов в клинических исследованиях рассеянного склероза, которые включали 825 пациентов в активно контролируемых клинических исследованиях участвовали с рецидивирующими формами рассеянного склероза и 486 пациентов в плацебо-контролируемом исследовании с первично прогрессирующим рассеянным склерозом.

Побочные реакции у пациентов с рецидивирующей формы рассеянного склероза

В клинических исследованиях с активным контролем (исследования 1 и 2) 825 пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом получали Окревус ® в дозе 600 мг каждые 24 недели (начальное лечение водилось как две отдельные инфузии по 300 мг недели 0 и 2). Общая экспозиция в 96-недельных контролируемых периодах лечения составляла 1448 пациенто-лет. Наиболее частыми побочными реакциями в исследованиях рецидивирующего рассеянного склероза (частота ≥ 10%) были инфекции верхних дыхательных путей и инфузионные реакции. В таблице 2 приведены резюме побочных реакций, которые возникали в исследованиях рецидивирующего рассеянного склероза (исследование 1 и 2).

Tаблиця 2

Побочные реакции у взрослых пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом, которые возникали с частотой менее 5%, которая была выше, чем при применении препарата Ребиф

1 - Первую дозу применяли как две отдельные инфузии по 300 мг недели 0 и 2.

Побочные реакции у пациентов с первично прогрессирующим рассеянным склерозом

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании (исследование 3) 486 пациентов с первично прогрессирующим рассеянным склерозом получали один курс препарата Окревус ® (600 мг Окревус ® в виде двух отдельных инфузий 300 мг с интервалом 2 недели) каждые 24 недели и 239 пациентов получили плацебо внутривенно. Общая экспозиция в контролируемый период лечения составляла 1416 пациенто-лет, при этом средняя продолжительность лечения составляла 3 года.

Наиболее частыми побочными реакциями в исследовании первично прогрессирующего рассеянного склероза (частота ≥ 10%) были инфекции верхних дыхательных путей, инфузионные реакции, инфекции кожи и инфекции нижних дыхательных путей. В таблице 3 приведены резюме побочных реакций, которые возникали в исследовании первично прогрессирующего рассеянного склероза (исследование 3).

Tаблиця 3

Побочные реакции у взрослых пациентов с первично прогрессирующим рассеянным склерозом, которые возникали с частотой менее 5%, которая была выше, чем при применении плацебо

1 - Одна доза Окревус ® (600 мг вводились двух инфузии по 300 мг с интервалом 2 недели)

Побочные реакции у пациентов, получавших инфузии продолжительностью 2 часа

Исследование 4 было разработано для определения профиля безопасности менее длительных (2 часа) инфузий препарата Окревус ® у пациентов с рецидивирующее-ремитирующим ходом рассеянного склероза, у которых не наблюдалось серьезных инфузионных реакций во время предыдущей инфузии препарата Окревус®. В этом исследовании частота, интенсивность и симптомы инфузионных реакций совпадали с таковыми при инфузии продолжительностью 3,5 часа.

Отклонение лабораторных показателей

Снижение уровня иммуноглобулинов

Препарат Окревус ® снижал общий уровень иммуноглобулинов, при этом наиболее выраженное снижение наблюдалось относительно уровня IgM, а снижение уровня IgG ассоциировалось с повышенным риском серьезных инфекций.

В активно контролируемых (рецидивирующий рассеянный склероз) исследованиях (исследования 1 и 2) начальный уровень IgG, IgA и IgM меньше нижней границы нормы (НМН) был соответственно в 0,5%, 1,5% и 0,1% пациентов, получавших Окревус ® . После лечения частота снижения уровня IgG, IgA и IgM ниже НМН через 96 недель составила 1,5%, 2,4% и 16,5% соответственно.

В плацебо-контролируемом (первично прогрессирующий рассеянный склероз) исследовании (исследование 3) начальный уровень IgG, IgA и IgM ниже НМН был соответственно в 0,0%, 0,2% и 0,2% пациентов, получавших лечение препаратом Окревус ® . После лечения частота снижения уровня IgG, IgA и IgM ниже НМН через 120 недель составила 1,1%, 0,5% и 15,5% соответственно.

Совокупные данные клинических исследований препарата Окревус ® (рецидивирующие формы рассеянного склероза и первично прогрессирующая форма рассеянного склероза) и их открытых продолжений (экспозиция примерно до 7 лет) показали связь между пониженным уровнем IgG и увеличением частоты серьезных инфекций. Тип, тяжесть, время от начала терапии до развития нежелательного явления, продолжительность и результат серьезных инфекций, которые наблюдались во время эпизодов уровней иммуноглобулинов, меньших нижней границы нормы, совпадали с таковыми при серьезных инфекциях вообще, что наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом Окревус ® .

Уменьшение числа нейтрофилов

В клиническом исследовании первично прогрессирующего рассеянного склероза (исследование 3) снижение числа нейтрофилов наблюдалось у 13% пациентов, получавших лечение препаратом Окревус ® , по сравнению с 10% пациентов группы плацебо. Снижение числа нейтрофилов наблюдалось преимущественно лишь один раз в отдельных пациентов, получавших лечение препаратом Окревус ® , и было в диапазоне между НМН - 1,5 × 10 9 / л и чем 1 × 10 9 / л.

В общем, у 1% пациентов группы лечения Окревус ® число нейтрофилов составляло менее чем 1 × 10 9 / л и это не ассоциировалось с инфекциями.

Иммуногенность

Как и для всех терапевтических белков существует вероятность развития иммуногенности. Данные по иммуногенности значительно зависят от чувствительности и специфичности применяемых методов тестирования. Кроме того, на частоту положительных результатов в тестах могут влиять несколько факторов, таких как обращение с образцами, время забора образцов, медикаментозная интерференция, одновременное применение других лекарственных средств и основное заболевание. Поэтому сравнение частоты антител к препарату Окревус ® с частотой антител к другим препаратам может привести к ложной интерпретации.

Пациентов в исследованиях рассеянного склероза (исследование 1, 2, 3) обследовали в разное время (в начале исследования и каждые 6 месяцев после лечения в течение исследования) по антител к препарату (ATA). С 1311 пациентов, получавших препарат Окревус ® , 12 (~ 1%) обследованных пациентов имели положительные результаты на АТА, из которых 2 пациента имели положительный результат определения нейтрализующих антител. Эти данные недостаточны для того, чтобы оценить влияние АТА на безопасность и эффективность применения препарата Окревус ®.

Опыт послерегистрационного применения

Во время применения препарата Окревус ® в послерегистрационный период сообщалось о серьезных случаях герпетической инфекции (см. Раздел «Особенности применения»). Поскольку сообщения об этих реакции поступали добровольно от популяции неопределенной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с экспозицией препарата.

24 месяца.

Хранить при температуре от 2 до 8 ° C в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. НЕ встряхивать. Хранить в недоступном для детей месте.

Проготовлений раствор хранить в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 ° C и 8 часов при комнатной температуре.

По 10 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий во флаконе. По одному флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария.