Оксаліплатин ЕБЕВІ 5мг/мл 20 мл (100 мг) №1 концентрат для розчину для інфузій Спец.

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ОКСАЛІПЛАТИН „ЕБЕВЕ”
(OXALIPLATIN „EBEWE”)

Склад:

діюча речовина: оксаліплатин;

1 мл концентрату для  розчину для інфузій містить 5 мг оксаліплатину;

допоміжні речовини:  вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для  розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Сполуки платини.

Код АТХ  L01Х А03.

Клінічні характеристики.

Показання.

Застосовується в комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) та фоліновою кислотою  для:

·      ад’ювантної терапії колоректального раку III стадії (стадія С за класифікацією Дьюка), після повної резекції первинної пухлини;

·      лікування метастатичного колоректального раку.

Протипоказання.

·      Гіперчутливість до оксаліплатину в анамнезі або до допоміжних речовин.

·      Пригнічення функції кісткового мозку до початку першого курсу терапії (кількість нейтрофілів < 2 х 10⁹/л та/або кількість тромбоцитів < 100 х 10⁹/л).

·      Період годування груддю.

·      Периферична сенсорна нейропатія з функціональними порушеннями до початку першого курсу терапії.

·      Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Спосіб застосування та дози.

Оксаліплатин завжди слід вводити перед фторпіримідинами  (5-фторурацил).

Дози для дорослих

Рекомендована доза оксаліплатину для ад’ювантної терапії становить 85 мг/м² площі поверхні тіла, у формі внутрішньовенної інфузії, з інтервалом 2 тижні, курсом з 12 циклів (загальна тривалість лікування – 6 місяців).

Рекомендована доза оксаліплатину в терапії метастатичного колоректального раку становить 85 мг/м² площі поверхні тіла, у формі внутрішньовенної інфузії, з інтервалом 2 тижні.

Дози коригують залежно від переносимості терапії.

Оксаліплатин вводять у вигляді 2- або 6-годинної внутрішньовенної інфузії, по 250 або 500 мл, розведених у 5 % (50 мг/мл) розчині глюкози, до концентрації від 0,2  до 0,7 мг/мл; концентрація  0,7 мг/мл є найбільшою для застосування в клінічній практиці при введенні оксаліплатину дозою 85 мг/м² площі поверхні тіла.

Оксаліплатин, як правило, застосовується в комбінованій терапії з 5-фторурацилом, який вводиться у формі тривалої інфузії. При використанні режиму введення з 2-тижневими інтервалами 5-фторурацил вводиться у формі болюсних або тривалих інфузій. При введенні оксаліплатину попередня гіпергідратація пацієнта не потрібна.

Дози для хворих з порушеннями функції нирок

Дія оксаліплатину на хворих з тяжкими порушеннями функції нирок не досліджувалася, тому таким пацієнтам препарат протипоказаний. У разі незначних порушень функції нирок або порушень функції нирок середньої тяжкості лікування можна починати у звичайних рекомендованих дозах і коригувати їх залежно від вираженості токсичних ефектів (див. «Особливості застосування»).

Дози для хворих з порушеннями функції печінки

Дія оксаліплатину на хворих з тяжкими порушеннями функції печінки досліджена недостатньо.

Не відзначено збільшення гострої токсичності при лікуванні оксаліплатином пацієнтів з відхиленнями результатів функціональних печінкових тестів перед початком терапії, тому в таких випадках коригувати дози зазвичай немає потреби.

Дози для літніх пацієнтів

Не відзначено збільшення частоти тяжких токсичних ефектів у пацієнтів віком від 65 років при монотерапії оксаліплатином або комбінованій терапії оксаліплатином у поєднанні з                            5-фторурацилом, тому коригувати дози в таких випадках немає потреби.

Спосіб застосування

•      Оксаліплатин не можна вводити за допомогою інфузійних систем, до складу яких входять алюмінієві частини, або через голки, що містять алюміній.

•      Концентрат оксаліплатину з концентрацією 5 мг/мл не можна вводити нерозведеним.

•      Оксаліплатин не можна розчиняти в розчині натрію хлориду або розводити розчином натрію хлориду.

•      Оксаліплатин не можна змішувати з будь-якими іншими лікарськими засобами в одному інфузійному мішку/флаконі або вводити одночасно через одну інфузійну лінію (особливо               5-фторурацил, лужні лікарські засоби, трометамол і препарати фолінової кислоти, які містять трометамол).

•      Оксаліплатин можна вводити одночасно з фоліновою кислотою через Y-подібний трійник, розміщений безпосередньо перед місцем ін’єкції. Оксаліплатин і фолінову кислоту забороняється змішувати в одному інфузійному мішку/флаконі.  Фолінова кислота повинна бути розведена 5 % розчином глюкози.

•      Після введення оксаліплатину інфузійну лінію і вену промивають 5 % розчином глюкози.

Приготування розчину для інфузій

Перед застосуванням оксаліплатин підлягає розведенню. Для розведення концентрату для приготування розчину для інфузій слід використовувати лише 5 % розчин глюкози.

Потрібну кількість концентрату оксаліплатину з концентрацією 5 мг/мл розводять 250-500 мл       5 % розчину глюкози. Концентрація розчину для інфузій повинна бути не меншою за 0,2 мг/мл. Приготовлений розчин перевіряють візуально. Можна використовувати лише прозорий розчин без механічних включень.

 

Побічні реакції.

При комбінованій терапії оксаліплатином і 5-фторурацилом/фоліновою кислотою найчастіше відзначаються побічні ефекти з боку травного тракту (діарея, нудота, блювання і запалення слизових оболонок), з боку системи кровотворення (нейтропенія, тромбоцитопенія) і з боку нервової системи (гостра і кумулятивна периферична сенсорна нейропатія). Загалом частота і тяжкість небажаних побічних ефектів при комбінованій терапії оксаліплатином і                                  5-фторурацилом/фоліновою кислотою вище, ніж при терапії лише 5-фторурацилом/фоліновою кислотою. Частота побічних явищ, вказаних нижче, визначена за наступними принципами: дуже часті (≥ 1/10), часті (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасті (від ≥ 1/1000 до < 1/100), поодинокі (від                               ≥ 1/10000 до < 1/1000), рідкісні (< 1/10000), частота невідома (не може бути встановлена за наявними даними).

З боку системи кровотворення

Дуже часті – анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, лімфопенія; часті – фебрильна нейтропенія/нейтропенічний сепсис (нейтропенія 3-4 ступеня з документованими інфекціями, включаючи летальні випадки); нечасті – сепсис; поодинокі – гемолітична анемія, імуноалергічна тромбоцитопенія; частота невідома - аутоімунна панцитопенія.

З боку травного тракту

Дуже часті – діарея, нудота, блювання, стоматит/запалення слизових оболонок, абдомінальний біль, запор, анорексія, порушення смаку; часті – диспепсія, гастроезофагеальний рефлюкс, гастроінтестинальна кровотеча, кровотеча з прямої кишки; нечасті – непрохідність кишечнику, обструкція кишечнику; поодинокі – коліт (зокрема коліт і діарея, спричинені  Clostridium difficile), панкреатит.

З боку психіки

Часті – депресія, безсоння; нечасті – нервозність.

З боку центральної і периферичної нервової системи

Дуже часті – периферична сенсорна нейропатія, головний біль, сенсорні порушення, дисгевзія; часті – запаморочення, моторний неврит, менінгізм; поодинокі – синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії (PRES)  і симптом Лермітта, дизартрія; частота невідома – втрата глибоких сухожильних рефлексів і симптом Лермітта.

Метаболічні розлади

Дуже часті – анорексія, гіпокаліємія, гіпернатріємія, гіперглікемія; часті – дегідратація, гіпокальціємія; нечасті – метаболічний ацидоз.

З боку м’язово-кісткової системи

Дуже часті – біль у спині; часті – артралгія,  скелетний біль.

З боку судинної системи

Дуже часті – носова кровотеча; часті – кровотечі, гіперемія, артеріальна гіпертензія, тромбофлебіт  глибоких вен, емболія легеневої артерії.

З боку імунної системи

Дуже часті – алергія/алергічні реакції.

З боку дихальної системи

Дуже часті – задишка, кашель, носові кровотечі; часті – риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів, гикавка, легенева емболія; поодинокі – інтерстиціальна хвороба легенів, іноді летальна, фіброз легенів.

З боку шкіри та її придатків

Дуже часті – дерматологічні реакції, алопеція; часті – ексфоліація шкіри (синдром лущення шкіри на долонях і стопах), еритематозні висипання, шкірні висипання, підвищена пітливість, зміна нігтів; частота невідома – гіперсенситивний васкуліт.

З боку органа слуху

Нечасті – ототоксичні ефекти, глухота.

З боку органа зору

Часті – кон’юнктивіт, порушення зору; поодинокі – транзиторне зниження гостроти зору, порушення поля зору; тимчасова втрата зору, що проходить після припинення лікування, неврит зорового нерва.

З боку  сечовидільної  системи

Часті – дизурія, гематурія, болісні та часті сечовипускання.

Системні порушення

Дуже часті – реакції в місцях ін’єкцій (біль, запалення). Пропасниця внаслідок інфекцій (з фебрильною нейтропенією або без неї) або спричинена імунологічним механізмом, втома, алергічні реакції, іноді летальні (зокрема шкірні висипання, кропив’янка, кон’юнктивіт, риніт) та анафілактичні реакції (зокрема бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, артеріальна гіпотензія, відчуття болю у грудній клітці та анафілактичний шок), астенія, біль, збільшення маси тіла (при ад’ювантній терапії раку товстого кишечнику); часті – біль у грудях, зниження маси тіла (при лікуванні метастатичного колоректального раку). Про відкладені реакції підвищеної чутливості на оксаліплатин повідомлялося також через кілька годин або навіть днів після інфузії.

Дуже часто спостерігається підвищення температури тіла, озноб як інфекційного походження (з появою фебрильної нейтропенії або без), так і, можливо, імунологічного походження.

Спостерігалися реакції у місці ін’єкції, в тому числі локалізований біль, почервоніння, набряк та тромбоз. Екстравазація також може спричинити місцевий біль і запалення, які можуть бути тяжкими та призвести до ускладнень, у тому числі й некрозу, особливо при інфузійному введенні оксаліплатину у периферичну вену.

Лабораторні показники

Дуже часті – підвищення в крові рівня лужної фосфатази, підвищення рівня білірубіну, відхилення рівня глюкози, підвищення рівня лактатдегідрогенази, гіпокаліємія, підвищення активності печінкових ферментів АЛТ і ACT, відхилення рівня натрію; часті – підвищення рівня креатиніну.

Порушення з боку нервової системи

Дозолімітуючим фактором при лікуванні оксаліплатином є нейротоксичність. Розвивається сенсорна периферична нейропатія, яка характеризується дизестезією та/або парестезією кінцівок із судомами або без них, що часто спричиняються холодом. Ці симптоми відзначаються майже у 95 % пацієнтів. Тривалість цих симптомів, які зазвичай регресують між курсами лікування, зростає зі збільшенням кількості курсів.

Поява болю та/або функціональних порушень, залежно від тривалості симптомів, є показанням до корекції доз або навіть відміни препарату.

Функціональні порушення, зокрема утруднення виконання точних рухів, є можливим наслідком сенсорних порушень. Ризик появи стійких симптомів становить приблизно 10 % при кумулятивній дозі 850 мг/м² поверхні тіла (10 курсів) і приблизно 20 % – при кумулятивній дозі 1020 мг/м² поверхні тіла (12 курсів).

У більшості випадків неврологічні симптоми регресують або повністю зникають після припинення лікування. Через 6 місяців після закінчення ад’ювантної терапії раку товстого кишечнику у 87 % пацієнтів неврологічні симптоми не спостерігалися або були слабкими. Через 3 роки приблизно у 3 % пацієнтів були наявні стійкі локалізовані парестезії середньої тяжкості (2,3 %) або парестезії, які заважали функціональній діяльності (0,5 %). Повідомлялося про розвиток гострих нейросенсорних симптомів, які з’являлися протягом декількох годин після введення оксаліплатину, часто – під впливом холоду. Вони можуть включати транзиторну парестезію, дизестезію і гіпестезію або гострий синдром ларингофарингеальної дизестезії. Цей синдром, частота якого становить 1-2 %, характеризується суб’єктивним відчуттям дисфагії або диспное без об’єктивних клінічних ознак респіраторного дистресу (без ціанозу або гіпоксії), або лагингоспазмом, або бронхоспазмом (без стридорозного дихання). Також можливі спазм жувальних м’язів, дизестезія язика, дизартрія і відчуття тиску в грудній клітці. Хоча в таких випадках застосовували антигістамінні і бронхорозширювальні препарати, симптоми швидко минають навіть без усякого втручання. Збільшення тривалості інфузії допомагає зменшити частоту проявів цього синдрому. Інколи спостерігались і інші симптоми, а саме: спазм щелепних м’язів / м’язові спазми / скорочення м’язів / мимовільне сіпання м’язів / міоклонус, порушення координації рухів / порушення ходи / атаксія / порушення рівноваги, відчуття стискання в горлі або грудях / тиску / дискомфорту / болю.

Також можливі явища, пов’язані з порушенням функцій черепних нервів, або як ізольовані явища, а саме: птоз, диплопія, афонія / дистонія / охриплість, яка іноді описується як параліч голосових зв’язок, дізестезії язика або дизартрії, які іноді називають афазією, невралгія трійчастого нерва / болі у обличчі або очах, зниження гостроти зору, порушення поля зору.

На тлі терапії із застосуванням оксаліплатину також спостерігались і інші симптоми неврологічних порушень, такі як дизартрія, втрата глибоких сухожильних рефлексів та симптом Лермітта. Є повідомлення про ізольовані випадки невриту очного нерва.

Постмаркетинговий досвід застосування препарату, частота явищ невідома:

Конвульсії.

Порушення серцевої діяльності

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення:

Подовження інтервалу QT, яке може призводити до шлуночкової аритмії, включаючи піруетну тахікардію, можливі летальні наслідки (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку імунної системи.

Оксаліплатин у комбінації з 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 кожні 2 тижні	Лікування метастазів			Ад’ювантна терапія
	Всі ступені тяжкості	Ступінь 3	Ступінь  4	Всі ступені тяжкості	Ступінь 3	Ступінь 4
Алергічні реакції/алергії	9,1	1	< 1	10,3	2,3	0,6

Порушення з боку травної  системи

Частота  за кількістю уражених пацієнтів (%) та ступінь тяжкості                                   

Оксаліплатин та 5-ФУ/ФК, по 85 мг/м2, через кожні 2 тижні	Метастатичне захворювання			Ад’ювантна терапія
	усіх ступенів	3 ступеня	4 ступеня	усіх ступенів	3    ступеня	4 ступеня
Нудота	69,9	8	< 1	73,7	4,8	0,3
Діарея	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Блювання	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Мукозит/стоматит	39,9	4	< 1	42,1	2,8	0,1

Показане застосування для профілактики або лікування сильнодіючих протиблювотних засобів.

Зневоднення, паралітична непрохідність кишечнику, непрохідність кишечнику, гіпокаліємія, метаболічний ацидоз та ушкодження нирок можуть бути наслідками діареї/блювання високого ступеня тяжкості, особливо у випадках застосування оксаліплатину в комбінації з                                  5-фторурацилом.

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення:

Ішемія кишечника, включаючи летальні випадки (див. розділ «Особливості застосування»).

Виразка шлунку та перфорація, включаючи летальні випадки (див. розділ «Особливості застосування»).

Інфекції та інвазії

Частота побічних реакцій серед пацієнтів (%)

Оксаліплатин та 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 Кожні 2 тижні	Лікування метастазів Усі ступені	Ад’ювантна терапія Усі ступені
Сепсис (включаючи сепсис та нейтропенічний сепсис)	1,5	1,7

Дані постмаркетингових досліджень з невідомою частотою виникнення:

Септичний шок, включаючи летальні наслідки.

Порушення з боку гепатобіліарної системи

Рідкісні:

Синдром синусоїдальної печінкової обструкції, відомий також як вено-оклюзивне захворювання печінки або патологічні прояви такого порушення печінки, в тому числі печінкова пурпура, регенеративна гіперплазія лімфатичних вузлів, перисинусоїдальний  фіброз. Клінічними проявами можуть бути портальна гіпертензія та/або підвищення активності печінкових трансаміназ.

Розлади з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення:

Рабдоміоліз, включаючи летальні випадки (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення з боку нирок та сечовидільної системи

Рідкісні:

Гострий некроз канальців. Гострий інтерстиційний нефрит та гостра ниркова недостатність.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки і середостіння

Дані постмаркетингових досліджень з невідомою частотою виникнення:

Ларингоспазм.

Порушення з боку системи кровотворення та лімфатичної системи

Частота за кількістю уражених пацієнтів (%) та ступінь тяжкості                                    

Оксаліплатин та 5- ФУ/ФК, по 85 мг/м2, через кожні 2 тижні	Метастатичне захворювання			Ад’ювантна терапія
	усіх ступенів	3  ступеня	4  ступеня	усіх ступенів	3  ступеня	4     ступеня
Анемія	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Нейтропенія	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Тромбоцитопенія	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Гарячкова нейтропенія	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0
Нейтропенічний сепсис	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

Поодинокі:

Дисиміноване внутрішньосудинне згортання (ДВЗ), включаючи летальні випадки (див. розділ «Особливості застосування»).

Дані постмаркетингових досліджень з невідомою частотою виникнення:

Гемолітичний уремічний синдром, аутоімунна панцитопенія.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення:

Алергічний васкуліт.

Передозування.

Специфічний антидот оксаліплатину невідомий. У разі передозування можна очікувати більш тяжких побічних ефектів. Необхідний регулярний моніторинг гематологічних показників. Лікування інших проявів інтоксикації  симптоматичне.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Безпечність застосування оксаліплатину в період вагітності не досліджувалася. Доклінічні дані свідчать про те, що оксаліплатин в терапевтичних дозах може чинити ембріолетальну та/або тератогенну дію на плід, тому препарат не рекомендується застосовувати в період вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацептиви.

Призначення препарату можливе тільки після ретельного зважування користі і ризику, а також після інформування пацієнтки про ризик для плода і за умови її згоди. Належні протизаплідні засоби слід застосовувати в період проведення терапії і після її завершення, протягом 4 місяців жінкам та протягом 6 місяців чоловікам. Оксаліплатин може спричинити безпліддя.

Екскреція оксаліплатину у жіноче молоко не вивчалася, тому в  період лікування оксаліплатином годування груддю необхідно припинити.

Діти.

Безпека й ефективність лікування оксаліплатином досліджувалися лише на дорослих пацієнтах, специфічна інформація щодо лікування дітей відсутня. Препарат призначений для застосування тільки у дорослих.