Оксаліплатин Актавіс 100 мг порошок для приготування розчину для інфузій

Сумісність розчину оксаліплатину для інфузії перевірялась за допомогою стандартних систем для введення з ПВХ.

Інфузія.

Застосування оксаліплатину не потребує прегідратації

Оксаліплатин, розведений у 250-500 мл 5 % розчину глюкози (50 мг/мл) для отримання концентрації більше 0,2 мг/мл, слід вводити у периферичну або у центральну вену протягом 2-6 годин. При застосуванні оксаліплатину у комбінації з 5-фторурацилом інфузія оксаліплатину має передувати введенню 5-фторурацилу.

Утилізація.

Залишки препарату та всі предмети, що використовувалися для розчинення, розведення та введення оксаліплатину, необхідно знищити відповідно до стандартної процедури утилізації цитотоксичних відходів, враховуючи діючі нормативні акти стосовно знищення токсичних відходів.

Побічні реакції.

При комбінованій терапії оксаліплатином та 5-фторурацилом/фоліновою кислотою (5-ФУ/ФК) найчастіше спостерігалися гастроінтестинальні побічні ефекти (діарея, нудота, блювання та мукозит), гематологічні розлади (нейтропенія, тромбоцитопенія) та неврологічні синдроми (гостра та дозозалежна сенсорна периферична нейропатія). Ці побічні ефекти загалом частіше спостерігалися та характеризувалися більш тяжким перебігом при комбінації оксаліплатину з 5-ФУ/ФК, ніж при терапії тільки 5-ФУ/ФК.

Побічні ефекти, зазначені в нижченаведеній таблиці, спостерігалися в ході клінічних досліджень, спрямованих на вивчення лікування метастазів та ад’ювантної терапії (до досліджень було залучено 416 та 1108 пацієнтів відповідно, у групі, що отримувала оксаліплатин + 5-ФУ/ФК) та отримані в результаті постмаркетингового досвіду.

Частота побічних ефектів, зазначених у таблиці, визначалась за допомогою наступних критеріїв: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), рідко (>1/10000, <1/1000), дуже рідко (>1/10000), невідомо (не може бути визначена при наявних даних).

Побічні ефекти наведені нижче у таблиці.

1 Звичайні алергічні реакції, такі як висип на шкірі (особливо кропив‘янка), кон’юнктивіт, риніт.

Звичайні анафілактичні реакції, такі як бронхоспазм, біль у грудній клітці, ангіоедема, артеріальна гіпотензія та анафілактичний шок.

2 Дуже часто гарячка або пов’язане із інфекцією (з або без фебрильної нейтропенії), або ізольоване підвищення температури за імунологічним механізмом розвитку.

3 Спостерігалися реакції у місці ін’єкції, в тому числі локалізований біль, почервоніння, набряк та тромбоз. Екстравазація також може спричинити місцевий біль і запалення, які можуть бути тяжкими та призвести до ускладнень, у тому числі й некрозу, особливо при інфузійному введенні оксаліплатину у периферичну вену.

Гепатобіліарні розлади.

Дуже рідко (≤ 1/10000): синдром обструкції синусоїдів печінки, відомий також як венооклюзійний печінковий синдром, або патологічні відхилення, пов’язані з ним, які включають пеліоз печінки, вузлову регенеративну дисплазію та перисинусоїдальний фіброз. Клінічними проявами можуть бути портальна гіпертензія та/або підвищення рівня трансаміназ.

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи.

Дуже рідко (≤ 1/10000): гострий тубулярний некроз, гострий інтерстиційний нефрит і гостра ниркова недостатність.

Гематологічні розлади.

Частота у пацієнтів (%), за ступенями.

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення:

гемолітичний уремічний синдром.

Гастроінтестинальні розлади.

Частота у пацієнтів (%), за ступенями.

Показане лікування або профілактичний прийом потужних протиблювальних засобів.

Тяжкий понос/блювання можуть призвести до зневоднення, паралітичної непрохідності кишечнику, обструкції кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та ниркової недостатності, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом.

Розлади з боку нервової системи.Неврологічна токсичність оксаліплатину залежить від дози. Вона головним чином проявляється у вигляді сенсорних периферичних нейропатій, для яких характерна дизестезія та/або парестезія кінцівок, що супроводжуються або не супроводжуються судомами, часто спричиненими холодом. Ці симптоми спостерігаються приблизно у 95 % хворих, які отримують лікування. Тривалість цих симптомів, регресія яких зазвичай настає між курсами лікування, зростає при збільшенні кількості курсів лікування.

Залежно від тривалості симптомів, таких як біль та/або функціональні порушення (див. «Особливості застосування»), необхідна корекція дози або навіть відміна лікування.

Таке функціональне порушення як важкість виконання точних рухів, є можливим наслідком порушення сенсорних функцій. Ризик виникнення стійких симптомів для кумулятивної дози близько 850 мг/м2 (тобто 10 курсів) становить приблизно 10 %, для кумулятивної дози 1020 мг/м2 (тобто 12 курсів) - приблизно 20 %.

У більшості випадків спостерігається позитивна динаміка неврологічної симптоматики або повне зникнення симптомів на момент припинення лікування.

Через шість місяців після припинення ад’ювантної терапії колоректального раку у 87 % пацієнтів симптоми не спостерігались або проявлялись у легкій формі. Через 3 роки і більше у близько 3 % пацієнтів була виявлена або стійка локалізована парестезія помірного ступеня тяжкості (2,3 %), або парестезія, яка може заважати функціональній активності (0,5 %).

Повідомлялося про гострі нейросенсорні порушення. Ці симптоми розпочинаються протягом кількох годин після введення препарату та часто виникають у результаті дії холоду. Вони характеризуються минущою парестезією, дизестезією та гіпостезією або ж проявляються у вигляді гострого синдрому гортанно-глоткової дизестезії. Цей гострий синдром, частота прояву якого за оціночними даними становить від 1 % до 2 %, характеризується суб’єктивним відчуттям дисфагії або диспное без жодних об’єктивних ознак респіраторного дистрес-синдрому (не супроводжується ціанозом або гіпоксією); або ларингоспазму, або бронхоспазму (без стридору або свистячого дихання); спазмом щелепи, порушенням чутливості язика, дизартрією та відчуттям здавленості у груднині.

Хоча у таких випадках призначалися антигістамінні препарати та бронходилататори, ці симптоми швидко минають, навіть при відсутності лікування. Продовження часу інфузії протягом наступних курсів сприяє зменшенню частоти проявів даного синдрому (див. «Особливості застосування»).

Спостерігалися й інші симптоми: спазми щелеп, м’язовий спазм, мимовільні скорочення м’язів, міоклонуси, розлади координації рухів, порушення ходи, атаксія, порушення рівноваги, стискання глотки або грудної клітки, пригніченість, дискомфорт та біль. Більше того, одночасно або окремо може виникати пошкодження краніальних нервів у вигляді птозу повік, диплопії, афонії, дисфонії, хрипоти, що іноді називають паралічем голосових зв’язок, дізестезії язика або дизартрії, яку іноді називають афазією, невралгії трійчастого нерва, болі в обличчі або очах, зниження гостроти зору, розладів поля зору.

Інші неврологічні симптоми, такі як дизартрія, втрата сухожильних рефлексів та симптом Лермітта, спостерігалися під час лікування оксаліплатином. Також були поодинокі випадки невриту зорового нерва.

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення: конвульсії.

Розлади з боку імунної системи.

Частота у пацієнтів (%), за ступенями.

Передозування

У випадку передозування можна чекати більш вираженого прояву побічних ефектів. Варто встановити ретельний контроль за пацієнтом, зокрема гематологічний контроль. Якщо буде потреба, призначається симптоматична терапія. Антидот до оксаліплатину невідомий.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність.

Немає даних стосовно безпеки застосування оксаліплатину для лікування вагітних жінок. При випробуваннях на тваринах спостерігалася токсичність стосовно репродуктивної системи.

Таким чином, оксаліплатин не рекомендується призначати у період вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацептиви.

Питання про призначення оксаліплатину для лікування вагітної жінки може розглядатися лише після чіткого інформування пацієнтки про ризик для плода та отримання її згоди.

Під час прийому препарату пацієнтам слід застосовувати належні заходи контрацепції. Необхідно продовжувати їх застосування після закінчення лікування: жінкам - протягом 4-х місяців, чоловікам - протягом 6 місяців.

Оксаліплатин може мати негативний вплив на фертильність.

Період годування груддю.

Проникнення оксаліплатину у грудне молоко не вивчалось. Під час лікування оксаліплатином годування груддю протипоказано.

Діти. Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені.

Особливості застосування.

Оксаліплатин слід застосовувати тільки у спеціалізованих онкологічних відділеннях та під наглядом досвідченого лікаря-онколога.

Порушення функції нирок

За пацієнтами із порушенням функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкості слід ретельно спостерігати з метою виявлення побічних реакцій та корегувати дозу залежно від рівня токсичності.

Реакції гіперчутливості

Необхідно забезпечити особливо ретельний нагляд за пацієнтами, в анамнезі у яких є прояви алергії на інші препарати, що містять платину. У випадку виникнення анафілактичних реакцій під час інфузії препарату слід негайно припинити та розпочати відповідне симптоматичне лікування. Повторне введення оксаліплатину таким пацієнтам протипоказане. Надходили повідомлення про випадки перехресних реакцій з усіма сполуками платини, які іноді завершувалися летально.

У випадку екстравазації препарату інфузію слід негайно припинити та призначити звичайне місцеве симптоматичне лікування.

Неврологічні симптоми

Слід ретельно контролювати прояви неврологічної токсичності оксаліплатину, особливо при застосуванні у комбінації з лікарськими засобами, що характеризуються специфічною неврологічною токсичністю. Перед початком кожного введення, а потім періодично після введення необхідно проводити неврологічне обстеження хворого.

Хворим, у яких під час інфузії або протягом кількох годин після проведення двогодинної інфузії розвивається гостра гортанно-глоткова дизестезія (див. «Побічні реакції»), наступне введення препарату слід проводити не раніше ніж через 6 годин.

Периферична нейропатія

Якщо виникають неврологічні симптоми (парестезія, дизестезія), корекція дози оксаліплатину має базуватися на тривалості та ступені тяжкості цих симптомів:

• якщо симптоми зберігаються більше 7 днів та супроводжуються болем, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити з 85 до 65 мг/м2 (лікування метастазів) або до 75 мг/м2 (ад’ювантна терапія);

• якщо парестезія без функціональних порушень зберігається до наступного циклу лікування, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити з 85 до 65 мг/м2 (лікування метастазів) або до 75 мг/м2 (ад’ювантна терапія);

• якщо парестезія з функціональними порушеннями зберігається до наступного циклу, лікування оксаліплатином слід припинити;

• якщо ці симптоми зникають після припинення лікування оксаліплатином, можна розглянути питання про поновлення лікування.

Необхідно проінформувати пацієнтів, що симптоми сенсорної периферичної невропатії можуть зберігатися після припинення лікування. Помірна локалізована парестезія або парестезія, що може заважати функціональній активності, можуть спостерігатися протягом більше 3 років після припинення ад’ювантної терапії.

Синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS)

Випадки виникнення синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS, також відомого як PRES (синдром зворотної задньої енцефалопатії) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у складі комбінованій хіміотерапії. RPLS є рідкісним зворотним неврологічним захворюванням, що швидко розвивається, може супроводжуватися судомами, артеріальною гіпертензією, головним болем, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими зоровими та неврологічними розладами (див. розділ «Побічні реакції»). Діагноз RPLS підтверджується за допомогою методів візуалізації головного мозку, бажано МРТ (магнітно-резонансної томографії).

Нудота, блювання, діарея, дегідратація та гематологічні зміни

Шлунково-кишкова токсичність оксаліплатину, яка проявляється у вигляді нудоти та блювання, потребує застосування протиблювальних засобів з профілактичною та/або лікувальною метою (див. «Побічні реакції»).

Сильний понос та/або блювання можуть призвести до зневоднювання організму, паралітичної кишкової непрохідності, обструкції кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та порушення функції нирок, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом.

У випадку розвитку гематологічної токсичності (кількість нейтрофілів <1,5x109/л або кількість тромбоцитів <50x109/л) початок наступного курсу відкладають до встановлення допустимих рівнів гематологічних показників. Розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули слід проводити до початку терапії оксаліплатином та перед кожним наступним курсом.

Пацієнтів необхідно поінформувати, що у разі розвитку діареї/блювання, мукозиту/стоматиту та нейтропенії після застосування оксаліплатину та 5-фторурацилу слід негайно звернутися до лікаря для отримання належного лікування цих симптомів.

У разі розвитку мукозиту/стоматиту, що супроводжується або не супроводжується нейтропенією, наступне призначення препарату слід відкласти до настання регресії мукозиту/стоматиту до ступеня тяжкості, що менший або дорівнює 1, та/або до встановлення кількості нейтрофілів >1,5x109/л.

Якщо оксаліплатин комбінують з 5-фторурацилом (з фоліновою кислотою або без неї), у зв’язку з токсичністю 5-фторурацилу зазвичай рекомендується корекція його дози.

При діареї 4-го ступеня (за класифікацією ВООЗ), нейтропенії 3-4 ступеня (кількість нейтрофілів <1x109/л) або тромбоцитопенії 3-4 ступеня (кількість тромбоцитів <50x109/л) при зниженні дози 5-фторурацилу також необхідно знизити дозу оксаліплатину від 85 до 65 мг/м2 (лікування метастазів) або до 75 мг/м2 (ад’ювантна терапія).

Легеневі прояви

У разі виникнення респіраторних симптомів неясної етіології, таких як непродуктивний кашель, диспное, крепітація або легеневі інфільтрати на рентгенограмі, необхідно припинити лікування оксаліплатином до виключення інтерстиціального пневмоніту шляхом проведення додаткових обстежень легенів (див. «Побічні реакції»).

Печінкові прояви

У випадку порушення функції печінки за даними аналізів, або портальної гіпертензії, не зумовлених метастазами у печінці, слід зважати на можливість виникнення поодиноких випадків судинних порушень у печінці, спричинених дією препарату.

Вагітність

Стосовно застосування вагітним жінкам див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю».

Фертильність

Були виявлені генотоксичні ефекти оксаліплатину. Чоловікам рекомендується застосовувати протизаплідні засоби протягом всього періоду прийому оксаліплатину і 6 місяців після припинення терапії, а також проконсультуватися про можливість консервації сперми до початку терапії, оскільки оксаліплатин може викликати необоротну безплідність.

Жінкам слід уникати вагітності під час прийому препарату та застосовувати надійний засіб контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дія на здатність керувати автомобілем не вивчалася. Проте, оскільки прийом оксаліплатину викликає підвищений ризик виникнення запаморочення, нудоти, блювання та інших неврологічних симптомів, що впливають на ходу і рівновагу, лікування може мати незначний або помірний вплив на здатність керувати автомобілем.

На здатність пацієнтів керувати транспортними засобами і працювати з механізмами можуть впливати порушення зору, зокрема тимчасова втрата зору (проходить після припинення терапії). Таким чином, пацієнтів необхідно попереджати про можливий вплив цих проявів на здатність керувати транспортними засобами і працювати з механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Істотної зміни зв'язування оксаліплатину з білками плазми при одночасному застосуванні з ерітроміцином, саліцилатами, гранисетроном, паклітакселом і вальпроатом натрію не спостерігалося.
При взаємодії з алюмінієм можливе утворення осаду і зниження активності оксаліплатину.
Оксаліплатин можна вводити тільки попереду 5-фторурацилу.

Фармацевтично не сумісний з 0,9 % розчином натрію хлориду та іншими сольовими (лужними) розчинами або розчинами, що містять хлориди.

Фармакодинаміка

Оксаліплатин є протипухлинним препаратом, який відноситься до нового класу похідних платини, у якому атом платини утворює комплекс із оксалатом і 1,2-діаміноциклогексаном. Препарат виявляє широкий спектр цитотоксичної дії. Він також виявляє активністьin vitro іin vivo на різних моделях пухлин, стійких до цисплатину. У комбінації з 5-фторурацилом спостерігалася синергічна цитотоксична дія. Вивчення механізму дії оксаліплатину підтверджує гіпотезу про те, що біотрансформовані водні похідні оксаліплатину взаємодіють із ДНК шляхом утворення між- і внутрішньоланцюгових поперечних зв'язків і пригнічують синтез ДНК, що спричиняє цитотоксичність і протипухлинний ефект.

Фармакокінетика

In vivo оксаліплатин піддається активній біотрансформації і не виявляється в ультрафільтраті плазми вже до кінця двогодинного введення у дозі 130мг/м2, при цьому 15 % введеної платини фіксується в крові, а інші 85 % швидко розподіляються у тканинах або виводяться із сечею. Платина зв'язується з альбуміном плазми і виводиться з сечею протягом перших 48 годин. До 5-ої доби близько 54 % всієї дози виявляється в сечі і менше 3 % - у калі. При нирковій недостатності спостерігалося значне зниження кліренсу оксаліплатину з (17,55±2,18) л/год до (9,95±1,91) л/год. Вплив тяжкої ниркової недостатності на кліренс платини не вивчений.

Основні фізико-хімічні властивості: компактна маса або фрагменти пористої маси білого або майже білого кольору.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у місцях, недоступних для дітей.

Упаковка.

По 50 мг або 100 мг у флаконі, по 1 флакону у пачку картону.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник.

Сіндан Фарма СРЛ, Румунія/Sindan Pharma SRL, Romania.

Актавіс Італія С.п.А., Італія/Actavis Italy S.p.A., Italy.

Місцезнаходження.

Бульвар Іона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румунія/11Ion Mihalache Blvd 011171 Bucharest Romania.

Віа Пастеур, 10, 20014 Нервіано (Мілан), Італія/Via Pasteur, 10, 20014 Nerviano 

(Milan) Italy.