Паклітаксел Актавіс 260 мг 43.33 мл №1 концентрат для приготування розчину для інфузій

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
 ПАКЛІТАКСЕЛ АКТАВІС
(PACLITAXEL ACTAVIS)

 Склад:

діюча речовина: паклітаксел;

1 мл концентрату містить 6 мг паклітакселу;

допоміжні речовини: кислота лимонна безводна, олія рицинова поліетоксильована, етанол безводний.

 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, злегка в’язкий розчин, від безбарвного до блідо-жовтого кольору.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Таксани. Код АТХ L01C D01.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Паклітаксел є інгібітором утворення мікротрубочок, який сприяє складанню мікротрубочок з димерів тубуліну та стабілізує їх шляхом попередження деполімеризації. Унаслідок цього порушується нормальний процес динамічної реорганізації мікротрубочкових мереж, важливий для клітинних функцій на етапі мітозу. Окрім цього, паклітаксел порушує порядок розміщення мікротрубочок або зв’язує їх упродовж клітинного циклу, формуючи з них множинні «зірки» під час мітозу.

Фармакокінетика.

Концентрація паклітакселу у плазмі крові після внутрішньовенного введення зменшується відповідно до двофазної кінетики.

Фармакокінетика паклітакселу визначалася після вливання препарату у дозах 135 і 175 мг/м² протягом 3 і 24 годин. Середній напівперіод термінальної фази становить від 3 до 52,7 години, а середні значення загального кліренсу варіювали від 11,6 до 24 л/год/м²; загальний кліренс має тенденцію до зниження при вищих концентраціях паклітакселу у плазмі крові. Середній об'єм розподілу у рівноважному стані варіював від 198 до 688 л/м², що вказує на інтенсивний позасудинний розподіл і/або зв'язування з тканинами.

Протягом тригодинних вливань фармакокінетика паклітакселу з підвищенням дози стає нелінійною. При збільшенні дози препарату на 30 % (від 135 мг/м² до 175 мг/м² поверхні тіла) максимальна концентрація у плазмі крові підвищувалася і AUC збільшувалася відповідно на  75 % і 81 %.

Коливання рівня системної експозиції паклітакселу для кожного хворого були мінімальні. При чисельних курсах лікування кумуляції паклітакселу не спостерігається.

Дослідження in vitro показують, що 89-98 % препарату знаходяться у зв'язаному стані. Присутність циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенгідраміну не впливає на зв'язування паклітакселу з білками.

Метаболізм паклітакселу у людини остаточно не досліджений. Середнє загальне виділення незміненого препарату з сечею змінюється з 1,3 % до 12,6 % від введеної дози, що вказує на інтенсивний ненирковий кліренс. Основними продуктами метаболізму є гідроксильовані метаболіти. Основним механізмом метаболізму паклітакселу є метаболізм у печінці і виділення з жовчю. Вплив порушень функції нирок або печінки на метаболізм паклітакселу в організмі після тригодинного вливання не досліджувався.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак яєчників:

• препарат першої лінії для лікування раку яєчників, а також у комбінації з цисплатином при поширеній формі раку яєчників або при залишкових пухлинах після лапаротомії розміром більше 1 см;

• препарат другої лінії для лікування метастатичного раку яєчників, якщо стандартна терапія препаратами платини виявилася неефективною.

Рак молочної залози:

• ад'ювантне лікування пацієнтів з ураженням лімфатичних вузлів після стандартної комбінованої терапії антрациклінами або циклофосфамідами;

• первинна хіміотерапія місцевопоширеного або метастатичного раку молочної залози у комбінації з антрациклінами, або з трастузумабом у разі виявленої імуногістохімічним методом надекспресії онкопротеїну HER-2 (3+) або ж при наявності протипоказань до терапії антрациклінами;

• монотерапія метастатичного раку молочної залози після неефективної стандартної терапії.

Поширений недрібноклітинний рак легенів (комбінована хіміотерапія з цисплатином у разі неможливості застосування хірургічного лікування та/або променевої терапії).

Саркома Капоші (СК) у хворих на СНІД (у хворих на СНІД у разі неефективності попередньої терапії ліпосомальними антрациклінами).

 

Протипоказання.

• Гіперчутливість до паклітакселу або до будь-якого іншого компонента лікарського препарату (особливо до олії рицинової поліетоксильованої).

• Нейтропенія (початкова кількість нейтрофілів < 1,5 ´ 10⁹/л, у разі саркоми Капоші у хворих на СНІД кількість нейтрофілів < 1´10⁹/л), тромбоцитопенія (< 100х10⁹/л).

• Тяжкі порушення функції печінки.

• Супутні тяжкі неконтрольовані інфекції у хворих на саркому Капоші 

Особливі заходи безпеки.

Інструкції медичному персоналу.

При роботі з Паклітакселом Актавіс, як і з іншими цитостатичними препаратами, необхідно дотримуватись обережності. Вагітним жінкам не слід працювати з цитотоксичними препаратами. Приготуванням розчинів для інфузій має займатися підготовлений персонал у спеціально відведеній зоні з додержанням усіх правил асептики. Необхідно користуватися захисними рукавичками. Слід уникати потрапляння розчинів паклітакселу на шкіру та слизові оболонки. Якщо це все ж таки трапилось, уражені ділянки шкіри слід промити водою з милом. У цих місцях можливе поколювання, жар і почервоніння шкіри. При потраплянні препарату на слизові оболонки їх необхідно ретельно промити водою. При вдиханні розчинів паклітакселу можливі задишка, біль у грудях, печіння у горлі та нудота.

При зберіганні закритих флаконів в холодильнику або в замороженому стані можливе випадання осаду, що розчиняється після незначного струшування або без нього при нагріванні до кімнатної температури. Це не впливає на якість препарату. Якщо розчин залишається каламутним або в разі виявлення нерозчиненого осаду такі флакони підлягають утилізації.

Невикористані розчини, інструменти та матеріали, що були в контакті з паклітакселом, необхідно знищувати згідно з установленою процедурою утилізації відходів, що містять цитотоксичні речовини.

Приготування інфузійних розчинів для внутрішньовенного введення.

Перед застосуванням концентрат для приготування розчину для інфузій Паклітаксел Актавіс необхідно розвести, додержуючись правил асептики, 0,9 % розчином хлориду натрію, 5 % розчином глюкози або 5 % розчином глюкози у 0,9 % розчині хлориду натрію або 5 % розчином глюкози у розчині Рінгера до кінцевої концентрації 0,3-1,2 мг/мл.

Приготовані розчини для інфузій можуть бути каламутними, що зумовлено складом основи-носія. Фільтрація не дозволяє ліквідувати каламутність. Розчин паклітакселу необхідно вводити через вбудовані в інфузійні системи мембранні фільтри з розміром пор < 0,22 мкм. При введенні через таку систему помітних втрат активності діючої речовини не спостерігається.

Щоб мінімізувати вилужування диетилгексилфталату (DЕНР) з інфузійних мішків, систем або іншого медичного обладнання з пластифікованого полівінілхлориду, розведені розчини для інфузій слід зберігати у посуді з матеріалів, що не містять ПВХ (пляшках зі скла, поліпропілену, мішках з поліпропілену, поліолефіну) і вводити через інфузійні системи з поліетилену. Фільтри можна підключати короткими трубками з полівінілхлориду, це не спричиняє значного вилужування DЕНР.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Премедикація циметидином не впливає на кліренс паклітакселу.

При комбінованому лікуванні паклітакселом і цисплатином раку яєчника паклітаксел рекомендується вводити перед цисплатином. У такому разі профіль безпеки такий самий, як і при монотерапії паклітакселом. Якщо ж паклітаксел вводити після цисплатину, спостерігається більш тяжка мієлосупресія, а кліренс паклітакселу знижується приблизно на 20 %. Ризик розвитку ниркової недостатності у хворих на рак яєчників, які одержують комбіновану терапію паклітакселом і цисплатином, вищий, ніж при монотерапії цисплатином.

Оскільки елімінація доксорубіцину і його активних метаболітів може знижуватися при скороченні періоду часу між введенням паклітакселу і доксорубіцину, при первинній хіміотерапії метастатичного раку молочної залози паклітаксел необхідно вводити через
24 години після доксорубіцину.

Метаболізм паклітакселу частково каталізується ізоферментами СYР2С8 і СYР3А4 цитохрому Р450.

Клінічні дослідження продемонстрували, що СYР2С8-опосередковане перетворення паклітакселу на 6α-гідроксипаклітаксел є основним шляхом метаболізму препарату у людини. Паралельний прийом кетоконазолу, потужного інгібітору СYР3А4, не уповільнює виведення паклітакселу з організму, тому обидва препарати можна застосовувати одночасно без корекції доз. Додаткова інформація про потенційну взаємодію паклітакселу з субстратами/інгібіторами СYР3А4 обмежена, тому необхідна обережність при одночасному застосуванні паклітакселу з лікарськими засобами, що здатні виступати інгібіторами (наприклад еритроміцин, флуоксетин, гемфіброзил) або індукторами (наприклад рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, ефавіренз, невірапін) ізоферментів СYР2С8 або СYР3А4.

Дослідження за участі хворих із саркомою Капоші, які одержували супутню терапію кількома препаратами, свідчать про значне зниження системного кліренсу паклітакселу при одночасному застосуванні нелфінавіру і ритонавіру, але не індинавіру. Інформації щодо взаємодії паклітакселу з іншими інгібіторами протеази недостатньо, тому паклітаксел необхідно з обережністю застосовувати у пацієнтів, які отримують супутню терапію інгібіторами протеази.

 

Особливості застосування.

Лікування паклітакселом необхідно здійснювати під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід застосування протипухлинних хіміотерапевтичних засобів. Оскільки можливі реакції гіперчутливості, в наявності має бути відповідне реанімаційне обладнання.

Оскільки можлива екстравазація під час введення препарату рекомендується ретельно спостерігати за зоною інфузії щодо ознак можливої інфільтрації.

Перед введенням паклітакселу, з метою попередження тяжких реакцій гіперчутливості, пацієнтам необхідно отримувати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами та антагоністами Н₂-рецепторів. При комбінованому застосуванні разом з цисплатином Паклітаксел Актавіс слід вводити до цисплатину.

Тяжкі реакції гіперчутливості, які характеризуються задишкою, гіпотензією (що потребують відповідних терапевтичних заходів), ангіоневротичним набряком і генералізованою кропив’янкою, спостерігалися менш ніж в 1 % хворих, які застосовували паклітаксел після адекватної премедикації. Імовірно, ці симптоми є гістамін-опосередкованими реакціями. У випадку появи тяжких реакцій гіперчутливості вливання препарату паклітаксел необхідно негайно припинити і розпочати симптоматичне лікування, причому не слід повторно вводити препарат.

Пригнічення функції кісткового мозку (головним чином нейтропенія) є токсичним ефектом, що обмежує дозу препарату. Під час лікування препаратом необхідно визначати вміст формених елементів крові не менше двох разів на тиждень.

Повторне введення препарату допускається лише після збільшення кількості нейтрофілів до рівня ≥ 1,5×10⁹/л (≥ 1,0×10⁹/л у разі саркоми Капоші), а тромбоцитів – до рівня ≥ 100×10⁹/л
(≥ 75×10⁹/л у разі саркоми Капоші).

Пацієнтам, у яких під час курсу лікування паклітакселом спостерігається тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів < 0,5×10⁹/л протягом 7 діб і більше) або нейтропенічний сепсис, дозу паклітакселу, що застосовується в наступних курсах лікування, зменшують (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Тяжкі порушення функції печінки

Паклітаксел не рекомендується призначати пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки, оскільки може підвищитися ризик токсичного впливу препарату, зокрема мієлосупресія ІІІ-ІV ступеня.

Немає ніяких доказів того, що при введенні паклітакселу у вигляді тригодинної інфузії пацієнтам з порушенням функції печінки легкого ступеня підвищуєтся його токсичність. При тривалішому введенні паклітакселу пацієнтам з порушенням функції печінки помірного та тяжкого ступеня відзначалося посилення мієлосупресії. Стан пацієнтів слід уважно контролювати щодо розвитку тяжкої мієлосупресії (див. «Спосіб застосування та дози»). Недостатньо даних щодо корекції дозування для хворих із порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня.

Недостатньо даних щодо корекції дозування для хворих із холестазом. Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки не слід призначати паклітаксел.

Тяжкі порушення провідності серця відзначалися рідко при застосуванні паклітакселу у вигляді монотерапії. При появі тяжких порушень провідності під час лікування зазначеним препаратом необхідно призначити відповідне лікування, а в разі подальшого введення препарату слід проводити безперервний моніторинг функції серця. Рекомендується наглядати за життєво важливими функціями організму під час першої години введення паклітакселу. Під час введення паклітакселу можливий розвиток артеріальної гіпотензії, гіпертензії і брадикардії. Зазвичай у пацієнтів немає скарг і в цілому такі стани не потребують лікування. Тяжкі серцево-судинні порушення частіше спостерігаються у пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів, ніж у хворих на рак молочної залози або яєчників. Під час клінічних досліджень був відзначений один випадок розвитку серцевої недостатності після терапії паклітакселом у пацієнта із саркомою Капоші, хворого на СНІД.

Якщо паклітаксел застосовувати у поєднанні з доксорубіцином або трастузумабом для первинної хіміотерапії метастатичного раку молочної залози, необхідно приділяти увагу контролю функції серця. Хворим, які є кандидатами на таку комбіновану терапію, перед початком лікування необхідно проходити ретельне кардіологічне обстеження, що включає ЕКГ і ЕхоКГ дослідження, а також MUGA-сканування. У процесі лікування необхідно регулярно контролювати функцію серця (наприклад кожні 3 місяці). Такий моніторинг дає змогу вчасно виявляти розвиток порушень функції серця. Приймаючи рішення про частоту контролю функції шлуночків, необхідно враховувати кумулятивну дозу антрациклінів (у мг/м² поверхні тіла). Якщо результати дослідження свідчать про порушення функції серця, навіть безсимптомні, необхідно ретельно зважити потенційну користь від продовження лікування і ризик ушкодження серця, інколи необоротного. У разі продовження комбінованої хіміотерапії необхідно частіше контролювати функцію серця (кожні 1-2 курси). Більш детальніше див. інструкції трастузумабу або доксорубіцину.

Хоча периферична нейропатія виникає часто, тяжкі симптоми відзначаються рідко. У випадках тяжкої периферичної нейропатії при подальших курсах лікування дозу Паклітакселу Актавіс рекомендується зменшити на 20 % (у хворих на саркому Капоші — на 25 %). У пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів або раком яєчників, які отримували лікування першої лінії, при застосуванні паклітакселу у вигляді тригодинної інфузії у комбінації з цисплатином тяжка нейротоксичність спостерігалася частіше порівняно з окремим застосуванням паклітакселу та циклофосфаміну, з наступним застосуванням цисплатину.

Слід уникати внутрішньоартеріального введення паклітакселу, оскільки в дослідженнях місцевої переносимості у тварин після внутрішньоартеріального введення спостерігалися тяжкі тканинні реакції.

Інтерстиціальний пневмоніт

При хіміотерапії паклітакселом у поєднанні з променевою терапією на ділянку легенів, незалежно від їхньої послідовності, були відзначені випадки розвитку інтерстиціального пневмоніту.

Псевдомембранозний коліт

Рідко при лікуванні паклітакселом повідомлялося про розвиток псевдомембранозного коліту, включаючи випадки, коли пацієнти одночасно не лікувалися антибіотиками. Це необхідно враховувати при диференціальній діагностиці у разі розвитку тяжкої або персистуючої діареї у процесі або незабаром після лікування паклітакселом.

Тяжкий мукозит

У пацієнтів із саркомою Капоші рідко відзначався тяжкий мукозит. Якщо такі реакції з’являються, дозу паклітакселу слід зменшити на 25 %.

Допоміжні речовини

Паклітаксел містить олію рицинову поліетоксильовану, яка може спричинити тяжкі алергічні реакції.

Оскільки паклітаксел містить етанол, слід враховувати його можливий вплив на ЦНС, а також інші можливі ефекти.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Пацієнти чоловічої статі повинні звернутись за консультацією стосовно кріоконсервації сперми до початку лікування паклітакселом через ризик безпліддя.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не зареєстровано повідомлень про те, що паклітаксел впливає на швидкість реакції. Однак необхідно враховувати, що Паклітаксел містить алкоголь, а деякі побічні ефекти можуть негативно впливати на здатність керувати автотранспортом або роботу з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

До початку лікування Паклітакселом Актавіс усім пацієнтам необхідно отримати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами та антагоністами
Н₂-рецепторів за такою схемою:

Таблиця 1.

Розчин паклітакселу необхідно вводити внутрішньовенно краплинно за допомогою інфузійних систем з вбудованими мембранними фільтрами з розміром пор ≤ 0,22 мкм.

Як препарат першої лінії раку яєчників.

Рекомендована комбінована схема паклітакселу і цисплатину. Відповідно до тривалості інфузії рекомендуються дві дози Паклітаксел Актавіс:

— паклітаксел у дозі 175 мг/м² поверхні тіла вводити шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3 години, потім вводити цисплатин у дозі 75 мг/м². Інтервал між курсами лікування – 3 тижні;

— паклітаксел у дозі 135 мг/м² поверхні тіла вводити у вигляді 24-годинної внутрішньовенної інфузії, потім вводити цисплатин у дозі 75 мг/м². Інтервал між курсами лікування — 3 тижні.

Як препарат другої лінії раку яєчників. Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій, з інтервалом 3 тижні між курсами лікування.

Ад'ювантна хіміотерапія раку молочної залози. Паклітаксел рекомендується вводити у дозі
175 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій, з інтервалом 3 тижні в ході 4 курсів лікування після лікування AЦ.

Хіміотерапія першої лінії раку молочної залози. При застосуванні у комбінації з доксорубіцином (50 мг/м² поверхні тіла) паклітаксел вводити через 24 години після доксорубіцину.

Рекомендована доза паклітакселу – 220 мг/м² поверхні тіла, вводити шляхом тригодинних

внутрішньовенних інфузій. Інтервал між курсами лікування — 3 тижні.

При застосуванні у комбінації з трастузумабом рекомендовану дозу паклітакселу – 175 мг/м² – вводити шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 3 години. Інтервал між курсами –
3 тижні. Інфузію паклітакселу можна розпочинати через добу після введення першої дози трастузумабу або одразу після введення наступних доз трастузумабу, якщо попереднє введення трастузумабу переносилось добре (детальніше див. інструкцію трастузумабу).

Хіміотерапія другої лінії раку молочної залози. Паклітаксел рекомендується вводити у дозі
175 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій. Інтервал між курсами лікування — 3 тижні.

Хіміотерапія поширеного недрібноклітинного раку легені. Рекомендується комбінована схема лікування паклітакселом і цисплатином. Паклітаксел вводити у дозі 175 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій, потім — застосовувати цисплатин у дозі
80 мг/м² поверхні тіла. Інтервал між курсами лікування — 3 тижні.

Хіміотерапія саркоми Капоші у хворих на СНІД. Рекомендована доза препарату становить
100 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій через кожні 2 тижні.

Наступні дози паклітакселу слід коригувати відповідно до індивідуальної переносимості пацієнта.

Наступну дозу паклітакселу можна вводити лише після збільшення кількості нейтрофілів до рівня ≥ 1,5×10⁹/л (≥ 1,0×10⁹/л у разі саркоми Капоші), а тромбоцитів до рівня ≥ 100×10⁹/л
 (≥ 75×10⁹/л у разі саркоми Капоші). Хворим, у яких була відмічена значна нейтропенія (кількість нейтрофілів < 0,5×10⁹/л протягом 7 діб і більше) або тяжка периферична нейропатія, наступні дози зменшувати на 20 % (25 % у разі саркоми Капоші).

Лікування пацієнтів із порушеннями функції печінки.

Недостатньо даних щодо корекції дозування для хворих із порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості. Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки не слід призначати паклітаксел.

Лікування пацієнтів із порушеннями функції нирок.

Недостатньо даних щодо корекції дозування для хворих із порушеннями функції нирок.

Приготування розчину для внутрішньовенних інфузій.

Перед застосуванням концентрат для розчину для інфузій Паклітаксел Актавіс необхідно розвести, додержуючись правил асептики, 0,9 % розчином хлориду натрію, 5 % розчином глюкози або 5 % розчином глюкози у 0,9 % розчині хлориду натрію або 5% розчином глюкози у розчині Рінгера до кінцевої концентрації паклітакселу 0,3-1,2 мг/мл.

Готові до застосування розчини для інфузій можуть бути каламутними, що зумовлено складом основи-носія. Фільтрація не ліквідує каламутність. Розчин паклітакселу необхідно вводити через вбудовані в інфузійні системи мембранні фільтри з розміром пор ≤ 0,22 мкм. При введенні через таку систему помітних втрат активності діючої речовини не спостерігається.

Щоб мінімізувати вилужування диетилгексилфталату (DEHP) з інфузійних мішків, систем або іншого медичного обладнання з пластифікованого полівінілхлориду, розведені розчини для інфузій слід зберігати у посуді з матеріалів, що не містять ПВХ (пляшках зі скла, поліпропілену, мішках з поліпропілену, поліолефіну) і вводити через інфузійні системи з поліетилену. Фільтри можна підключати короткими трубками з полівінілхлориду, це не спричиняє значного вилужування DEHP.

Готові до застосування розчини слід вводити негайно після приготування, розчини стабільні протягом 27 годин у разі зберігання при кімнатній температурі (приблизно 25 °С). Їх не слід охолоджувати, оскільки при цьому може утворюватися осад.

 

Діти.

Не рекомендується застосовувати паклітаксел у дітей молодше 18 років через брак даних щодо безпеки та ефективності.

 

Передозування.

Симптоми: основними очікуваними ускладненнями передозування є пригнічення функції кісткового мозку, периферична нейропатія, запалення слизових оболонок.

Лікування: у випадку передозування слід негайно припинити застосування препарату та проводити симптоматичне лікування з контролем вмісту формених елементів крові та стану функцій життєво важливих органів. Антидот паклітакселу невідомий.

Передозування у дітей може бути пов'язане з гострою токсичністю етанолу.

 

Побічні реакції.

Частота та інтенсивність побічних ефектів у хворих на рак яєчника, рак молочної залози та недрібноклітинний рак легені суттєво не відрізняються. Вік не впливав на жодний із спостережуваних видів токсичності.

Тяжкі реакції гіперчутливості з можливими летальними наслідками (гіпотензія, що вимагає терапевтичного втручання; ангіоневротичний набряк, порушення функції дихання, що вимагають застосування бронходилататорів, або генералізована кропив'янка) відмічались у двох (<1%) пацієнтів. У 34% пацієнтів (17% в усіх курсах) відмічались незначні реакції гіперчутливості. Такі незначні реакції, головним чином припливи та висипи, не вимагали терапевтичного втручання і відміни терапії паклітакселом.

Найпоширенішим серйозним побічним ефектом при лікуванні паклітакселом є пригнічення функції кісткового мозку. Тяжка нейтропенія (< 500 клітин/мм³) спостерігалася у 28 % пацієнтів, проте не асоціювалась з фебрильними епізодами. Тільки у 1% пацієнтів тяжка нейтропенія тривала ≥ 7 днів. Повідомлялось про тромбоцитопенію у 11% пацієнтів. У трьох відсотків хворих принаймні один раз впродовж дослідження відмічалось максимальне зниження кількості тромбоцитів на рівні < 500х10⁹/л. Анемія спостерігалась у 64% пацієнтів, при цьому в тяжкій формі (гемоглобін <5 ммоль/л) – тільки у 6% хворих. Частота та ступінь анемії залежать від вихідних показників гемоглобіну.

Нейротоксичність, в основному периферична нейропатія, імовірно, виникає частіше і в тяжчій формі на тлі тригодинної інфузії паклітакселу в дозі 175 мг/м² (у 85 % випадків – нейротоксичність, у 15 % випадків – тяжка), ніж при інфузії паклітакселу в дозі 135 мг/м² протягом 24 годин (у 25 % випадків – периферична невропатія, у 3 % – тяжка) у комбінації з цисплатином. Виявлене очевидне зростання частоти тяжкої нейротоксичності у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень і карциномою яєчників при лікуванні інфузією паклітакселу протягом 3 годин з подальшим введенням цисплатину. Периферична нейропатія може виникнути вже після першого курсу лікування і посилюватися після наступних введень паклітакселу. Іноді вона є причиною відміни терапії паклітакселом. Сенсорна симптоматика послаблюється або зникає через кілька місяців після припинення лікування паклітакселом. Існуюча нейропатія внаслідок попередньої терапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом.

Артралгія або міалгія спостерігалися у 60 % пацієнтів, при цьому у 13 % хворих в тяжкій формі.

Реакції в місці ін’єкції, що виникають при внутрішньовенному введенні препарату, можуть призводити до виникнення локального набряку, болю, еритеми та індурації. Випадкова екстравазація може спричинити целюліт. Повідомлялось про лущення та/або відшаровування шкіри, які інколи були пов’язані з екстравазацією. Також можливі зміни пігментації шкіри. Є поодинокі повідомлення про рецидиви шкірних реакцій у місцях попередньої екстравазації паклітакселу після наступних його введень. Дотепер не існує специфічного лікування реакцій транссудації.

У деяких випадках, розвиток реакції у місці ін'єкції спостерігався або під час тривалого вливання препарату або аж через 7-10 днів.

Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин.

Алопеція спостерігалася у > 80 % пацієнтів, які отримували паклітаксел. В більшості випадків алопеція спостерігалася менше, ніж через місяць після початку лікування паклітакселом. Втрата волосся в розмірі ≥ 50 % може очікуватись у більшості пацієнтів, у яких відмічається алопеція. 

В таблиці далі наведений перелік побічних реакцій, незалежно від їх тяжкості, що пов’язуються з монотерапією паклітакселом, який вводився шляхом тригодинних інфузій пацієнтам з метастатичним захворюванням (812 пацієнтів, яких лікували в ході клінічних досліджень) та побічних реакцій, про які повідомлялося у постмаркетинговому дослідженні* застосування паклітакселу.

За частотою викладені далі побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 –  < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко (≥ 1/10000 – < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (частота не може бути встановлена при наявних даних). В межах кожної категорії частоти побічні реакції наведені в порядку зменшення тяжкості.

Інфекції та інвазії:	Дуже часто: інфекції (переважно сечового тракту і верхніх відділів дихальних шляхів), у поодиноких випадках — з летальним наслідком Нечасто: септичний шок Рідко: пневмонія*, перитоніт*, сепсис*
Розлади з боку системи крові і лімфатичної системи:	Дуже часто: мієлосупресія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, кровотечі Рідко: фебрильна нейтропенія* Дуже рідко: гострий мієлоїдний лейкоз*, мієлодиспластичний синдром* Невідомо: синдром диссемінованої внутрішньосудинної коагуляції
Розлади з боку імунної системи:	Дуже часто: незначні реакції гіперчутливості (переважно припливи і висипи) Нечасто: серйозні реакції гіперчутливості, що вимагають вживання терапевтичних заходів (артеріальна гіпотензія, ангіоневротичний набряк, респіраторний дистрес, генералізована кропив'янка, озноб, біль у спині, біль у грудях, тахікардія, абдомінальний біль, біль у кінцівках, профузне потовиділення та артеріальна гіпертензія) Рідко: анафілактичні реакції* Дуже рідко: анафілактичний шок*
Метаболічні розлади:	Дуже рідко: анорексія* Невідомо: синдром лізису пухлини*
Психіатричні розлади:	Дуже рідко: сплутаність свідомості*
Розлади з боку нервової системи:	Дуже часто: нейротоксичні ефекти (переважно периферична нейропатія) Рідко: моторна нейропатія (що проявляється у помірно вираженій слабкості дистальних м'язів)* Дуже рідко: великі епілептичні напади («grand mal»)*, вегетативна нейропатія (що призводить до паралітичної непрохідності кишечнику та ортостатичної гіпотензії)*, енцефалопатія*, конвульсії*, запаморочення*, атаксія*, головний біль*
Розлади з боку органів зору:	Дуже рідко: ураження зорового нерва та/або порушення зору (миготлива скотома)*, особливо у пацієнтів, які одержували дози вище рекомендованих Невідомо: макулярний набряк*, фотопсія*, плаваючі помутніння у скловидному тілі*
З боку органів слуху і лабіринту:	Дуже рідко: втрата слуху*, ототоксичні ураження*, шум у вухах*, вертиго*
З боку серцевої системи:	Часто: брадикардія Нечасто: інфаркт міокарда, атріовентрикулярна блокада і непритомність, кардіоміопатія, безсимптомна шлуночкова тахікардія, тахікардія у поєднанні з бігемінією Рідко: серцева недостатність Дуже рідко: фібриляція передсердь*, надшлуночкова тахікардія*
З боку судинної системи:	Дуже часто: артеріальна гіпотензія Нечасто: тромбоз, артеріальна гіпертензія, тромбофлебіт Дуже рідко: шок* Невідомо: флебіти
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння:	Рідко: дихальна недостатність*, емболія легеневої артерії*, фіброз легенів*, інтерстиціальний пневмоніт*, задишка*, плевральний випіт* Дуже рідко: кашель*
З боку шлунково-кишкового тракту:	Дуже часто: діарея, блювання, нудота, запалення слизових оболонок Рідко: обструкція кишечнику*, перфорація кишечнику*, ішемічний коліт*, панкреатит* Дуже рідко: мезентеріальний тромбоз*, псевдомембранозний коліт*, нейтропенічний коліт*, асцити*, езофагіт*, запор*
З боку гепатобіліарної системи:	Дуже рідко: некроз печінки*, печінкова енцефалопатія* (при обох побічних реакціях відзначалися летальні наслідки)
З боку шкіри і підшкірних тканин:	Дуже часто: алопеція Часто: транзиторні незначні зміни у ділянці нігтів і шкіри Рідко: свербіж*, висипи, еритема* Дуже рідко: синдром Стівенса-Джонсона*, епідермальний некроліз*, мультиформна еритема*, ексфоліативний дерматит*, кропив'янка*, оніхолізис (пацієнти, що лікуються паклітакселом, повинні захищати руки та ноги від впливу сонячних променів) Невідомо: склеродермія*
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини:	Дуже часто: артралгія, міалгія Невідомо: системний червоний вовчак*
Загальні розлади та порушення у місці введення:	Часто: реакції у місці ін'єкцій (в тому числі локалізований набряк, біль, еритема, індурація; випадкова екстравазація може спричинити целюліт, фіброз шкіри і некроз шкіри) Рідко: підвищення температури тіла*, дегідратація*, астенія*,  набряк*, нездужання*
Лабораторні показники:	Часто: значне підвищення рівня АСТ (СГОТ), значне підвищення рівня лужної фосфатази Нечасто: значне підвищення рівня білірубіну Рідко: підвищення рівня креатиніну крові*

 

У пацієнтів з раком молочних залоз, що отримували Паклітаксел у складі ад’ювантної терапії після схеми АС, відмічалась вища частота нейросенсорної токсичності, реакцій гіперчутливості, артралгії/міалгії, анемії, інфекцій, лихоманки, нудоти/блювання та діареї, ніж у хворих, що лікувались тільки за схемою АС. Однак частота цих побічних реакцій відповідала частоті, що спостерігалась на тлі монотерапії Паклітакселом, згідно з наведеним вище.

Побічні реакції при комбінованій хіміотерапії.

У хворих на рак яєчників, які одержували хіміотерапію першої лінії паклітакселом шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, артралгії/міалгії і реакцій гіперчутливості були вищою, ніж при лікуванні циклофосфамідом у поєднанні з цисплатином. Частота і тяжкість мієлосупресії були нижчою в групі, яка одержувала паклітаксел шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, порівняно з групою, яка одержувала циклофосфамід у поєднанні з цисплатином.

При хіміотерапії першої лінії метастатичного раку молочної залози частота і тяжкість нейтропенії, анемії, периферичної нейропатії, артралгії/міалгії, астенії, пропасниці та діареї були вищими при введенні паклітакселу у дозі 220 мг/м² поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій через 24 години після введення доксорубіцину у дозі 50 мг/м² поверхні тіла порівняно зі стандартною терапією 5-фторурацилом (500 мг/м²), доксорубіцином (50 мг/м²) і циклофосфамідом (500 мг/м²) (схема FAC). Частота і тяжкість нудоти і блювання при терапії паклітакселом (220 мг/м²) і доксорубіцином (50 мг/м²) були нижчою, ніж при лікуванні за схемою FAC. Частково це може пояснюватися застосуванням кортикостероїдів.

При хіміотерапії першої лінії паклітакселом шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з трастузумабом частота зазначених нижче небажаних ефектів (незалежно від їхнього причинного зв'язку з терапією паклітакселом або трастузумабом) у хворих на метастатичний рак молочної залози була вищою, ніж при монотерапії паклітакселом: серцева недостатність, інфекції, озноб, пропасниця, кашель, висипи, артралгія, тахікардія, діарея, артеріальна гіпертензія, носові кровотечі, вугри, простий герпес, випадкові травми, безсоння, риніт, синусит, реакції у місцях ін'єкцій. Розбіжності у частоті деяких небажаних ефектів можуть пояснюватися більшою кількістю і тривалістю курсів лікування паклітакселом і трастузумабом порівняно з монотерапією паклітакселом. Частота серйозних побічних ефектів при комбінованій хіміотерапії паклітакселом і трастузумабом і монотерапії паклітакселом була порівнянною.

Порушення скорочувальної здатності серця (зниження фракції викиду лівого шлуночка більш ніж на 20 %) спостерігалися у  хворих на метастатичний рак молочної залози, які одержували доксорубіцин у поєднанні з паклітакселом, і у хворих, які одержували стандартну терапію
5-фторурацилом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема FAC). Частота розвитку застійної серцевої недостатності становила < 1 % як при лікуванні паклітакселом у поєднанні з доксорубіцином, так і при стандартній терапії за схемою FAC. У разі комбінованої хіміотерапії трастузумабом і паклітакселом частота і тяжкість порушень функції серця у хворих, які раніше одержували антрацикліни, були вищою, ніж при монотерапії паклітакселом. У поодиноких випадках ці порушення асоціювалися з летальним. В усіх випадках, окрім згаданих поодиноких винятків з летальним наслідком, пацієнти відповідали на адекватну терапію.

У пацієнтів, які одночасно проходили променеву терапію, повідомлялося про променевий пневмоніт.

Побічні ефекти у хворих на СНІД із саркомою Капоші.

За винятком побічних ефектів з боку системи кровотворення і печінки, частота і тяжкість небажаних ефектів у пацієнтів з саркомою Капоші і у хворих з іншими солідними пухлинами, які одержували монотерапію паклітакселом, була порівнянною.

Розлади з боку кровотворної та лімфатичної системи. Пригнічення функції кісткового мозку було головним дозолімітуючим токсичним ефектом. Найбільш істотним проявом гематологічної токсичності була нейтропенія. Під час першого курсу терапії тяжка нейтропенія (< 0,5×10⁹/л) спостерігалася у 20 % пацієнтів. За весь період лікування тяжка нейтропенія була відзначена у 39 % пацієнтів. Тривалість нейтропенії становила більше 7 діб у 41 % хворих і 30-35 діб у 8 % хворих. В усіх пацієнтів, які перебували під наглядом, гематологічні показники нормалізувалися протягом 35 діб. Частота нейтропенії IV ступеня тяжкості тривалістю більше 7 діб становила 22 %.

Нейтропенічна гарячка, пов'язана з лікуванням паклітакселом, спостерігалась у 14 % пацієнтів під час 1,3 % курсів терапії. В процесі лікування паклітакселом було відзначено три септичні епізоди (2,8 %), пов’язані із застосуванням препарату, які призвели до летального наслідку.

Тромбоцитопенія спостерігалася у 50 % пацієнтів, а тяжка тромбоцитопенія (< 50×10⁹/л) – у 9 %. Лише у 14 % хворих кількість тромбоцитів знижувалося нижче рівня 75×10⁹/л щонайменше 1 раз впродовж періоду лікування. Епізоди кровотеч, пов'язані з терапією паклітакселом, були відзначені менш ніж у 3 % пацієнтів, але вони були локалізовані.

Анемія (Hb < 11 г/дл) відмічалась у 61 % пацієнтів, а тяжка анемія (Hb < 8 г/дл) – у 10 %. Трансфузій еритроцитарної маси потребував 21 % пацієнтів.

Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів. Підвищення рівнів білірубіну, лужної фосфатази і АСТ (СГОТ) відмічалось, відповідно, у 28 %, 43 % і 44 % пацієнтів з нормальними початковими показниками функції печінки (більше половини з цих пацієнтів одержували інгібітори протеази). Значне підвищення зазначених показників спостерігалося в 1 % випадків.

Термін придатності. До відкриття флакона. 3 роки.

Після відкриття флакона перед розведенням. Продемонстрована хімічна та фізична стабільність протягом 28 днів при температурі не вище 25 °С.

З мікробіологічної точки зору, після першого відкриття концентрований розчин для інфузій можна зберігати протягом не більше 28 днів при температурі не вище 25 °С. Якщо розчин не вводити негайно, відповідальність за тривалість та умови зберігання готового до застосування розчину несе користувач (медичний персонал).

Після розведення

Після розведення розчин для інфузій є хімічно і фізично стабільним протягом 27 годин при температурі не вище 25 °С.

 

Умови зберігання. Зберігати флакон у коробці для захисту від світла. Зберігати у місцях, недоступних для дітей.

 

Упаковка. По 5 мл (30 мг) або по 16,67 мл (16,7 мл) (100 мг), або по 25 мл (150 мг), або по 43,33 мл (260 мг), або по 50 мл (300 мг) у флаконі; по 1 флакону у пачці картонній.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Сіндан Фарма СРЛ.

Актавіс Італія С.п.А.

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Бул. Іона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румунія

Віа Пастеур, 10, 20014 Нервіано (Мілан), Італія.

© Державний реєстр лікарських засобів України, 2020