Оксапін таблетки по 300 мг, 30 шт.

діюча речовина: окскарбазепін (oxcarbazepine);

1 таблетка містить окскарбазепіну 300 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, повідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, покриття Оpadry 04F82783 жовтий: гіпромелоза, поліетиленгліколі, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки капсулоподібної форми, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору, з рискою з обох боків.

Фармакотерапевтична група. 

Протиепілептичні препарати. Код АТХ N03A F02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. 

Фармакологічна активність окскарбазепіну зумовлена у першу чергу дією його метаболіту – 10-моногідроксипохідного (МГП). Механізм дії окскарбазепіну та МГП пов’язаний головним чином з блокадою потенціалзалежних натрієвих каналів, що призводить до стабілізації надмірно збуджених мембран нейронів, пригніченню повторюваних нейрональних розрядів та зменшенню поширення синаптичних імпульсів. До того ж, збільшена провідність іонів калію та модуляція високопотенційних активованих кальцієвих каналів можуть також сприяти протисудомним ефектам. Не було виявлено значущих взаємодій із нейромедіаторами у головному мозку або сайтами модулятора рецептора.

Дослідження на тваринах показали, що окскарбазепін та його активний метаболіт (МГП) є сильнодіючими та ефективними протисудомними засобами.

Вони захищали тварин від генералізованих тоніко-клонічних та меншою мірою − від клонічних епілептичних нападів, а також зупиняли або зменшували частоту хронічно рецидивуючих парціальних нападів у тварин з алюмінієвими імплантатами. Не спостерігалося толерантності (тобто послаблення протисудомної активності) щодо тоніко-клонічних нападів при щоденному застосуванні окскарбазепіну або МГП у тварин упродовж 5 днів або 4 тижнів.

Клінічна ефективність

Окскарбазепін застосовують як протиепілептичний препарат як у монотерапії, так і в комбінованій терапії і може замінити інші протиепілептичні препарати, які не забезпечують недостатнього контролю нападів.

Фармакокінетика. 

Абсорбція.

Після перорального застосування окскарбазепін повністю всмоктується та значною мірою метаболізується до його фармакологічно активного метаболіту (МГП).

Після одноразового прийому дози 600 мг окскарбазепіну здоровими добровольцями чоловічої статі натще середнє значення Cmax МГП становило 34 мкмоль/л з відповідною медіаною tmax 4,5 години.

У здорових осіб чоловічої статі було проведено дослідження балансу маси, яке продемонструвало, що лише 2 % загальної радіоактивності у плазмі крові було зумовлено незміненим окскарбазепіном, приблизно 70 % – МГП, а решта – незначними другорядними метаболітами, які швидко виводяться.

Їжа не впливає на швидкість та ступінь всмоктування окскарбазепіну. Отже, Оксапін® можна приймати незалежно від вживання їжі.

Розподіл.

Очікуваний об’єм розподілу МГП становить 49 літрів.

Приблизно 40 % МГП зв’язується з білками сироватки крові, в основному з альбуміном. У терапевтичному діапазоні ступінь зв’язування не залежить від концентрації окскарбазепіну в сироватці крові. Окскарбазепін та МГП не зв’язуються з альфа-1-кислим глікопротеїном.

Окскарбазепін та МГП проникають через плаценту. В одному випадку було зареєстровано подібні концентрації МГП у плазмі крові новонародженого та матері.

Біотрансформація.

У печінці окскарбазепін за допомогою цитозольних ферментів швидко перетворюється у фармакологічно активний метаболіт (МГП), який зумовлює фармакологічний ефект препарату. Надалі МГП метаболізується шляхом кон’югації з глюкуроновою кислотою. Невеликі кількості (4 % від дози) окислюються до фармакологічно неактивного метаболіту (10, 11-дигідроксипохідного, ДГП).

Виведення.

Окскарбазепін виводиться з організму головним чином у вигляді метаболітів, переважно нирками. Більше 95 % дози виводиться із сечею, причому менше 1 % – у вигляді незміненого окскарбазепіну. Виведення з калом становить менше 4 % прийнятої дози. Приблизно 80 % дози виводиться із сечею у вигляді глюкуронідів МГП (49 %) або незміненого МГП (27 %), тоді як кількість неактивного ДГП становить приблизно 3 %, а кон’югатів окскарбазепіну – 13 % дози.

Окскарбазепін швидко виводиться з плазми крові з очевидними значеннями періоду напіврозпаду між 1,3 та 2,3 годинами. На противагу від окскарбазепіну, очевидний період напіврозпаду МГП у плазмі крові становить у середньому 9,3±1,8 години.

Пропорційність дози.

Стаціонарні плазмові концентрації МГП у пацієнтів досягаються протягом 2–3 днів при прийомі окскарбазепіну двічі на добу. У стаціонарному стані фармакокінетика МГП є лінійною та демонструє пропорційність дози в діапазоні доз 300–2400 мг/добу.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Фармакокінетика та метаболізм окскарбазепіну та МГП були оцінені у здорових добровольців та у пацієнтів з порушенням функції печінки після одноразового перорального прийому дози 900 мг. Порушення функції печінки легкого та помірного ступеня не впливають на фармакокінетику окскарбазепіну та МГП. Фармакокінетику окскарбазепіну не досліджували у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Існує лінійна залежність між кліренсом креатиніну та нирковим кліренсом МГП. У пацієнтами з порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) після одноразового прийому 300 мг окскарбазепіну період напіввиведення МГП збільшувався на 60–90 % (16–19 годин), а AUC збільшувався у 2 рази порівняно з дорослими пацієнтами з нормальною функцією нирок (10 годин).

Діти.

Фармакокінетику окскарбазепіну оцінювали у пацієнтів дитячого віку, які приймали його в діапазоні доз 10–60 мг/кг/добу. Кліренс МГП з поправкою на масу тіла знижується, оскільки вік та маса збільшуються, наближаючись до показників дорослих пацієнтів. Середній кліренс у дітей віком від 1 місяця до 4 років на 93 % більший, ніж у дорослих. Таким чином, експозиція МГП у цих дітей очікується приблизно вдвічі більшою, ніж у дорослих, які отримують подібну дозу, з поправкою на масу тіла

Кліренс за середньою масою тіла у дітей віком від 4 до 12 років приблизно на 40 % вищий за кліренс у дорослих пацієнтів. Отже, очікується, що вплив МГП у цих дітей буде приблизно на 2/3 вищим, ніж у дорослих при лікуванні подібною дозою, скоригованою з урахуванням маси тіла. Зі збільшенням маси тіла у пацієнтів у віці від 13 років, очікується, що кліренс МГП з поправкою на масу тіла досягне значень дорослих осіб.

Вагітність.

Дані, отримані в обмеженої кількості жінок, вказують на поступове зниження плазмових рівнів МГП протягом вагітності.

Пацієнти літнього віку.

Після прийому окскарбазепіну одноразово (300 мг) і повторно (600 мг/доба) добровольцями літнього віку (60–82 років) максимальні плазмові концентрації та значення AUC для МГП були на 30–60 % вищими, ніж у добровольців молодшого віку (18–32 років). Порівняння показників кліренсу креатиніну у добровольців молодшого та літнього віку вказують на те, що така відмінність пов’язана з віковим зменшенням кліренсу креатиніну. Немає потреби в особливих рекомендаціях щодо дозування, оскільки терапевтичні дози лікар підбирає індивідуально.

Стать.

Не спостерігалося жодних фармакокінетичних відмінностей залежно від статі у дітей, дорослих або осіб літнього віку.

Клінічні характеристики.

Показання. 

Для лікування парціальних нападів із вторинно генералізованими тоніко-клонічними нападами або без них як монотерапія або додаткова терапія у дорослих та дітей віком від 6 років.

Протипоказання. 

Підвищена чутливість до окскарбазепіну, еслікарбазепіну або до будь-яких допоміжних речовин препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. 

Індукція ферментів.

Окскарбазепін та його фармакологічно активний метаболіт (10-моногідроксипохідне, МГП) є слабкими in vitro та in vivo індукторами ферментів CYP3A4 і CYP3A5 цитохрому P450, відповідальних за метаболізм дуже великої кількості препаратів, зокрема дигідропіридинових антагоністів кальцію (наприклад фелодипіну), імунодепресантів (наприклад, циклоспорину, такролімусу), оральних контрацептивів (див. нижче) та деяких інших протиепілептичних лікарських засобів (наприклад, карбамазепіну), що призводить до зниження плазмових концентрацій цих лікарських засобів (у Таблиці 1 викладені результати стосовно інших протиепілептичних лікарських засобів).

Оскільки in vitro окскарбазепін та МГП є слабкими індукторами УДФ-глюкуронілтрансфераз (вплив на особливі ферменти в цьому класі невідомий), in vivo вони можуть мати незначний індукуючий вплив на метаболізм лікарських засобів, які виводяться головним чином за допомогою кон’югації із залученням УДФ-глюкуронілтрансферази. На початку лікування окскарбазепіном або при зміні його дозування може знадобитися 2–3 тижні для досягнення нового рівня індукції.

У випадку відміни терапії окскарбазепіном може виявитися необхідним зменшення дози супутніх препаратів, рішення про яке слід приймати на основі клінічного та/або лабораторного спостереження за плазмовим рівнем препарату. Індукція, імовірно, поступово знижується через 2–3 тижні після відміни терапії.

Гормональні контрацептиви. 

Показано, що окскарбазепін впливає на два компоненти оральних контрацептивів: етинілестрадіол та левоноргестрел. Середні значення AUC етинілестрадіолу та левоноргестрелу знижувалися на 48–52 % та 32–52 % відповідно. Інші гормональні контрацептиви не вивчали. Отже, супутній прийом окскарбазепіну із гормональними контрацептивами може призвести до неефективності цих засобів. Необхідно застосовувати інший надійний метод контрацепції.

Пригнічення ферментів.

Окскарбазепін та МГП пригнічують CYP2C19. Отже, при одночасному застосуванні високих доз окскарбазепіну з лікарськими засобами, які в основному метаболізуються за допомогою CYP2C19 (наприклад, фенітоїн), може виникнути взаємодія між ними. Плазмові рівні фенітоїну підвищувалися на 40 % при призначенні окскарбазепіну у дозах, які перевищували 1200 мг/добу (у Таблиці 1 викладені результати стосовно інших протисудомних препаратів). У такому випадку може бути необхідним зниження дози фенітоїну, який застосовують супутньо.

Протиепілептичні лікарські засоби.

Потенційні взаємодії між окскарбазепіном та іншими протиепілептичними лікарськими засобами оцінювали в ході клінічних досліджень. Інформація про вплив цих взаємодій на середні значення AUC та Cmin викладена в Таблиці 1.

Таблиця 1.

Інформація про взаємодію протиепілептичних препаратів з окскарбазепіном.

Протиепілептичний лікарський засіб
 Вплив окскарбазепіну на протиепілептичний лікарський засіб, Сmin
 Вплив протиепілептичного лікарського засобу на МГП**

AUC
 
Одночасне застосування
 Концентрація
 Концентрація
 
Карбамазепін
 Зниження на 0–22 %

(підвищення рівня карбамазепіну-епоксиду на 30 %)
 Зниження на 40 %
 
Клобазам
 Не досліджували
 Вплив відсутній
 
Фелбамат
 Не досліджували
 Вплив відсутній
 
Ламотриджин
 Вплив відсутній(*)
 Вплив відсутній
 
Фенобарбітон
 Підвищення на 14–15 %
 Зниження на 30–31 %
 
Фенітоїн
 Підвищення на 0–40 %
 Зниження на 29–35 %
 
Вальпроєва кислота
 Вплив відсутній
 Зниження на 0–18 %
 

*Не впливає на Сmin, AUC або Сmax)

**МГП: моногідрокси похідна (фармакологічно активний метаболіт окскарбазепіну)

Було показано, що сильнодіючі індуктори ферментів цитохрому P450 (наприклад, карбамазепін, рифампіцин, фенітоїн та фенобарбітал) знижують рівні МГП у плазмі крові (на 29–40 %) дорослих осіб. 

Тому необхідний моніторинг рівнів плазми та/або корекція дози, якщо один або декілька цих лікарських засобів застосовувати разом з окскарбазепіном.

У дітей віком 4–12 років кліренс МГП збільшувався приблизно на 35 % при прийомі одного з трьох протиепілептичних препаратів, індукторів ферментів, порівняно з монотерапією. Комбінована терапія окскарабазепіну із ламотриджином призводила до підвищення ризику виникнення небажаних явищ (нудоти, сонливості, запаморочення та головного болю).

При одночасному прийомі з окскарбазепіном одного або декількох протиепілептичних препаратів можна розглянути в індивідуальному порядку можливість корегування дози протиепілептичних препаратів та/або корегування дози окскарбазепіну. Це особливо стосується пацієнтів дитячого віку, які одночасно отримували ламотриджин.

При прийомі окскарбазепіну самоіндукція ферментів не спостерігалася.

Взаємодії з іншими лікарськими засобами.

Циметидин, еритроміцин, вілоксазин, варфарин та декстропропоксифен не впливали на фармакокінетику МГП. 

Взаємодія між окскарбазепіном та препаратами ІМАО теоретично можлива з огляду на структурний зв’язок окскарбазепіну з трициклічними антидепресантами.

Трициклічні антидепресанти

Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій при проведенні клінічних досліджень.

Фармакодинамічні взаємодії

Сумісне застосування препаратів літію з окскарбазепіном може підвищувати нейротоксичність.

Особливості застосування.

Підвищена чутливість.

Реакції гіперчутливості, включаючи реакції І класу та інші реакції гіперчутливості, були зареєстровані під час лікування окскарбазепіном. Якщо розвиваються такі симптоми, прийом Оксапіну слід припинити і перейти на лікування іншим протиепілептичним препаратом.

Повідомляли про реакції підвищеної чутливості негайного типу (I клас), включаючи висипання, набряк, свербіж, кропив’янку, диспное, бронхоспазм, ангіоневротичний набряк та анафілаксію при застосуванні окскарбазепіну. Випадки анафілаксії та ангіоневротичного набряку із залученням гортані, голосової щілини, губ та повік, виникали як після прийому першої, так і після прийому наступних доз окскарбазепіну. Якщо у пацієнта розвиваються такі реакції після прийому окскарбазепіну, його слід відмінити та розпочати альтернативне лікування.

Пацієнтів, у яких спостерігалися реакції підвищеної чутливості до карбамазепіну, потрібно проінформувати про те, що приблизно у 25–30 % таких осіб можливе виникнення реакцій підвищеної чутливості (наприклад, тяжкі шкірні реакції) при прийомі окскарбазепіну. З цієї причини пацієнтів перед початком терапії Оксапіном необхідно запитати про попереднє лікування карбамазепіном. Пацієнти з реакцією гіперчутливісті на карбамазепін в анамнезі, як правило, можуть застосовувати Оксапін®, тільки якщо очікувана користь виправдовує потенційний ризик. Реакції підвищеної чутливості, включаючи реакції мультиорганної гіперчутливості, спостерігались як у дорослих, так і у дітей у близькій часовій асоціації (переважно протягом перших 3 тижнів, можливо і пізніше) з початком лікування. Вони також можливі і в пацієнтів без підвищеної чутливості до карбамазепіну в анамнезі. Симптоми сильно варіювалися. Подібні реакції можуть проявлятися не лише гарячкою і висипом, але поширюватися і на шкіру, печінку, кровоносну та лімфатичну систему та інші органи, або окремо, або разом у вигляді системної реакції. У цілому при появі ознак та симптомів, що вказують на реакції підвищеної чутливості, Оксапін® слід відмінити негайно.

Були повідомлення про астенію, свербіж, артралгію, припухлість суглобів, лімфаденопатію, спленомегалію, гематологічні відхилення (наприклад еозинофілію, тромбоцитопенію, нейтропенію), набряк легенів, інтерстиціальні зміни легенів, аномальні печінкові тести, гепатити, протеїнурію, олігурію, інтерстиціальний нефрит, ниркову недостатність та гепаторенальний синдром. Симптоми можуть виникнути також і в інших органах. Деякі випадки призвели до госпіталізації, окремі з них вважаються небезпечними для життя.

Дерматологічні ефекти.

При застосуванні окскарбазепіну дуже рідко повідомляли про серйозні шкірні реакції, в тому числі синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) та мультиформну еритему. Пацієнтам із серйозними шкірними реакціями може бути потрібна госпіталізація, оскільки ці стани можуть загрожувати життю та в дуже рідкісних випадках можуть бути летальними. Випадки серйозних шкірних реакцій, пов’язаних із застосуванням окскарбазепіну, мали місце як у дітей, так і в дорослих. Медіана часу до їх появи становила 19 днів. Є окремі повідомлення про випадки рецидиву серйозних шкірних реакцій при повторному призначенні окскарбазепіну. Пацієнтів, у яких виникають побічні реакції з боку шкіри на тлі лікування окскарбазепіном, слід одразу обстежити та негайно відмінити Оксапін®, окрім випадків, коли відсутній очевидний зв’язок між висипанням та прийомом препарату. У випадку відміни окскарбазепіну необхідно приділити увагу його заміні іншими протиепілептичними засобами для уникнення нападів. Окскарбазепін не слід призначати повторно тим пацієнтам, у яких він був відмінений через реакції підвищеної чутливості. Існує все більше доказів того, що різні НLА алелі відіграють певну роль у зв'язку з несприятливими імунними та шкірними реакціями у схильних до цього пацієнтів.

Асоціація з алелем НLА-В*1502 

Людський лейкоцитарний антиген (НLА)-В*1502 може бути фактором ризику для розвитку таких несприятливих шкірних реакцій як синдром Стівенса–Джонсона (ССД) та токсичний епідермальний некроліз (ТЕН). Зокрема є дані, що ці реакції виникали після застосування карбамазепіну. Оскільки хімічна будова окскарбазепіну подібна до карбамазепіну, у пацієнтів з алелем НLА-В*1502 також є підвищений ризик шкірних реакцій ССД/ТЕН на окскарбазепіном. Деякі дані описують таку асоціацію з окскарбазепіном. 

Пацієнтів з підвищеним ризиком побічних реакцій через їх походження потрібно перевірити перед початком лікування окскарбазепіном, щоб визначити, чи є вони носіями алеля НLА-В*1502. Окскарбазепін не слід застосовувати пацієнтам, які отримали позитивну відповідь при перевірці, за винятком тих випадків, коли переваги чітко перевершують ризики. При прийнятті рішення стосовно терапії необхідно мати на увазі, що НLА-В*1502 також є фактором ризику для інших протиепілептичних препаратів. Скринінг на НLА-В*1502 не потрібний у групах населення з низькою поширеністю алеля. Аналогічним чином скринінг не підходить для пацієнтів, які вже використовували окскарбазепін протягом тривалого періоду часу, оскільки ССД/ТЕН зазвичай спостерігається лише протягом перших кількох місяців терапії. 

Асоціація з алелем НLА-А*3101 

Людський лейкоцитарний антиген (НLА)-А*3101 може бути фактором ризику для розвитку таких несприятливих шкірних реакцій як ССД/ТЕН, висип з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), гострий генералізований екзантематозний пустульоз (АGЕР) та макулопапулярний висип. Зокрема, є дані, що ці реакції виникали після застосування карбамазепіну. Пацієнтів з підвищеним ризиком побічних реакцій через їх походження потрібно перевірити перед початком лікування окскарбазепіном, щоб визначити, чи є вони носіями алеля НLА-А*3101. Скринінг для НLА-А*3101 не рекомендується у групах населення з низьким рівнем поширеності. Аналогічно скринінг не підходить для пацієнтів, які вже тривалий час використовували окскарбазепін оскільки ССД/ТЕН, DRESS, АGЕР та макулопапулярний висип зазвичай спостерігаються лише у перші кілька місяців терапії. Носіїв алеля НLА-А*3101, можна лікувати окскарбазепіном за умови, що користь перевищує ризики. 

Результати генетичного скринінгу не заміщають належного моніторингу стану пацієнта, особливо якщо ризик серйозних шкірних реакцій може підвищуватися внаслідок впливу інших факторів фактори (таких як супутні захворювання).

Ризик загострень нападів.

При застосуванні окскарбазепіну повідомляли про ризик загострення судомних нападів. Даний ризик характерний для дітей, але також може мати місце і у дорослих. У випадку загострення судомних нападів прийом окскарбазепіну необхідно припинити.

Гіпонатріємія.

У 2,7 % пацієнтів, які отримували окскарбазепін, спостерігалося зниження рівня натрію в сироватці крові нижче 125 ммоль/л, яке було зазвичай безсимптомним та не потребувало корекції лікування. Клінічні дані свідчать про те, що рівні натрію у сироватці крові пацієнта нормалізуються після зниження дози окскарбазепіну чи його відміни або внаслідок застосування відповідного консервативного лікування (наприклад обмеження споживання рідини). У пацієнтів із захворюваннями нирок в анамнезі, пов’язаними з низьким рівнем натрію (наприклад, синдром невідповідної секреції АДГ), або у пацієнтів, які одночасно отримували препарати, що знижують рівень натрію у сироватці крові (наприклад діуретики, десмопресин), а також НПЗП (наприклад індометацин), слід визначити вміст натрію у сироватці крові до початку терапії окскарбазепіном. У подальшому вміст натрію у сироватці крові слід визначити приблизно через 2 тижні і потім – 1 раз на місяць упродовж перших трьох місяців терапії або залежно від клінічної потреби. Фактори ризику гіпонатріємії особливо стосуються пацієнтів літнього віку. Щодо пацієнтів, які отримують терапію окскарбазепіном і мають приймати засоби, що знижують рівень натрію, то необхідно дотримуватися аналогічного підходу до моніторингу вмісту натрію у сироватці крові. В цілому слід контролювати вміст натрію у сироватці крові тих пацієнтів, які мають клінічні прояви гіпонатріємії на тлі терапії окскарбазепіном. В інших пацієнтів оцінювати даний показник можна у рамках їх стандартних лабораторних досліджень. 

Дуже рідко при терапії окскарбазепіном може розвинутися клінічно значуща гіпонатріємія (Nа <125 ммоль/л). Це, як правило, відбувалося протягом перших трьох місяців лікування, хоча були пацієнти, в яких вперше натрій у сироватці крові досяг рівня <125 ммоль/л через рік після початку терапії. Також були виявлені випадки судомних нападів, дезорієнтація, депресивний рівень свідомості, енцефалопатія, порушення зору (наприклад нечіткість зору), блювання, нудота та дефіцит фолієвої кислоти. 

В окремих випадках при терапії окскарбазепіном може виникнути синдром невідповідної секреції АДГ (SIADH).

Існуюча серцева недостатність

У всіх пацієнтів із серцевою недостатністю необхідно контролювати масу тіла для виявлення факту затримки рідини. У випадку затримки рідини або погіршення функції серця слід перевірити рівень натрію у сироватці крові. Якщо спостерігається гіпонатріємія, то обмеження кількості води є важливим заходом лікування. Оскільки в дуже рідкісних випадках окскарбазепін може призводити до порушення серцевої провідності, варто дуже уважно спостерігати за пацієнтами, які в анамнезі мають порушення провідності (наприклад, атріовентрикулярну блокаду, аритмію).

Гіпотиреоз

Гіпотиреоз – дуже рідкісний побічний ефект застосування окскарбазепіну. Зважаючи на важливість гормонів щитовидної залози для дитячого розвитку після народження, доцільно проводити тест на функцію щитовидної залози перед початком терапії окскарбазепіном у педіатричній популяції, особливо у дітей віком від 2 років. У дітей також рекомендується проводити моніторинг функції щитовидної залози під час терапії окскарбазепіном. У пацієнтів з гіпотиреозом рекомендується моніторинг функції щитовидної залози, щоб визначити дозу для замісної гормональної терапії.

Функція печінки.

Повідомляли про дуже рідкісні випадки гепатиту, який у більшості випадків регресував зі сприятливим прогнозом. При підозрі на захворювання печінки слід оцінити її функцію і розглянути можливість відміни терапії окскарбазепіном. Слід виявляти обережність при лікуванні пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю.

Функція нирок.

У пацієнтів із порушенням функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) терапію окскарбазепіном рекомендується проводити з обережністю, особливо на початку лікування та при титруванні дози. Може бути необхідним проведення моніторингу рівня МГП у плазмі крові. 

Метаболізм кісток. 

Були повідомлення про зниження мінеральної густини кісткової тканини до явного остеопорозу з виникненням переломів при тривалому застосуванні окскарбазепіну. Точний механізм, за допомогою якого окскарбазепін впливає на метаболізм кісток, на даний час не вивчений.

Гематологічні ефекти.

У дуже рідкісних випадках повідомляли про агранулоцитоз, апластичну анемію і панцитопенію, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування окскарбазепіном. При розвитку будь-якої ознаки вираженого пригнічення функції кісткового мозку слід розглянути можливість відміни лікарського засобу.

Суїцидальна поведінка.

Повідомляли про суїцидальні думки та поведінку у пацієнтів, які отримували протиепілептичні лікарські засоби за різними показаннями. Метааналіз рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень антиепілептичних лікарських засобів також продемонострував невелике підвищення ризику суїцидальних думок та поведінки. Механізм цього ризику невідомий, а наявні дані не виключають можливості підвищення ризику при прийомі окскарбазепіну. Протягом терапії окскарбазепіном слід проводити моніторинг щодо ознак суїцидальних думок та поведінки та у разі необхідності призначати відповідне лікування. Пацієнтам (та особам, які про них піклуються) слід рекомендувати звернутися за медичною допомогою при появі суїцидальних думок або поведінки.

Гормональні контрацептиви.

Пацієнтки репродуктивного віку повинні бути попереджені, що сумісний прийом окскарбазепіну із гормональними контрацептивами може призводити до неефективності такого виду контрацепції. При застосуванні окскарбазепіну рекомендовані інші види контрацепції.

Дефіцит вітаміну В12.

Необхідно виключити або лікувати дефіцит вітаміну В12.

Алкоголь.

Вживання алкогольних напоїв на тлі терапії окскарбазепіном може спричинити кумулятивний седативний ефект.

Відміна терапії.

Як і при застосуванні всіх протиепілептичних лікарських засобів, Оксапін® слід відміняти поступово для мінімізації ризику збільшення частоти нападів або епілептичного статусу. Якщо різка відміна окскарбазепіну неминуча, зокрема через тяжкі несприятливі ефекти, підходящий лікарський засіб потрібно вводити (наприклад внутрішньовенно або ректально діазепам, фенітоїн) протягом періоду переходу до іншого протиепілептичного препарату; стан пацієнта при цьому слід ретельно контролювати. 

Окскарбазепін має більш слабкий фермент-індукуючий ефект, ніж карбамазепін. Доза інших комбінованих протиепілептичних препаратів може бути знижена.

Фертильність 

Немає даних про вплив на фертильність у людей. Дослідження на тваринах не показали порушення фертильності, але виявили негативний вплив на параметри репродукційної функції жінок, тобто не можна виключити ризик погіршення жіночої фертильності.

Моніторинг рівня у плазмі крові.

Хоча кореляція між дозуванням та вмістом оксакарбазепіну у плазмі крові, а також між даним показником та клінічною ефективністю або переносимістю терапії є досить незначною, моніторинг рівня препарату у плазмі крові може бути корисним у наступних ситуаціях (щоб виключити недотримання режиму прийому чи у випадках, коли слід очікувати зміни кліренсу МГП):

- зміни у функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

-період вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

- одночасне застосування з препаратами, що індукують ферменти печінки (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Загальний ризик, пов’язаний з епілепсією та протиепілептичними лікарськими засобами.

Збільшений ризик вроджених вад розвитку був відзначений у жінок, які отримували політерапію протиепілептичними засобами, особливо у випадках, коли до її складу входили вальпроати. Однак ефективну протиепілептичну терапію не слід переривати у період вагітності, оскільки загострення хвороби шкодить шкодить як матері, так і плоду.

Ризик, пов’язаний з окскарбазепіном.

Кількість клінічних даних про прийом препарату у період вагітності лишається недостатньою для оцінки тератогенного потенціалу окскарбазепіну. Найчастішими вродженими вадами розвитку, що виникають під час терапії окскарбазепіном, були дефект шлуночкової перегородки, дефект атріовентрикулярної перегородки, розщеплення губи та піднебіння, синдром Дауна, дисплазія кульшового суглоба (однобічна або двобічна), туберкульоз та вроджена аномалія вуха. За даними Північноамериканського реєстру вагітності, частота серйозних вроджених вад розвитку, визначених як структурні аномалії, які є хірургічними, медичними або косметичними, що були діагностовані протягом 12 тижнів від народження, становила 2,0 % (95 % СІ, від 0,6 до 5,1 %), якщо жінка одержує монотерапію окскарбазепіном у І триместрі. Порівняно з жінками, які не отримували протисудомні препарати у період вагітності, відносний ризик (ВР) вродженої аномалії при застосуванні окскарбазепіну вагітними, становив 1,6 (95 % СІ, від 0,46 до 5,7). 

З огляду на вищезазначене необхідно мати на увазі:

• якщо жінка, яка отримує окскарбазепін, завагітніла або планує вагітність, слід уважно повторно оцінити необхідність застосування цього препарату. Варто призначати мінімальні ефективні дози окскарбазепіну та у разі можливості віддавати перевагу монотерапії принаймні протягом перших трьох місяців вагітності;

• протягом вагітності не можна переривати ефективне протиепілептичне лікування окскарбазепіном, оскільки загострення хвороби є дуже шкідливим як для матері, так і для плода.

Моніторинг та профілактика.

Деякі протиепілептичні лікарські засоби можуть спричиняти дефіцит фолієвої кислоти, що, можливо, впливатиме на появу аномалій плода. Рекомендований прийом добавок із фолієвою кислотою до та протягом вагітності. Оскільки ефективність прийому таких добавок не доведена, можна запропонувати спеціальне антенатальне діагностування навіть тим жінкам, які додатково отримують фолієву кислоту.

Дані, отримані в обмеженої кількості жінок, вказують на те, що плазмові рівні активного метаболіту окскарбазепіну, 10-моногідроксипохідного (МГП), протягом вагітності можуть поступово знижуватися. Рекомендований ретельний моніторинг клінічної відповіді у жінок, які отримують терапію окскарбазепіном упродовж вагітності для забезпечення належного контролю над нападами. Слід розглядати необхідність визначення змін концентрацій МГП у плазмі крові. Якщо протягом вагітності дози препарату підвищувалися, також необхідно розглянути можливість моніторингу плазмових рівнів МГП у післяпологовий період.

Новонароджені.

Повідомляли про порушення згортання крові у новонароджених, пов’язаних з індукцією печінки протиепілептичними засобами. Як запобіжний захід слід застосовувати вітамін K1 протягом останніх кількох тижнів вагітності та новонародженому.

Рідко випадки гіпокальціємії спостерігались у новонароджених, матері яких у період вагітності лікувалися протиепілептичними препаратами. Ці випадки були зумовлені порушеннями метаболізму фосфату кальцію та мінералізації кісток.

Жінки репродуктивного віку та протизаплідні заходи 

Окскарбазепін може призвести до порушення терапевтичного ефекту пероральних контрацептивів, що містять етинілестрадіол та левоноргестрел (див. розділ «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Під час лікування окскарбазепіном жінкам зі збереженим репродуктивним потенціалом слід рекомендувати застосовувати високоефективні засоби контрацепції (перевагу слід надавати негормональним засобам контрацепції, наприклад, внутрішньоматковим імплантам).

Період годування груддю.

Окскарбазепін та його активний метаболіт (МГП) проникають у грудне молоко. Для обох сполук співвідношення концентрації у грудному молоці до концентрації у плазмі крові становило 0,5. Вплив окскарбазепіну на немовля через грудне молоко невідомий. Отже, у разі необхідності лікування слід припинити годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Застосування окскарбазепіну було пов’язано з побічними реакціями, такими як запаморочення, сонливість, атаксія, диплопія, помутніння зору, порушення зору, гіпонатріємія та пригнічений рівень свідомості, особливо на початку лікування або у зв’язку з підбором дозування (частіше під час фази титрування дози). Тому пацієнти повинні проявляти належну обережність при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. 

Спосіб застосування та дози. 

У разі монотерапії та додаткової терапії лікування окскарбазепіном починається з клінічно ефективної дози, розділеної на два застосування. Дозу можна збільшити залежно від клінічної відповіді пацієнта. При заміні інших протиепілептичних лікарських засобів на окскарбазепін слід поступово знижувати дозу супутнього протиепілептичного препарату(-ів) на початку застосування окскарбазепіну. Оскільки загальне навантаження на пацієнта протиепілептичними лікарськими засобами збільшується, дози супутніх протиепілептичних препаратів, можливо, потрібно зменшити та/або дозу окскарбазепіну потрібно збільшувати більш повільно.

Препарат можна застосовувати незалежно від прийому їжі. 

Нижченаведені рекомендації з дозування стосуються всіх пацієнтів у разі відсутності в них порушення функції нирок. Немає потреби контролювати рівень препарату у плазмі крові з метою оптимізації терапії окскарбазепіном.

Проте моніторинг концентрації МГП у плазмі крові слід проводити під час лікування окскарбазепіном, щоб виключити невідповідність режиму лікування або в ситуаціях, коли очікується зміна кліренсу МІП, таких як: 

·         зміни функції нирок (див. «Пацієнти з порушенням функції нирок» нижче); 

·         вагітність (див. «Застосування у період вагітності або годування грулдю» та «Фармакологічні властивості»); 

·         супутнє застосування препаратів, що стимулюють ферменти печінки (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). 

Доза окскарбазепіну може бути скорегована в ситуаціях, зазначених вище (залежно від концентрації у плазмі крові, що вимірюється через 2–4 години після застосування) для підтримки максимальної концентрації МГП у плазмі крові <35 мг/л. Залежний від маси тіла кліренс МГП (л/год/кг) у дітей є значно вищим, ніж у дорослих.

Таблетки мають лінію поділу і можуть бути розділені на дві половини для того, щоб пацієнту було легше ковтати таблетку. Проте таблетку не можна ділити на дві рівні дози.

Дорослі.

Монотерапія.

Застосування окскарбазепіну слід розпочинати з дози 600 мг/добу (8–10 мг/кг/добу), розділеної на два застосування. 

При клінічній необхідності дозу можна збільшити з приблизно тижневими інтервалами не більше ніж на 600 мг на добу від початкової дози для досягнення очікуваного терапевтичного ефекту. Терапевтичні ефекти спостерігаються в діапазоні доз 600–2400 мг на добу.

Є дані, що у пацієнтів, які не отримують у даний час протиепілептичних лікарських засобів, ефективною дозою окскарбазепіну у якості монотерапії є 1200 мг на добу. Однак відомо, що доза 2400 мг на добу є ефективною у більш стійких до лікування пацієнтів, яких переводять на монотерапію окскарбазепіном з інших протиепілептичних лікарських засобів.

У контрольованих умовах стаціонару підвищення дози до 2400 мг на добу було досягнуто протягом 48 годин.

Додаткова терапія.

Застосування окскарбазепіну слід розпочинати з дози 600 мг/добу (8–10 мг/кг/добу), розділеної на два застосування. 

При клінічній необхідності дозу можна збільшувати приблизно з тижневими інтервалами не більше ніж на 600 мг на добу від початкової дози для досягнення очікуваного терапевтичного ефекту. Терапевтичні ефекти спостерігаються в діапазоні доз 600–2400 мг на добу.

Є дані, що у пацієнтів, які отримують окскарбазепін у якості додаткової терапії, ефективними є добові дози від 600 до 2400 мг/добу, хоча більшість пацієнтів не була здатна переносити дозу 2400 мг/добу без зменшення дози супутніх протиепілептичних препаратів, головним чином через небажані явища з боку ЦНС. 

Не вивчали застосування окскарбазепіну у добових дозах вище 2400 мг.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років)

Особливі рекомендації щодо режиму дозування не потрібні, оскільки терапевтичні дози підбираються індивідуально. Корекція дози рекомендована пацієнтам літнього віку з порушеннями функцій нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв).

Пацієнти із гіпонатріємією або ризиком гіпонатріємії.

Необхідний ретельний моніторинг рівнів натрію (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Не потрібна корекція режиму дозування для пацієнтів з легкою та помірною печінковою недостатністю. Застосування окскарбазепіну не досліджували у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю. Отже, при лікуванні пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю слід проявляти обережність.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Пацієнтам з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) терапію окскарбазепіном слід розпочинати з половини звичайної початкової дози (300 мг/добу), яку підвищують щонайменше з тижневими інтервалами для досягнення очікуваного терапевтичного ефекту.

При підвищенні дози для пацієнтів з нирковою недостатністю може бути необхідним більш ретельне спостереження.

Діти.

Рекомендовано застосовувати лікарський засіб Оксапін® дітям віком від 6 років, оскільки безпека та ефективність не були належним чином доведені.

При монотерапії та додатковій терапії лікування окскарбазепіном слід розпочинати з дози 8–10 мг/кг/добу, розподіленої на два застосування. 

При додатковій терапії терапевтичні ефекти спостерігаються при підтримуючій дозі 30–46 мг/кг/добу, досягнутій протягом двох тижнів. Показано, що цей діапазон доз окскарбазепіну був ефективним та добре переносився дітьми. Терапевтичні ефекти спостерігалися при середній підтримуючій дозі окскарбазепіну біля 30 мг/кг/добу.

При клінічній необхідності доза може збільшуватися з приблизно тижневими інтервалами не більше ніж на 10 мг/кг/добу від початкової дози до максимальної дози 46 мг/кг/добу для досягнення очікуваного терапевтичного ефекту, і її слід досягти протягом двох тижнів.

У всіх категорій пацієнтів (дорослі, пацієнти літнього віку та діти) у разі необхідності можна застосовувати більш низькі дози препарату.

Діти. 

Окскарбазепін не рекомендовано застосовувати дітям віком до 6 років, оскільки безпека та ефективність не були належним чином доведені.

Передозування. 

Були отримані повідомлення про окремі випадки передозування. Максимальна прийнята доза становила приблизно 48000 мг. Усі пацієнти одужали після симптоматичного лікування.

Симптоми 

Симптоми передозування можуть включати сонливість, запаморочення, нудоту, блювання, гіперкінезію, стомлюваність, гіпонатріємію, пригнічення дихання, подовження тривалості QТ, диплопію, міоз, розмитість зору, атаксію, ністагм, тремор, порушення координації, судоми, головний біль, кому, втрату свідомості, дискінезію, агресію, збудження, сплутаність свідомості, гіпотензію та диспное.

Лікування
Специфічного антидоту немає. Симптоматичне та підтримуюче лікування слід призначати у разі необхідності. Слід розглянути питання про видалення лікарського засобу шляхом промивання шлунка та/або його інактивації шляхом прийому активованого вугілля.

Рекомендується моніторинг життєвих функцій, при цьому особлива увага приділяється порушенням електролітного балансу, серцевої провідності та дихання.

Побічні реакції.

З боку крові та лімфатичної системи: лейкопенія, тромбоцитопенія, пригнічення кістково-мозкового кровотворення, апластична анемія, агранулоцитоз, панцитопенія, нейтропенія.

З боку імунної системи: реакції підвищеної чутливості*, анафілактичні реакції.

З боку ендокринної системи: збільшення маси тіла, гіпотиреоїди́зм.

З боку обміну речовин і харчування: гіпонатріємія**, синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (млявість, нудота, запаморочення, зниження осмолярності сироватки (крові), блювання, головний біль, сплутаність свідомості або інші неврологічні ознаки та симптоми), дефіцит фолієвої кислоти.

З боку психіки: сплутаність свідомості, депресія, апатія, збудженість (наприклад знервованість), афективна лабільність, емоційна лабільність.

З боку нервової системи: сонливість, головний біль, запаморочення, атаксія, тремор, ністагм, порушення уваги, амнезія, розлади мовлення (включаючи дизартрію), частіше під час титрування дози окскарбазепіну.

З боку органів зору: диплопія, розмитість зображення, порушення зору, затуманення зору.

З боку органів слуху та рівноваги: вертиго.

З боку серцево-судинної системи: аритмія, атріовентрикулярна блокада, артеріальна гіпертензія.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, діарея, запор, біль у животі, панкреатит.

З боку жовчовивідних шляхів та печінки: гепатит.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: висипання, облисіння, акне, кропив’янка, ангіоневротичний набряк, синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), мультиформна еритема, шкірні побічні реакції, що супроводжуються еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром), гострий генералізований екзентематозний пустульоз (AGEP-синдром).

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: системний червоний вовчак, порушення метаболізму кісток (зниження мінеральної щільності кісток, остеопенія, остеопороз, переломи)***. 

Системні порушення та ускладнення у місці введення: відчуття підвищеної втомлюваності, астенія.

Лабораторні дослідження: підвищення рівня печінкових ферментів, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, зниження T4 (клінічна значущість незрозуміла), підвищення рівня ліпази та/або амілази.

Травми, інтоксикації і ускладнення маніпуляцій: падіння.

Описання окремих побічних реакцій

*Реакції підвищеної чутливості (включаючи мультиорганну гіперчутливість), які характеризуються такими особливостями як висипання та гарячка. При їх розвитку можливі порушення інших органів або систем, таких як кровоносна та лімфатична системи (наприклад еозинофілія, тромбоцитопенія, лейкопенія, лімфаденопатія, спленомегалія), печінка (наприклад відхилення від норми результатів функціональних печінкових проб, гепатит), м’язи та суглоби (наприклад набряки у ділянці суглобів, міалгія, артралгія), нервова система (наприклад печінкова енцефалопатія), нирки (наприклад протеїнурія, інтерстиціальний нефрит, ниркова недостатність), легені (наприклад диспное, набряк легенів, астма, бронхоспазм, інтерстиціальне захворювання легенів), ангіоневротичний набряк.

** Вміст натрію у сироватці крові менше 125 ммоль/л спостерігається у 2,7 % пацієнтів, які лікуються окскарбазепіном. У більшості випадків гіпонатріємія протікає без симптомів та не потребує лікування. Дуже рідко гіпонатріємія асоційована з такими ознаками та симптомами як судоми, енцефалопатія, пригнічений рівень свідомості, сплутаність свідомості (додаткові небажані ефекти зазначені також у розділі «Порушення з боку нервової системи»), порушення зору (наприклад нечіткість зору), гіпотиреоїдизм, блювання та нудота. Зниження рівню натрію у сироватці крові в основному трапляється у перші три місяці терапії окскарбазепіном, хоча були деякі випадки, коли дане ускладнення виникало після одного року від початку терапії. 

*** Порушення метаболізму у кістковій тканині спостерігалося у пацієнтів, які отримували тривалу терапію окскарбазепіном. Механізм, за допомогою якого окскарбазепін впливає на метаболізм кісток, визначений не був.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. 

Зберігати при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. 

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери  у картонній упаковці.

Категорія відпуску. 

За рецептом.

Виробник. 

КУСУМ ХЕЛТХКЕР ПВТ ЛТД.

СП-289 (A), РІІКО Індастріал ареа, Чопанкі, Бхіваді, Діст. Алвар (Раджастан), Індія.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки капсулообразной формы, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с штрихом с обеих сторон.

Противоэпилептические препараты. Код ATX N03A F02.

Фармакологическая активность окскарбазепина обусловлена ​​в первую очередь действием его метаболита – 10-моногидоксипоходного (МГП). Механизм действия окскарбазепина и МГП связан главным образом с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации чрезмерно возбужденных мембран нейронов, угнетению повторяющихся нейрональных разрядов и уменьшению распространения синаптических импульсов. К тому же увеличенная проводимость ионов калия и модуляция высокопотенциальных активированных кальциевых каналов могут также способствовать противосудорожным эффектам. Не выявлено значимых взаимодействий с нейромедиаторами в головном мозге или сайтами модулятора рецептора.

Исследования на животных показали, что окскарбазепин и его активный метаболит (МГП) являются сильнодействующими и эффективными противосудорожными средствами.

Они защищали животных от генерализованных тонико-клонических и в меньшей степени от клонических эпилептических приступов, а также останавливали или уменьшали частоту хронически рецидивирующих парциальных приступов у животных с алюминиевыми имплантатами. Не наблюдалось толерантности (т.е. ослабления противосудорожной активности) в отношении тонико-клонических приступов при ежедневном применении окскарбазепина или МГП у животных в течение 5 дней или 4 недель.

Клиническая эффективность

Окскарбазепин применяют как противоэпилептический препарат как в монотерапии, так и в комбинированной терапии и может заменить другие противоэпилептические препараты, не обеспечивающие недостаточный контроль приступов.

Абсорбция

После приема внутрь окскарбазепин полностью всасывается и в значительной степени метаболизируется до его фармакологически активного метаболита (МГП).

После однократного приема дозы 600 мг окскарбазепина здоровыми добровольцами мужского пола натощак среднее значение Cmax МГП составляло 34 мкмоль/л с соответствующей медианой tmax 4,5 часа.

У здоровых лиц мужского пола было проведено исследование баланса массы, которое продемонстрировало, что только 2% общей радиоактивности в плазме крови было обусловлено неизмененным окскарбазепином, примерно 70% – МГП, а остальные – незначительными второстепенными метаболитами, которые быстро выводятся.

Пища не влияет на скорость и степень всасывания окскарбазепина. Следовательно, Оксапин можно принимать независимо от употребления пищи.

Распределение

Ожидаемый объем распределения МГП составляет 49 литров.

Приблизительно 40% МГП связывается с белками сыворотки крови, в основном с альбумином. В терапевтическом диапазоне степень связывания не зависит от концентрации окскарбазепина в сыворотке крови. Окскарбазепин и МГП не связываются с альфа-1-кислым гликопротеином.

Окскарбазепин и МГП проникают через плаценту. В одном случае были зарегистрированы подобные концентрации МГП в плазме крови новорожденного и матери.

Биотрансформация

В печени окскарбазепин с помощью цитозольных ферментов быстро превращается в фармакологически активный метаболит (МГП), который приводит к фармакологическому эффекту препарата. В дальнейшем МГП метаболизируется путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Небольшие количества (4% дозы) окисляются до фармакологически неактивного метаболита (10, 11-дигидроксипроизводного, ДГП).

Вывод

Окскарбазепин выводится из организма главным образом посредством метаболитов, преимущественно почками. Более 95% дозы выводится с мочой, причем менее 1% в виде неизмененного окскарбазепина. Выведение с калом составляет менее 4% принятой дозы. Приблизительно 80% дозы выводится с мочой в виде глюкуронидов МГП (49%) или неизмененного МГП (27%), тогда как количество неактивного ДГП составляет примерно 3%, а конъюгатов окскарбазепина – 13% дозы.

Окскарбазепин быстро выводится из плазмы крови с очевидными значениями периода полураспада между 1,3 и 2,3 часами. В противоположность окскарбазепину, очевидный период полураспада МГП в плазме крови составляет в среднем 9,3±1,8 часа.

Пропорциональность дозы

Стационарные плазменные концентрации МГП у пациентов достигаются в течение 2–3 дней при приеме окскарбазепина дважды в сутки. В стационарном состоянии фармакокинетика МГП линейна и демонстрирует пропорциональность дозы в диапазоне доз 300–2400 мг/сут.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика и метаболизм окскарбазепина и МГП были оценены у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушением функции печени после перорального приема дозы 900 мг. Нарушения функции печени легкой и умеренной степени не влияют на фармакокинетику окскарбазепина и МГП. Фармакокинетику окскарбазепина не исследовали у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек

Есть линейная зависимость между клиренсом креатинина и почечным клиренсом МГП. У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) после однократного приема 300 мг окскарбазепина период полувыведения МГП увеличивался на 60–90 % (16–19 ч), а AUC увеличивался в 2 раза по сравнению со взрослыми пациентами с нормальной функцией. почек (10 часов).

Дети

Фармакокинетику окскарбазепина оценивали у пациентов детского возраста, принимавших его в диапазоне доз 10–60 мг/кг/сут. Клиренс МГП с поправкой на массу тела снижается, поскольку возраст и масса увеличиваются, приближаясь к показателям взрослых пациентов. Средний клиренс у детей от 1 месяца до 4 лет на 93% больше, чем у взрослых. Таким образом, экспозиция МГП у этих детей ожидается примерно вдвое больше, чем у взрослых, получающих подобную дозу, с поправкой на массу тела.

Клиренс по средней массе тела у детей от 4 до 12 лет примерно на 40% выше клиренса у взрослых пациентов. Следовательно, ожидается, что влияние МГП у этих детей будет примерно на 2/3 выше, чем у взрослых при лечении подобной дозой, скорректированной с учетом массы тела. С увеличением массы тела у пациентов в возрасте от 13 лет ожидается, что клиренс МГП с поправкой на массу тела достигнет значений взрослых лиц.

Беременность

Данные, полученные у ограниченного количества женщин, указывают на постепенное понижение плазменных уровней МГП в течение беременности.

Пациенты пожилого возраста

После приема окскарбазепина однократно (300 мг) и повторно (600 мг/сут) добровольцами пожилого возраста (60–82 лет) максимальные плазменные концентрации и значения AUC для МГП были на 30–60 % выше, чем у добровольцев младшего возраста (18–32) лет). Сравнение показателей клиренса креатинина у добровольцев младшего и пожилого возраста указывает на то, что такое различие связано с возрастным уменьшением клиренса креатинина. Нет необходимости в особых рекомендациях по дозировке, поскольку терапевтические дозы врач подбирает индивидуально.

Пол

Не наблюдалось никаких фармакокинетических различий в зависимости от пола у детей, взрослых или пожилых людей.

Для лечения парциальных приступов с вторично генерализованными тонико-клоническими приступами или без них как монотерапия или дополнительная терапия у взрослых и детей в возрасте от 6 лет.

Повышенная чувствительность к окскарбазепину, эликарбазепину или любым вспомогательным веществам препарата.

Индукция ферментов

Окскарбазепин и его фармакологически активный метаболит (10-моногидроксипроизводное, МГП) являются слабыми in vitro и in vivo индукторами ферментов CYP3A4 и CYP3A5 цитохрома P450, ответственных за метаболизм очень большого количества препаратов, в частности дигидропиридиновых , такролимуса), оральных контрацептивов (см. ниже) и некоторых других противоэпилептических лекарственных средств (например, карбамазепина), что приводит к снижению плазменных концентраций этих лекарственных средств (в Таблице 1 изложены результаты относительно других противоэпилептических лекарственных средств).

Поскольку in vitro окскарбазепин и МГП являются слабыми индукторами УДФ-глюкуронилтрансфераз (воздействие на особые ферменты в этом классе неизвестно), in vivo они могут иметь незначительное индуцирующее влияние на метаболизм лекарственных средств, которые выводятся главным образом посредством конъюгации с привлечением УДФ- . В начале лечения окскарбазепином или при изменении его дозировки может потребоваться 2–3 недели для достижения нового уровня индукции.

В случае отмены терапии окскарбазепином может оказаться необходимым для уменьшения дозы сопутствующих препаратов, решение о котором следует принимать на основе клинического и/или лабораторного наблюдения за плазменным уровнем препарата. Индукция, вероятно, постепенно снижается через 2-3 недели после отмены терапии.

Гормональные контрацептивы

Показано, что окскарбазепин влияет на два компонента оральных контрацептивов: этинилэстрадиол и левоноргестрел. Средние значения AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела снижались на 48-52% и 32-52% соответственно. Остальные гормональные контрацептивы не изучали. Следовательно, сопутствующий прием окскарбазепина с гормональными контрацептивами может привести к неэффективности этих средств. Необходимо использовать другой надежный метод контрацепции.

Угнетение ферментов

Окскарбазепин и МГП ингибируют CYP2C19. Следовательно, при одновременном применении высоких доз окскарбазепина с лекарственными средствами, которые в основном метаболизируются CYP2C19 (например, фенитоин), может возникнуть взаимодействие между ними. Плазменные уровни фенитоина повышались на 40% при назначении окскарбазепина в дозах, превышающих 1200 мг/сут (в Таблице 1 изложены результаты других противосудорожных препаратов). В таком случае может потребоваться снижение дозы фенитоина, который применяют сопутствующе.

Противоэпилептические лекарственные средства

Потенциальные взаимодействия между окскарбазепином и другими противоэпилептическими лекарственными средствами оценивались в ходе клинических исследований. Информация о влиянии этих взаимодействий на средние значения AUC и Cmin изложена в таблице 1.

Таблица 1.

Информация о взаимодействии противоэпилептических препаратов с окскарбазепином.

* - Не влияет на Сmin, AUC или Сmax)

** - МГП: моногидрокси производная (фармакологически активный метаболит окскарбазепина).

Было показано, что сильнодействующие индукторы ферментов цитохрома P450 (например карбамазепин, рифампицин, фенитоин и фенобарбитал) снижают уровни МГП в плазме крови (на 29-40%) взрослых лиц.

Поэтому необходим мониторинг уровней плазмы и/или коррекция дозы, если одно или несколько из этих лекарственных средств применять вместе с окскарбазепином.

У детей 4–12 лет клиренс МГП увеличивался примерно на 35% при приеме одного из трех противоэпилептических препаратов, индукторов ферментов по сравнению с монотерапией. Комбинированная терапия окскарабазепина с ламотриджином приводила к повышению риска возникновения нежелательных явлений (тошноты, сонливости, головокружения и головных болей).

При одновременном приеме с окскарбазепином одного или нескольких противоэпилептических препаратов можно рассмотреть в индивидуальном порядке возможность коррекции дозы противоэпилептических препаратов и/или коррекции дозы окскарбазепина. Это особенно касается пациентов детского возраста, одновременно получавших ламотриджин.

При приеме окскарбазепина самоиндукция ферментов не наблюдалась.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Циметидин, эритромицин, вилоксазин, варфарин и декстропропоксифен не влияли на фармакокинетику МГП.

Взаимодействие между окскарбазепином и препаратами ИМАО теоретически возможно с учетом структурной связи окскарбазепина с трициклическими антидепрессантами.

Трициклические антидепрессанты

Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий при проведении клинических исследований.

Фармакодинамические взаимодействия

Совместное применение препаратов лития с окскарбазепином может повышать нейротоксичность.

Повышенная чувствительность

Реакции гиперчувствительности, включая реакции I класса и другие реакции гиперчувствительности, были зарегистрированы во время лечения окскарбазепином. Если развиваются такие симптомы, прием Оксапина следует прекратить и перейти на лечение другим противоэпилептическим препаратом.

Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности немедленного типа (I класс), включая сыпь, отек, зуд, крапивницу, диспноэ, бронхоспазм, ангионевротический отек и анафилаксию при применении окскарбазепина. Случаи анафилаксии и ангионевротического отека с привлечением гортани, голосовой щели, губ и век возникали как после приема первой, так и после приема последующих доз окскарбазепина. Если у пациента развиваются такие реакции после приема окскарбазепина, его следует отменить и начать альтернативное лечение.

Пациентам, у которых наблюдались реакции повышенной чувствительности к карбамазепину, следует проинформировать о том, что примерно у 25-30% таких лиц возможно возникновение реакций повышенной чувствительности (например, тяжелые кожные реакции) при приеме окскарбазепина. По этой причине пациентов перед началом терапии Оксапином необходимо спросить о предварительном лечении карбамазепином. Пациенты с реакцией гиперчувствительности на карбамазепин в анамнезе, как правило, могут применять Оксапин, только если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск. Реакции повышенной чувствительности, включая реакции мультиорганной гиперчувствительности, наблюдались как у взрослых, так и у детей близкой временной ассоциации (преимущественно в течение первых 3 недель, возможно и позже) с началом лечения. Они также возможны и у пациентов без повышенной чувствительности к карбамазепину в анамнезе. Симптомы сильно варьировались. Подобные реакции могут проявляться не только лихорадкой и сыпью, но распространяться и на кожу, печень, кровеносную и лимфатическую систему и другие органы или отдельно или вместе в виде системной реакции. В целом при появлении признаков и симптомов, указывающих на реакции повышенной чувствительности, Оксапин следует отменить немедленно.

Были сообщения об астении, зуде, артралгии, припухлости суставов, лимфаденопатии, спленомегалии, гематологических отклонениях (например эозинофилии, тромбоцитопении, нейтропении), отеке легких, интерстициальных и гепаторенальный синдром Симптомы могут возникнуть и в других органах. Некоторые случаи привели к госпитализации, некоторые из них считаются опасными для жизни.

Дерматологические эффекты

При применении окскарбазепина очень редко сообщали о серьезных кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и мультиформную эритему. Пациентам с серьезными кожными реакциями может потребоваться госпитализация, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и в очень редких случаях могут быть летальными. Случаи серьезных кожных реакций, связанных с применением окскарбазепина, имели место как у детей, так и у взрослых. Медиана времени до их появления составляла 19 дней. Имеются отдельные сообщения о случаях рецидива серьезных кожных реакций при повторном назначении окскарбазепина. Пациенты, у которых возникают побочные реакции со стороны кожи на фоне лечения окскарбазепином, следует сразу обследовать и немедленно отменить Оксапин, кроме случаев, когда отсутствует очевидная связь между высыпанием и приемом препарата. В случае отмены окскарбазепина необходимо уделить внимание его замене другими противоэпилептическими средствами во избежание приступов. Окскарбазепин не следует назначать повторно тем пациентам, у которых он был отменен из-за реакции повышенной чувствительности. Существует все больше доказательств того, что разные НLА аллели играют определенную роль в связи с неблагоприятными иммунными и кожными реакциями у пациентов, склонных к этому.

Ассоциация с аллелем НLА-В*1502

Человеческий лейкоцитарный антиген (НLА)-В*1502 может быть фактором риска развития таких неблагоприятных кожных реакций как синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН). В частности, есть данные, что эти реакции возникали после применения карбамазепина. Поскольку химическое строение окскарбазепина подобно карбамазепину, у пациентов с аллелем НLА-В*1502 также повышен риск кожных реакций ССД/ТЭН на окскарбазепин. Некоторые данные описывают такую ​​ассоциацию с окскарбазепином.

Пациентам с повышенным риском побочных реакций из-за их происхождения следует проверить перед началом лечения окскарбазепином, чтобы определить, являются ли они носителями аллеля НLА-В*1502. Окскарбазепин не следует применять пациентам, получившим положительный ответ при проверке, за исключением тех случаев, когда преимущества четко превосходят риски. При принятии решения по терапии необходимо иметь в виду, что НLА-В*1502 также является фактором риска других противоэпилептических препаратов. Скрининг на НLА-В*1502 не требуется в группах населения с низкой распространенностью аллеля. Аналогичным образом скрининг не подходит для пациентов, уже использовавших окскарбазепин в течение длительного периода времени, поскольку ССД/ТЭН обычно наблюдается только в течение первых нескольких месяцев терапии.

Ассоциация с аллелем НLА-А*3101

Человеческий лейкоцитарный антиген (НLА)-А*3101 может быть фактором риска развития таких неблагоприятных кожных реакций как ССД/ТЭН, сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (АGЕР) и . В частности, есть данные, что эти реакции возникали после применения карбамазепина. Пациентам с повышенным риском побочных реакций из-за их происхождения следует проверить перед началом лечения окскарбазепином, чтобы определить, являются ли они носителями аллеля НLА-А*3101. Скрининг для НLА-А*3101 не рекомендуется в группах с низким уровнем распространенности. Аналогично скрининг не подходит для пациентов, которые уже длительное время использовали окскарбазепин, поскольку ССД/ТЭН, DRESS, АGЕР и макулопапулярная сыпь обычно наблюдаются только в первые несколько месяцев терапии. Носителей аллеля НLА-А*3101 можно лечить окскарбазепином при условии, что польза превышает риски.

Результаты генетического скрининга не замещают надлежащего мониторинга состояния пациента, особенно если риск серьезных кожных реакций может повышаться вследствие воздействия других факторов (таких как сопутствующие заболевания).

Риск обострений приступов

При применении окскарбазепина сообщали о риске обострения судорожных приступов. Данный риск характерен для детей, но также может иметь место и у взрослых. В случае обострения судорожных приступов прием окскарбазепина следует прекратить.

Гипонатриемия

У 2,7% пациентов, получавших окскарбазепин, наблюдалось снижение уровня натрия в сыворотке крови ниже 125 ммоль/л, обычно бессимптомное и не требующее коррекции лечения. Клинические данные свидетельствуют о том, что уровни натрия в сыворотке крови пациента нормализуются после снижения дозы окскарбазепина или его отмены или вследствие применения соответствующего консервативного лечения (например, ограничение потребления жидкости). У пациентов с заболеваниями почек в анамнезе, связанными с низким уровнем натрия (например, синдром неподходящей секреции АДГ), или у пациентов, одновременно получавших препараты, снижающие уровень натрия в сыворотке крови (например диуретики, десмопрессин), а также НПВП (например индометацин), следует определить содержание натрия в сыворотке крови до начала терапии окскарбазепином. В дальнейшем содержание натрия в сыворотке крови следует определить примерно через 2 недели и затем – 1 раз в месяц в течение первых трех месяцев терапии или в зависимости от клинической потребности. Факторы риска гипонатриемии особенно касаются пациентов пожилого возраста. Относительно пациентов, получающих терапию окскарбазепином и принимающих средства, снижающие уровень натрия, необходимо соблюдать аналогичный подход к мониторингу содержания натрия в сыворотке крови. В целом следует контролировать содержание натрия в сыворотке крови пациентов, имеющих клинические проявления гипонатриемии на фоне терапии окскарбазепином. У других пациентов оценивать данный показатель можно в рамках стандартных лабораторных исследований.

Очень редко при терапии окскарбазепином может развиться клинически значимая гипонатриемия (Nа<125 ммоль/л). Это, как правило, происходило в первые три месяца лечения, хотя были пациенты, у которых впервые натрий в сыворотке крови достиг уровня <125 ммоль/л через год после начала терапии. Также были обнаружены случаи судорожных приступов, дезориентация, депрессивный уровень сознания, энцефалопатия, нарушение зрения (например, нечеткость зрения), рвота, тошнота и дефицит фолиевой кислоты.

В отдельных случаях при терапии окскарбазепином может возникнуть синдром неподходящей секреции АДГ (SIADH).

Существующая сердечная недостаточность

У всех пациентов с сердечной недостаточностью необходимо контролировать массу тела с целью выявления факта задержки жидкости. При задержке жидкости или ухудшении функции сердца следует проверить уровень натрия в сыворотке крови. Если наблюдается гипонатриемия, то ограничение количества воды является важной мерой лечения. Поскольку в очень редких случаях окскарбазепин может приводить к нарушению сердечной проводимости, следует очень внимательно наблюдать за пациентами, имеющими в анамнезе нарушения проводимости (например, атриовентрикулярную блокаду, аритмию).

Гипотиреоз

Гипотиреоз – очень редкий побочный эффект применения окскарбазепина. Учитывая важность гормонов щитовидной железы для детского развития после рождения, целесообразно проводить тест на функцию щитовидной железы перед началом терапии окскарбазепином в педиатрической популяции, особенно у детей от 2 лет. У детей также рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы во время терапии окскарбазепином. У пациентов с гипотиреозом рекомендуется мониторинг функции щитовидной железы, чтобы определить дозу заместительной гормональной терапии.

Функция печени

Сообщалось об очень редких случаях гепатита, который в большинстве случаев регрессировал с благоприятным прогнозом. При подозрении на заболевание печени следует оценить ее функцию и рассмотреть возможность отмены терапии окскарбазепином. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Функция почек

У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) терапию окскарбазепином рекомендуется проводить с осторожностью, особенно в начале лечения и при титровании дозы. Может потребоваться проведение мониторинга уровня МГП в плазме крови.

Метаболизм костей

Были сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани до явного остеопороза с возникновением переломов при длительном применении окскарбазепина.

Точный механизм, с помощью которого окскарбазепин влияет на метаболизм костей, в настоящее время не изучен.

Гематологические эффекты

В очень редких случаях сообщали об агранулоцитозе, апластической анемии и панцитопении, наблюдавшихся у пациентов, получавших лечение окскарбазепином. При развитии любого признака выраженного угнетения функции костного мозга следует рассмотреть возможность отмены лекарственного средства.

Суицидальное поведение

Сообщалось о суицидальных мнениях и поведении у пациентов, получавших противоэпилептические лекарственные средства по разным показаниям. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований антиэпилептических лекарственных средств также продемонстрировал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, а имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска при приеме окскарбазепина. Во время терапии окскарбазепином следует проводить мониторинг признаков суицидальных мыслей и поведения и при необходимости назначать соответствующее лечение. Пациентам (и заботящимся о них) следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью при появлении суицидальных мыслей или поведения.

Гормональные контрацептивы

Пациентки репродуктивного возраста должны быть предупреждены, что совместный прием окскарбазепина с гормональными контрацептивами может привести к неэффективности такого рода контрацепции. При применении окскарбазепина рекомендуются другие виды контрацепции.

Дефицит витамина В12

Необходимо исключить или лечить дефицит витамина B12.

Алкоголь

Употребление алкогольных напитков на фоне терапии окскарбазепином может вызвать кумулятивный седативный эффект.

Отмена терапии

Как и при применении всех противоэпилептических лекарственных средств, Оксапин следует отменять постепенно для минимизации риска увеличения частоты приступов или эпилептического статуса. Если резкая отмена окскарбазепина неизбежна, в частности из-за тяжелых неблагоприятных эффектов, подходящее лекарственное средство следует вводить (например, внутривенно или ректально диазепам, фенитоин) в течение периода перехода к другому противоэпилептическому препарату; состояние пациента при этом следует тщательно контролировать.

Окскарбазепин имеет более слабый фермент-индуцирующий эффект, чем карбамазепин. Доза других комбинированных противоэпилептических препаратов может быть снижена.

Фертильность

Нет данных о влиянии на фертильность у людей. Исследования на животных не показали нарушения фертильности, но оказали негативное влияние на параметры репродукционной функции женщин, то есть нельзя исключить риск ухудшения женской фертильности.

Мониторинг уровня в плазме крови

Хотя корреляция между дозировкой и содержанием оксакарбазепина в плазме крови, а также между данным показателем и клинической эффективностью или переносимостью терапии достаточно незначительна, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть полезен в следующих ситуациях (чтобы исключить несоблюдение режима приема или в случаях, когда следует ожидать изменения клиренса МГП):

• изменения функции почек (см. «Способ применения и дозы»).
• период беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормление грудью»).
• одновременное применение с препаратами, индуцирующими ферменты печени (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Применение окскарбазепина было связано с побочными реакциями, такими как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия, помутнение зрения, нарушение зрения, гипонатриемия и угнетенный уровень сознания, особенно в начале лечения или в связи с подбором дозировки (чаще во время фазы титрования дозы). Поэтому пациенты должны проявлять должную осторожность при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Беременность

Общий риск, связанный с эпилепсией и противоэпилептическими лекарственными средствами.

Увеличенный риск врожденных пороков был отмечен у женщин, получавших политерапию противоэпилептическими средствами, особенно в случаях, когда в ее состав входили вальпроаты. Однако эффективную противоэпилептическую терапию не следует прерывать в период беременности, поскольку обострение болезни вредит как матери, так и плоду.

Риск, связанный с окскарбазепином

Количество клинических данных о приеме препарата в период беременности остается недостаточным для оценки тератогенного потенциала окскарбазепина. Наиболее частыми врожденными пороками развития, возникающими во время терапии окскарбазепином, были дефект желудочковой перегородки, дефект атриовентрикулярной перегородки, расщепление губы и неба, синдром Дауна, дисплазия тазобедренного сустава (односторонняя или двусторонняя), туберкулез и в. По данным Североамериканского реестра беременности, частота серьезных врожденных пороков развития, определенных как структурные аномалии, являющиеся хирургическими, медицинскими или косметическими, диагностированными в течение 12 недель от рождения, составляла 2,0 % (95 % СИ, от 0,6 до 5). ,1%), если женщина получает монотерапию окскарбазепином в I триместре. По сравнению с женщинами, не получавшими противосудорожные препараты в период беременности, относительный риск (ВР) врожденной аномалии при применении окскарбазепина беременными составил 1,6 (95% СИ, от 0,46 до 5,7).

Учитывая вышесказанное, необходимо иметь в виду:

• если женщина, получающая окскарбазепин, забеременевшая или планирующая беременность, следует внимательно повторно оценить необходимость применения этого препарата. Следует назначать минимальные эффективные дозы окскарбазепина и при возможности отдавать предпочтение монотерапии по крайней мере в течение первых трех месяцев беременности;
• течение беременности нельзя прерывать эффективное противоэпилептическое лечение окскарбазепином, поскольку обострение болезни очень вредно как для матери, так и для плода.

Мониторинг и профилактика

Некоторые противоэпилептические лекарственные средства могут вызвать дефицит фолиевой кислоты, что может повлиять на появление аномалий плода. Рекомендован прием добавок с фолиевой кислотой до и в течение беременности. Поскольку эффективность приема таких добавок не доказана, можно предложить специальное антенатальное диагностирование даже женщинам, которые дополнительно получают фолиевую кислоту.

Данные, полученные у ограниченного количества женщин, указывают на то, что плазменные уровни активного метаболита окскарбазепина, 10-моногидоксипоходного (МГП), в течение беременности могут постепенно снижаться. Рекомендуемый тщательный мониторинг клинического ответа у женщин, получающих терапию окскарбазепином во время беременности для обеспечения надлежащего контроля над приступами. Следует рассматривать необходимость определения изменений концентраций МГП в плазме крови. Если в течение беременности дозы препарата повышались, необходимо рассмотреть возможность мониторинга плазменных уровней МГП в послеродовой период.

Новорожденные

Сообщалось о нарушении свертывания крови у новорожденных, связанных с индукцией печени противоэпилептическими средствами. В качестве меры предосторожности следует применять витамин K1 в течение последних нескольких недель беременности и новорожденному.

Редко случаи гипокальциемии наблюдались у новорожденных, матери которых в период беременности лечились противоэпилептическими препаратами. Эти случаи были обусловлены нарушениями метаболизма фосфата кальция и минерализации костей.

Женщины репродуктивного возраста и противозачаточные мероприятия

Окскарбазепин может привести к нарушению терапевтического эффекта пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел (см. раздел «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Во время лечения окскарбазепином женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать применять высокоэффективные средства контрацепции (предпочтение следует отдавать негормональным средствам контрацепции, например внутриматочным имплантам).

Период кормления грудью

Окскарбазепин и его активный метаболит (МГП) проникают в грудное молоко. Для обоих соединений соотношение концентрации в грудном молоке к концентрации в плазме крови составляло 0,5. Влияние окскарбазепина на младенца через грудное молоко неизвестно. Следовательно, при необходимости лечение следует прекратить кормление грудью.

При монотерапии и дополнительной терапии лечение окскарбазепином начинается с клинически эффективной дозы, разделенной на два применения. Дозу можно увеличить в зависимости от клинического ответа пациента. При замене других противоэпилептических лекарственных средств на окскарбазепин следует постепенно снижать дозу сопутствующего противоэпилептического препарата в начале применения окскарбазепина. Поскольку общая нагрузка на пациента противоэпилептическими лекарственными средствами увеличивается, дозы сопутствующих противоэпилептических препаратов, возможно, следует уменьшить и/или дозу окскарбазепина нужно увеличивать медленнее.

Препарат можно применять независимо от еды.

Нижеследующие рекомендации по дозировке касаются всех пациентов в случае отсутствия у них нарушения функции почек. Нет необходимости контролировать уровень препарата в плазме крови с целью оптимизации терапии окскарбазепином.

Однако мониторинг концентрации МГП в плазме крови следует проводить во время лечения окскарбазепином, чтобы исключить несоответствие режима лечения или в ситуациях, когда ожидается изменение клиренса МИП, таких как:

• изменения функции почек (см. «Пациенты с нарушением функции почек» ниже);
• беременность (см. «Применение в период беременности или кормления грулдю» и «Фармакологические свойства»);
• сопутствующее применение препаратов, стимулирующих ферменты печени (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Доза окскарбазепина может быть скорректирована в ситуациях, указанных выше (в зависимости от концентрации в плазме крови, которая измеряется через 2–4 ч после применения) для поддержания максимальной концентрации МГП в плазме крови <35 мг/л. В зависимости от массы тела клиренс МГП (л/ч/кг) у детей значительно выше, чем у взрослых.

Таблетки имеют линию деления и могут быть разделены на две половины для того, чтобы пациенту было легче глотать таблетку. Однако таблетку нельзя делить на две равные дозы.

Взрослые

Монотерапия.

Применение окскарбазепина следует начинать с дозы 600 мг/сут (8–10 мг/кг/сут), разделенной на два применения.

При клинической необходимости дозу можно увеличить с недельными интервалами не более чем на 600 мг/сут от начальной дозы для достижения ожидаемого терапевтического эффекта. Терапевтические эффекты наблюдаются в диапазоне доз 600–2400 мг/сут.

Есть данные, что у пациентов, не получающих в настоящее время противоэпилептических лекарственных средств, эффективной дозой окскарбазепина в качестве монотерапии является 1200 мг/сут. Однако известно, что доза 2400 мг в сутки эффективна у более устойчивых к лечению пациентов, переводимых на монотерапию окскарбазепином из других противоэпилептических лекарственных средств.

В контролируемых условиях стационара повышение дозы до 2400 мг/сут было достигнуто в течение 48 часов.

Дополнительная терапия

Применение окскарбазепина следует начинать с дозы 600 мг/сут (8–10 мг/кг/сут), разделенной на два применения.

При клинической необходимости дозу можно увеличивать примерно с недельными интервалами не более чем на 600 мг/сут от начальной дозы для достижения ожидаемого терапевтического эффекта. Терапевтические эффекты наблюдаются в диапазоне доз 600–2400 мг/сут.

Есть данные, что у пациентов, получающих окскарбазепин в качестве дополнительной терапии, эффективны суточные дозы от 600 до 2400 мг/сут, хотя большинство пациентов не было способно переносить дозу 2400 мг/сут без уменьшения дозы сопутствующих противоэпилептических препаратов, главным образом из-за нежелательных. явления со стороны ЦНС

Не изучалось применение окскарбазепина в суточных дозах выше 2400 мг.

Пациенты пожилого возраста (возраст от 65 лет)

Особые рекомендации по режиму дозировки не требуются, поскольку терапевтические дозы подбираются индивидуально. Коррекция дозы рекомендована пациентам пожилого возраста с нарушениями функций почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

Пациенты с гипонатриемией или риском гипонатриемии.

Необходим тщательный мониторинг уровней натрия (см. «Особенности применения»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не требуется коррекция режима дозировки для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Применение окскарбазепина не исследовали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Следовательно, при лечении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью следует проявлять осторожность.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) терапию окскарбазепином следует начинать с половины обычной начальной дозы (300 мг/сут), которую повышают по меньшей мере с недельными интервалами для достижения ожидаемого терапевтического эффекта.

При повышении дозы для пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться более тщательное наблюдение.

Дети

Рекомендуется применять лекарственное средство Оксапин® детям старше 6 лет, поскольку безопасность и эффективность не должным образом доказаны.

При монотерапии и дополнительной терапии лечение окскарбазепином следует начинать с дозы 8–10 мг/кг/сутки, распределенной на два применения.

При дополнительной терапии терапевтические эффекты наблюдаются при поддерживающей дозе 30–46 мг/кг/сутки, достигнутой в течение двух недель. Показано, что этот диапазон доз окскарбазепина был эффективным и хорошо переносился детьми. Терапевтические эффекты наблюдались при средней поддерживающей дозе окскарбазепина около 30 мг/кг/сут.

При клинической необходимости доза может увеличиваться с примерно недельными интервалами не более чем на 10 мг/кг/сут от начальной дозы до максимальной дозы 46 мг/кг/сут для достижения ожидаемого терапевтического эффекта, и ее следует достичь в течение двух недель.

Во всех категориях пациентов (взрослые, пациенты пожилого возраста и дети) при необходимости можно применять более низкие дозы.

Окскарбазепин не рекомендуется применять детям до 6 лет, поскольку безопасность и эффективность не должным образом доказаны.

Были получены сообщения об отдельных случаях передозировки. Максимальная принимаемая доза составляла примерно 48000 мг. Все пациенты выздоровели после симптоматического лечения.

Симптомы

Симптомы передозировки могут включать сонливость, головокружение, тошноту, рвоту, гиперкинезию, утомляемость, гипонатриемию, угнетение дыхания, удлинение длительности QТ, диплопию, миоз, размытость зрения, атаксию, нистагм, тремор, нарушение координации, судороги, судороги , дискинезию, агрессию, возбуждение, спутанность сознания, гипотензию и диспноэ.

Лечение

Специфического антидота нет. Симптоматическое и поддерживающее лечение следует назначать при необходимости. Следует рассмотреть вопрос об удалении лекарственного средства путем промывания желудка и его инактивации путем приема активированного угля.

Рекомендуется мониторинг жизненных функций, при этом особое внимание уделяется нарушению электролитного баланса, сердечной проводимости и дыханию.

Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, тромбоцитопения, угнетение костно-мозгового кроветворения, апластическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, анафилактические реакции.

Со стороны эндокринной системы: увеличение массы тела, гипотиреоидизм.

Со стороны обмена веществ и питания: гипонатриемия**, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (вялость, тошнота, головокружение, снижение осмолярности сыворотки (крови), рвота, головная боль, спутанность сознания или другие неврологические признаки и симптомы), дефицит фолиев.

Со стороны психики: спутанность сознания, депрессия, апатия, возбуждение (например, нервозность), аффективная лабильность, эмоциональная лабильность.

Со стороны нервной системы: сонливость, головные боли, головокружение, атаксия, тремор, нистагм, нарушение внимания, амнезия, расстройства речи (включая дизартрию), чаще во время титрования дозы окскарбазепина.

Со стороны органов зрения: диплопия, размытость изображения, нарушение зрения, затуманивание зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия: вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, атриовентрикулярная блокада, артериальная гипертензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, запор, боли в животе, панкреатит.

Со стороны желчевыводящих путей и печени: гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, облысение, акне, крапивница, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформная эритема, кожные побочные реакции, сопровождающиеся эозинофилом. ), острый генерализованный экзетематозный пустулез (AGEP-синдром).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: системная красная волчанка, нарушение метаболизма костей (снижение минеральной плотности костей, остеопения, остеопороз, переломы)***.

Системные нарушения и осложнения в месте введения: ощущение повышенной утомляемости, астения.

Лабораторные исследования: повышение уровня печеночных ферментов, повышение щелочной фосфатазы в крови, снижение T4 (клиническая значимость непонятна), повышение уровня липазы и/или амилазы.

Травмы, интоксикации и усложнение манипуляций: падение.

Описание отдельных побочных реакций

* - Реакции повышенной чувствительности (включая мультиорганную гиперчувствительность), которые характеризуются такими особенностями как сыпь и лихорадка. При их развитии возможны нарушения других органов или систем, таких как кровеносная и лимфатическая системы (например эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, лимфаденопатия, спленомегалия), печень (например, отклонение от нормы результатов функциональных печеночных проб, гепатит), мышцы и отеки в области суставов, миалгия, артралгия), нервная система (например печеночная энцефалопатия), почки (например протеинурия, интерстициальный нефрит, почечная недостаточность), легкие (например диспное, отек легких, астма, бронхоспазм, бронхоспазм, бронхоспазм

** - Содержание натрия в сыворотке крови менее 125 ммоль/л наблюдается у 2,7% пациентов, леченных окскарбазепином. В большинстве случаев гипонатриемия протекает без симптомов и не требует лечения. Очень редко гипонатриемия ассоциирована с такими признаками и симптомами как судороги, энцефалопатия, угнетенный уровень сознания, запутанность сознания (дополнительные нежелательные эффекты указаны также в разделе «Нарушения со стороны нервной системы»), нарушения зрения (например нечеткость зрения), гипотиреоид . Снижение уровня натрия в сыворотке крови в основном происходит в первые три месяца терапии окскарбазепином, хотя были некоторые случаи, когда данное осложнение возникало после одного года от начала терапии.

*** - Нарушение метаболизма в ткани наблюдалось у пациентов, получавших длительную терапию окскарбазепином. Механизм, с помощью которого окскарбазепин влияет на метаболизм костей, не определен.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной упаковке.

По рецепту.

КУСУМ ХЕЛТХКЕР ПВТ ЛТД.

СП-289(A), РИИКО Индастриал ареа, Чопанки, Бхивади, Дист. Алвар (Раджастан), Индия.