Презиста таблетки по 400 мг, 60 шт.

діюча речовина: darunavir;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою,  містить дарунавіру етанолату в кількості, що відповідає 400 мг дарунавіру;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, кросповідон, магнію стеарат, титану діоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, частково гідролізований спирт полівініловий, жовтий захід FCF (Е 110).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: світло-оранжеві овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з написом «400MG» з одного боку та «ТМС» – з іншого.

Противірусні засоби для системного застосування. Інгібітори протеази. Код АТХ J05A Е10.

Механізм дії. Дарунавір є інгібітором димеризації та каталітичної активності протеази вірусу імунодефіциту людини першого типу ВІЛ-1 (КD 4,5 × 10–12 М). Препарат вибірково інгібує розщеплення поліпротеїнів Gag-Pol ВІЛ в інфікованих вірусом клітинах та запобігає утворенню повноцінних вірусів.

Противірусна активність in vitro.

Дарунавір виявляє активність проти лабораторних штамів та клінічних ізолятів ВІЛ-1 та лабораторних штамів ВІЛ-2 в гостро інфікованих лініях Т-клітин, мононуклеарних клітинах периферичної крові та моноцитах/макрофагах людини з середніми значеннями ЕС50 в межах 1,2–8,5 нМ (0,7–5,0 нг/мг). Дарунавір виявляє антивірусну активність in vitro проти широкого спектра первинних ізолятів ВІЛ-1 групи М (A, B, C, D, E, F, G) та групи О з ЕС50 в межах від < 0,1 до 4,3 нМ. Ці значення ЕС50 значно нижчі 50 % діапазону клітинних токсичних концентрацій (від 87 мкМ до >100 мкМ).

Резистентність.

In vitro селекція резистентних до дарунавіру вірусів з дикого типу ВІЛ-1 була тривалою (> 3 років). Відібрані віруси були не здатні до росту у присутності дарунавіру в концентраціях більше 400 нМ. Віруси, що були відібрані у цьому стані та виявляли знижену чутливість до дарунавіру (діапазон: зміна у 23–50 разів), мали від 2 до 4 заміщень амінокислот у гені протеази. Ідентифікація фактора, що визначає зниження чутливості до дарунавіру у цих вірусів, досліджується.

Клінічні випробування за участю пацієнтів, яким застосовували антиретровірусну терапію, показали, що вірусологічна відповідь на лікування комбінацією Презиста/ низька доза ритонавіру знижувалася, якщо на початку лікування були присутні 3 або більше мутацій, що спричиняли резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs) (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L чи M, T74P, L76V, I84V та L89V), або якщо ці мутації розвивалися протягом лікування.

Підвищена базова кратна зміна (КЗ) ЕС50 дарунавіру пов’язувалась зі зниженою вірусологічною відповіддю. Були ідентифіковані верхня і нижня клінічні точки розділення 40 і 10. Ізоляти з базовою КЗ ≤ 10 є чутливими; ізоляти з КЗ > 10–40 мають знижену чутливість; ізоляти з КЗ > 40 є резистентними.

Віруси, ізольовані у пацієнтів, які приймали Презисту/ритонавір у дозі 600/100 мг двічі на добу і зазнали вірусологічної невдачі внаслідок зворотної віремії, що на початку лікування були чутливими до типранавіру, у переважній більшості випадків залишались чутливими до типранавіру після лікування.

Найнижча частота випадків розвитку резистентності вірусів ВІЛ спостерігалася у пацієнтів, яким раніше не застосовували антиретровірусної терапії та яких вперше лікували дарунавіром у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Низька частота розвитку резистентності вірусів ВІЛ-1 спостерігалася у нелікованих пацієнтів, які вперше отримували комбінацію дарунавір/ кобіцистат один раз на добу разом з іншими антиретровірусними препаратами, та у пацієнтів із досвідом антиретровірусної терапії та відсутністю дарунавірорезистентних мутацій, які отримували лікування дарунавіром/кобіцистатом.

Перехресна резистентність.

КЗ дарунавіру була менше 10 у 90 % з 3309 клінічних ізолятів, резистентних до ампренавіру, атазанавіру, індинавіру, лопінавіру, нелфінавіру, ритонавіру, секвінавіру та/або типранавіру, що показує, що віруси, резистентні до більшості інгібіторів протеаз, залишаються чутливими до дарунавіру.

Фармакокінетичні властивості дарунавіру, що застосовувався в комбінації з кобіцистатом або ритонавіром, вивчали у здорових дорослих добровольців та у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів. Концентрації дарунавіру в плазмі були вищими у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, ніж у здорових добровольців. Цю розбіжність можна пояснити більш високими концентраціями α1-кислого глікопротеїну (AAG) у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, внаслідок чого більша кількість дарунавіру зв’язується з AAG плазми, тим самим збільшуючи концентрацію дарунавіру в плазмі. Дарунавір метаболізується переважно ферментами CYP3A. Кобіцистат та ритонавір пригнічують ферменти CYP3A печінки і, таким чином, суттєво збільшують концентрацію дарунавіру в плазмі.

Абсорбція.

Після перорального застосування дарунавір швидко абсорбується в шлунково-кишковому тракті. Максимальна концентрація дарунавіру в плазмі в присутності низької дози ритонавіру досягається через 2,5–4,0 години. Абсолютна біодоступність однієї дози дарунавіру (600 мг) при пероральному застосуванні становить близько 37 % і збільшується до 82 % у присутності ритонавіру (100 мг два рази на добу). Загальний фармакокінетичний ефект ритонавіру виявляється приблизно в 14-разовому збільшенні концентрації дарунавіру в плазмі після одноразового перорального прийому 600 мг дарунавіру в комбінації з ритонавіром (100 мг двічі на добу).

При застосуванні натще відносна біодоступність дарунавіру в присутності кобіцистату або низької дози ритонавіру була нижчою, ніж при застосуванні під час вживання їжі. Таким чином, таблетки Презиста слід приймати разом із кобіцистатом або ритонавіром під час вживання їжі. Тип їжі не впливає на концентрацію дарунавіру в плазмі.

Розподіл.

Близько 95 % дарунавіру зв’язується з білками плазми, насамперед з α1-кислим глікопротеїном.

Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу дарунавіру становив 88,1 ± 59,01 (середнє значення ± стандартне відхилення (СВ)) і збільшувався до 131 ± 49,91 (середнє значення ± СВ) у присутності 100 мг ритонавіру двічі на добу.

Метаболізм.

В експериментах in vitro на мікросомах печінки людини було показано, що дарунавір піддається переважно окиснювальному метаболізму. Дарунавір інтенсивно метаболізується в печінці системою цитохрому CYP, майже виключно ферментом CYPЗА4. Дослідження, в якому здорові добровольці приймали І4С-дарунавір, показало, що більша частина радіоактивності в плазмі після одноразового застосування 400 мг дарунавіру та 100 мг ритонавіру припадала на частку незміненого дарунавіру. У людини ідентифіковано щонайменше 3 окиснені метаболіти дарунавіру; активність усіх метаболітів щодо дикого типу ВІЛ була щонайменше у 10 разів меншою від активності самого дарунавіру.

Виведення. Після одноразового застосування 400 мг І4С-дарунавіру та 100 мг ритонавіру близько 79,5 % та 13,9 % радіоактивності визначалося в калі та сечі відповідно. На частку незміненого дарунавіру приходилося близько 41,2 % та 7,7 % радіоактивності в калі та сечі відповідно. Кінцевий період напіввиведення дарунавіру становив близько 15 годин при його застосуванні в комбінації з ритонавіром. Кліренс дарунавіру після внутрішньовенного введення 150 мг становив 32,8 л/г (без ритонавіру) та 5,9 л/г у присутності низької дози ритонавіру.

Особливі групи пацієнтів.

Діти.

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром двічі на добу у 74 пацієнтів віком від 6 до 17 років та масою тіла не менше 20 кг, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, показала, що концентрації дарунавіру/ритонавіру в плазмі при прийомі у дозах, залежних від маси тіла, були подібними до концентрацій у дорослих, які приймали комбінацію Презиста®/ритонавір у дозі 600/100 мг 2 рази на добу.

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром двічі на добу у 14 пацієнтів віком від 3 до 6 років та масою тіла від 15 до 20 кг, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, показала, що концентрації дарунавіру/ритонавіру в плазмі при прийомі у дозах, залежних від маси тіла, були подібними до концентрацій у дорослих, які приймали комбінацію Презиста/ритонавір у дозі 600/100 мг 2 рази на добу.

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром один раз на добу у 12 пацієнтів віком від 12 до 18 років та масою тіла не менше 40 кг, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування, показала, що концентрації дарунавіру/ритонавіру в плазмі при прийомі 800/100 мг один раз на добу були подібними до концентрацій у дорослих, які приймали комбінацію Презиста®/ритонавір у дозі 800/100 мг один раз на добу. Тому аналогічний режим дозування 800 мг 1 раз на добу рекомендований і для дітей віком від 12 до 18 років з масою тіла понад 40 кг, яким раніше застосовували антиретровірусне лікування, за відсутності мутацій ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)1, та кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100 000 копій/мл та CD4+ ≥100 клітин/106/л.

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром один раз на добу у 10 пацієнтів віком від 3 до 6 років та масою тіла від 14 до 20 кг, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, показала, що концентрації дарунавіру/ритонавіру в плазмі при прийомі у дозах, залежних від маси тіла, були подібними до концентрацій у дорослих, які приймали комбінацію Презиста/ритонавір у дозі 800/100 мг один раз на добу. Фармакокінетичне моделювання розподілу дарунавіру у пацієнтів віком від 3 до 18 років підтвердило подібність розподілу дарунавіру до того, що спостерігався під час клінічних досліджень, та дало змогу встановити рекомендації з дозування для дітей з масою тіла не менше 15 кг, яким раніше не застосовували антиретровірусної терапії або яким вже застосовували антиретровірусне лікування, за відсутності мутацій ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)1, і кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100 000 копій/мл та CD4+ ≥100 клітин/106/л. 

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Пацієнти літнього віку.

Популяційний фармакокінетичний аналіз продемонстрував відсутність значних розбіжностей фармакокінетичних параметрів дарунавіру у ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком 18–75 років (з урахуванням 12 ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком від 65 років). Однак лише обмежена кількість даних була доступна щодо пацієнтів віком понад 65 років.

Стать.

Популяційний фармакокінетичний аналіз виявив дещо вищі (16,8 %) концентрації дарунавіру у ВІЛ-інфікованих жінок, ніж у ВІЛ-інфікованих чоловіків. Така розбіжність не є клінічно значущою.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Результати досліджень із застосуванням 14С-дарунавіру в комбінації з ритонавіром показали, що близько 7,7 % прийнятої дози екскретувалось із сечею у незміненому вигляді. У пацієнтів із порушенням функції нирок фармакокінетику дарунавіру не вивчали, але популяційний фармакокінетичний аналіз продемонстрував відсутність значних відмінностей фармакокінетики дарунавіру у пацієнтів з помірно вираженими порушеннями функції нирок (кліренс сироваткового креатиніну 30–60 мл/хв, n=20).

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Дарунавір метаболізується та виводиться переважно печінкою. У дослідженнях різних доз при одночасному застосуванні Презисти® з ритонавіром (600/100 мг) двічі на добу було встановлено, що загальна концентрація дарунавіру в плазмі у пацієнтів з легкою (клас А за Чайлдом–П’ю, n=8) та помірною (клас В за Чайлдом–П’ю, n=8) печінковою недостатністю була схожою з такою у здорових добровольців. Однак концентрація вільної фракції дарунавіру була близько 55 % (клас А) і 100 % (клас В) відповідно. Клінічна важливість підвищення невідома, однак застосовувати препарат Презиста слід з обережністю. Вплив тяжкої печінкової недостатності на фармакокінетику дарунавіру не досліджувався.

Вагітність та післяпологовий період.

Загальна експозиція дарунавіру та ритонавіру після прийому у дозі 600 мг/100 мг 2 рази на добу та 800 мг/100 мг один раз на добу як частини антиретровірусного лікування була загалом нижчою у період вагітності у порівнянні з післяпологовим періодом. Хоча фармакокінетичні параметри незв’язаного дарунавіру знижувалися меншим чином у період вагітності порівняно з післяпологовим періодом через підвищення незв’язаної фракції дарунавіру у період вагітності у порівнянні з післяпологовим періодом.

Препарат Презиста у комбінації з низькою дозою ритонавіру (Презиста/ритонавір) та іншими антиретровірусними лікарськими засобами показаний для лікування пацієнтів, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ-1).

Препарат Презиста у комбінації з кобіцистатом та іншими антиретровірусними лікарськими засобами показаний для лікування дорослих пацієнтів, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ-1).

Препарат Презиста 400 мг показаний для лікування інфекції ВІЛ-1 у дорослих пацієнтів та дітей віком від 12 років і масою тіла не менше 40 кг:

• яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування; 
• яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування та у яких відсутні мутації ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs), при кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100 000 копій/мл та з кількістю CD4+ ≥ 100 клітин/106/л. Слід керуватися результатами генотипного тестування при вирішенні питання про початок застосування препарату Презиста цій групі пацієнтів.

Гіперчутливість до дарунавіру або допоміжних речовин, що входять до складу препарату.

Тяжка печінкова недостатність (клас С за Чайлдом–П’ю).

Одночасне застосування з будь-яким з лікарських засобів, наведених нижче, через можливість зниження концентрацій дарунавіру, ритонавіру та кобіцистату і втрати терапевтичного ефекту.

При застосуванні дарунавіру з ритонавіром або кобіцистатом протипоказане одночасне застосування з:

• комбінацією лопінавір/ритонавір;
• потужними індукторами CYP3А4 – рифампіцином та рослинними препаратами, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum). Очікується, що одночасне застосування знижуватиме концентрації дарунавіру, ритонавіру та кобіцистату, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту та розвитку резистентності.

При застосуванні дарунавіру з кобіцистатом протипоказане одночасне застосування з:

• потужними індукторами CYP3А (наприклад карбамазепіном, фенобарбіталом та фенітоїном) через очікуване зниження концентрацій кобіцистату та дарунавіру і втрату терапевтичного ефекту. Дарунавір, підсилений кобіцистатом, є більш чутливим до індукції ферментів CYP3А на відміну від дарунавіру, підсиленого ритонавіром.

Одночасне застосування дарунавіру з низькою дозою ритонавіру або кобіцистатом та активними субстанціями, кліренс яких значною мірою визначається активністю ізоферментів CYP3А та збільшення концентрації яких у плазмі пов’язано з розвитком серйозних та/або загрозливих для життя побічних ефектів. До таких препаратів належать:

• альфузозин (антагоніст ɑ-1 адренорецепторів);
• аміодарон, бепридил, дронедарон, івабрадин, хінідин, ранолазин (антиаритмічні/антиангінальні лікарські засоби);
• астемізол, терфенадин (антигістамінні препарати);
• колхіцин при застосуванні пацієнтам з нирковою та/або печінковою недостатністю (засіб проти подагри);
• препарати, що містять алкалоїди ріжків (дигідроерготамін, ергометрин, ерготамін та метилергоновін);
• елбасвір/гразопревір (противірусні засоби прямої дії проти ВГС);
• цисаприд (препарати, що збільшують моторику травного тракту);
• дапоксетин;
• домперидон;
• налоксегол;
• луразидон, пімозид, кветіапін, сертиндол (антипсихотики, нейролептики);
• тріазолам, пероральний мідазолам (седативні/снодійні) (застереження щодо парентерального застосування мідазоламу див. у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
• силденафіл, що застосовується для лікування легеневої артеріальної гіпертензії, аванафіл (інгібітори фосфодіестерази 5-го типу);
• симвастатин, ловастатин (інгібітори HMG-CoA-редуктази) та ломітапід;
• дабігатран, тикагрелор (антитромбоцитарні препарати).

Профіль взаємодій дарунавіру залежить від фармакокінетичного підсилювача (кобіцистат чи ритонавір), що застосовується одночасно, тому дарунавір може мати різні протипоказання та рекомендації щодо застосування з іншими лікарськими засобами залежно від обраного підсилювача. Слід з обережністю проводити лікування у період після заміни фармакокінетичного підсилювача з ритонавіру на кобіцистат.

Лікарські засоби, що впливають на рівень дарунавіру в плазмі крові (при застосуванні з ритонавіром)

Дарунавір та ритонавір метаболізуються ферментами CYP3A. Лікарські засоби, що індукують активність CYP3A, можуть збільшувати кліренс дарунавіру та ритонавіру, що призводить до зниження їх концентрації в плазмі крові, втрати терапевтичного ефекту і до розвитку резистентності. Рифампіцин, рослинні препарати, що містять екстракт звіробою, та лопінавір протипоказані до застосування одночасно з Презистою.

Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з іншими лікарськими засобами, що пригнічують CYP3A (такими як індинавір, системні азоли, зокрема кетоконазол і клотримазол), може знижувати кліренс дарунавіру та ритонавіру і призводити до підвищення концентрацій дарунавіру та ритонавіру у плазмі крові. Одночасне застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 не рекомендується (ці взаємодії описані у таблиці 3).

Лікарські засоби, що впливають на рівень дарунавіру в плазмі крові (при застосуванні з кобіцистатом)

Дарунавір та кобіцистат метаболізуються ізоферментами CYP3A. Одночасне застосування з індукторами CYP3A може призвести до субтерапевтичних концентрацій дарунавіру у плазмі. Дарунавір, підсилений кобіцистатом, є більш чутливим до індукції ферментів CYP3А на відміну від дарунавіру, підсиленого ритонавіром: одночасне застосування дарунавіру/ кобіцистату з потужними індукторами CYP3A (наприклад з рослинними препаратами, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum), рифампіцином, карбамазепіном, фенобарбіталом, фенітоїном) протипоказане. Одночасне застосування дарунавіру/кобіцистату зі слабкими та помірними індукторами CYP3A (наприклад, з ефавіренцом, етравірином, невірапіном, боцепревіром, телапревіром, флутиказоном та бозентаном) не рекомендується (див. таблицю 3).

Щодо одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 прийнятними є ті ж рекомендації, що описані для застосування дарунавіру з ритонавіром.

Лікарські засоби, на які впливає дарунавір (при застосуванні з ритонавіром)

Дарунавір і ритонавір є інгібіторами CYP3A4, CYP2D6 та Р-глікопротеїну (Р-гп). Одночасне застосування комбінації дарунавір/ритонавір з лікарськими засобами, які метаболізуються переважно CYP3A4 та/або CYP2D6 або транспортуються Р-гп, може спричиняти підвищення концентрації таких препаратів у плазмі, що, в свою чергу, може бути причиною їх посиленого або більш тривалого терапевтичного ефекту, а також побічної дії.

Комбінацію дарунавіру з низькою дозою ритонавіру не слід застосовувати одночасно з препаратами, кліренс яких багато в чому визначається ізоферментами CYP3A4 та збільшення концентрації яких в плазмі може спричиняти серйозні та/або загрозливі для життя побічні ефекти (вузький терапевтичний діапазон).

Загальний фармакокінетичний ефект ритонавіру виявляється приблизно в 14-разовому збільшенні концентрації дарунавіру в плазмі після одноразового прийому 600 мг дарунавіру у комбінації зі 100 мг ритонавіру двічі на добу. Кобіцистат у дозі 150 мг при застосуванні з дарунавіром у дозі 800 мг один раз на добу має подібний до ритонавіру фармакокінетичний ефект. Тому препарат Презиста слід застосовувати тільки в комбінації з фармакокінетичним підсилювачем (див. розділ «Фармакокінетика»).

Клінічні дослідження із застосуванням лікарських засобів, які метаболізуються цитохромами CYP2С9, CYP2С19 та CYP2D6, показали підвищення активності CYP2С9 та CYP2С19 і пригнічення активності CYP2D6 у присутності комбінації дарунавір/ритонавір, що може бути характерним у присутності низьких доз ритонавіру. Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, які переважно метаболізуються CYP2D6 (такими як флекаїнід, пропафенон, метопролол), може призвести до підвищення концентрації цих лікарських засобів у плазмі крові, що може збільшити або подовжити їх терапевтичний ефект та побічні реакції. Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, які переважно метаболізуються CYP2С9 (наприклад, варфарином) та CYP2С19 (наприклад, метадоном), може призвести до зниження системного впливу цих лікарських засобів, що може зменшити або скоротити терапевтичний ефект.

Хоча вплив на CYP2С8 досліджувався лише in vitro, одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, що переважно метаболізуються CYP2С8 (такими як паклітаксел, розиглітазон, репаглінід), може призвести до зниження системного впливу таких лікарських засобів, що може зменшити або скоротити їх терапевтичний ефект.

Ритонавір пригнічує білки-транспортери Р-глікопротеїн, OATP1B1 та OATP1B3, тому одночасне застосування з субстратами цих транспортерів може спричинити підвищення концентрацій цих речовин у плазмі крові (наприклад, дабігатрану етексилат, дигоксин, статини та бозентан; див. таблицю 3).

Лікарські засоби, на які впливає дарунавір (при застосуванні з кобіцистатом)

Рекомендації щодо впливу дарунавіру на інші лікарські засоби при застосуванні з ритонавіром також можуть бути застосовані до дарунавіру у комбінації із кобіцистатом щодо субстратів CYP3A4, CYP2D6, Р-гп, OATP1B1 та OATP1B3 (див. протипоказання та рекомендації, наведені вище). Кобіцистат у дозі 150 мг при одночасному застосуванні з 800 мг дарунавіру один раз на добу підсилює фармакокінетичні параметри дарунавіру подібно до ритонавіру.

На відміну від ритонавіру, кобіцистат не індукує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або UGT1A1. Щодо інших властивостей кобіцистату див. інструкцію для медичного застосування цього лікарського засобу.

Таблиця взаємодій

Дослідження взаємодій проводилися тільки у дорослих.

Деякі дослідження взаємодії (відмічені у таблиці #) проводили з меншою дозою дарунавіру, ніж рекомендовано, або із застосуванням іншого режиму дозування, тому ефекти одночасного застосування лікарських засобів можуть бути недооцінені і показаний клінічний моніторинг безпечності.

Профіль взаємодій дарунавіру залежить від фармакокінетичного підсилювача (кобіцистат чи ритонавір), що застосовується одночасно, тому дарунавір може мати різні протипоказання та рекомендації щодо застосування з іншими лікарськими засобами. Дослідження взаємодій, наведені у таблиці 3, не проводилися з дарунавіром, підсиленим кобіцистатом. Якщо не зазначене інше, можуть бути використані ті ж самі рекомендації з дозування.

Взаємодії дарунавіру/ритонавіру з іншими антиретровірусними та неантиретровірусними лікарськими препаратами зазначені у таблиці 3. Напрямок стрілки для кожного фармакокінетичного параметра базується на 90 % довірчому інтервалі середнього геометричного значення: у межах (↔), нижче (↓) або вище (↑) діапазону 80–125 % (не визначено – НВ).

Якщо рекомендації відрізняються для ритонавіру та кобіцистату, підсилювач зазначається. Якщо ж рекомендації стосовно одночасного застосування однакові, застосовується термін «підсилена Презиста».

Список прикладів взаємодій, зазначений нижче, не є виключним, тому слід звертатися до інструкцій для медичного застосування кожного з лікарських засобів, який застосовують одночасно з Презистою, щодо шляху метаболізму, взаємодій, потенційних ризиків та особливих заходів, які слід вжити у разі одночасного застосування.

Хоча доведено, що ефективна вірусна супресія із застосуванням антиретровірусних препаратів значно знижує ризик передачі ВІЛ при статевих контактах, не слід виключати ризику передачі ВІЛ. Під час лікування препаратом Презиста пацієнтам слід продовжувати вживати відповідних заходів безпеки для запобігання передачі вірусу.

Рекомендовано проводити регулярну оцінку вірусологічної відповіді. При зменшенні або втраті вірусологічної відповіді слід провести аналіз на резистентність.

Препарат Презиста 400 мг слід завжди застосовувати тільки у комбінації із кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру як засобами, що покращують його фармакокінетичні характеристики, а також у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами (див. розділ «Фармакокінетика»). Перед початком терапії Презистою необхідно ознайомитись з інструкцією для медичного застосування кобіцистату та ритонавіру.

Збільшення дози ритонавіру вище рекомендованої в розділі «Спосіб застосування та дози» незначно підвищує концентрацію дарунавіру. Не рекомендується змінювати дозу кобіцистату або ритонавіру.

Дарунавір зв’язується переважно з α1-кислим глікопротеїном. Це зв’язування з білком є індикатором насиченості зв’язку, що залежить від концентрації. Тому заміщення лікарськими засобами, які мають вищу спорідненість до зв’язування з α1-кислим глікопротеїном, не може бути виключене.

Пацієнти, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, – режим дозування 1 раз на добу

Презисту у комбінації з кобіцистатом чи низькою дозою ритонавіру 1 раз на добу не можна застосовувати пацієнтам з однією чи більше мутаціями, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs), чи при кількості РНК ВІЛ-1 ≥100000 копій/мл або з кількістю CD4+ < 100 клітин/106/л (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Комбінації з оптимізованим фоновим режимом (ОФР), іншим ніж ≥ 2 НІЗТ, у цієї категорії пацієнтів не вивчалися. Доступні обмежені дані щодо пацієнтів з іншими генетичними групами ВІЛ-1, на відміну від групи В (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Діти

Презиста не рекомендується для застосування дітям віком до 3 років або масою тіла менше 15 кг. Таблетки Презиста 400 мг не застосовують дітям віком до 12 років або масою тіла менше 40 кг.

Вагітність

Презисту/ритонавір можна застосовувати у період вагітності лише у випадках, коли користь від застосування переважає над потенційними ризиками. Слід бути обережними при застосуванні вагітним жінкам одночасно з іншими лікарськими засобами, які можуть знизити концентрацію дарунавіру (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Лікування дарунавіром/кобіцистатом у дозі 800 мг/150 мг 1 раз на добу протягом 2-го та 3-го триместрів вагітності продемонструвало низьку експозицію дарунавіру із зниженням значення Сmin на 90 % (див. розділ «Фармакокінетика»). Рівень кобіцистату знижується і не підсилює дарунавір достатнім чином. Значне зменшення експозиції дарунавіру може призвести до вірусологічної невдачі та підвищеного ризику передачі ВІЛ від матері до дитини. Тому не слід розпочинати терапію Презистою/кобіцистатом у період вагітності та у разі настання вагітності протягом лікування комбінацією Презиста/кобіцистат слід перейти на інший режим лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Як альтернативу можна розглянути комбінацію Презиста/низька доза ритонавіру.

Пацієнти літнього віку

Інформація про застосування Презисти пацієнтами віком від 65 років досить обмежена, тому слід з обережністю підходити до лікування таких пацієнтів, оскільки у них частіше спостерігається дисфункція печінки і вони частіше мають супутні захворювання або отримують супутню терапію.

Тяжкі реакції з боку шкіри

Під час клінічних досліджень дарунавіру/ритонавіру (N = 3063) у 0,4 % пацієнтів були зафіксовані тяжкі реакції з боку шкіри, які супроводжувались гарячкою та/або підвищенням рівня печінкових трансаміназ. DRESS-синдром та синдром Стівенса – Джонсона спостерігались рідко (< 0,1 %), протягом постмаркетингового періоду повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу та гострого генералізованого екзантематозного пустульозу (< 0,01 %). Якщо розвиваються тяжкі реакції з боку шкіри, слід негайно припинити застосування Презисти. Вони можуть включати (але не обмежуються): тяжкі висипання або висипання, що супроводжуються гарячкою, загальним нездужанням, втомою, болем у м’язах та суглобах, пухирями, ураженням слизової оболонки ротової порожнини, кон’юнктивітом, гепатитом та/або еозинофілією.

У пацієнтів, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, висипання частіше спостерігалися при режимах застосування Презиста/ритонавір + ралтегравір порівняно із застосуванням Презисти/ритонавіру без ралтегравіру чи ралтегравіру без Презисти.

Дарунавір містить сульфонамідну групу. Презисту слід з обережністю застосовувати пацієнтам з відомою алергією на сульфонаміди.

Гепатотоксичність

Повідомлялося про випадки медикаментозного гепатиту (гострого гепатиту, цитолітичного гепатиту) під час застосування Презисти. Протягом програми клінічних досліджень (N = 3063) гепатит був зафіксований у 0,5 % пацієнтів, які отримували комбіновану антиретровірусну терапію Презиста/ритонавір. Пацієнти з уже існуючими порушеннями функції печінки, у т. ч. з хронічними гепатитами В та С, мають підвищений ризик виникнення реакцій з боку печінки, включаючи тяжкі та побічні реакції з боку печінки з потенційно летальним наслідком. У разі супутньої противірусної терапії гепатитів В та С зверніться за відповідною інформацією до інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів.

Перед початком лікування Презистою з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру слід провести відповідні аналізи та проводити моніторинг стану пацієнтів протягом терапії Презистою. Слід контролювати рівні аспартатамінотрансферази та аланінамінотрансферази у пацієнтів з хронічним гепатитом, цирозом, у пацієнтів з рівнями трансаміназ, що були підвищені до початку лікування, особливо під час перших місяців терапії Презистою з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру.

При появі нових або посиленні наявних порушень функції печінки (включаючи клінічно значуще підвищення рівня печінкових ферментів та/або симптоми, такі як втома, анорексія, нудота, жовтяниця, потемніння сечі, болючість печінки, гепатомегалія) у пацієнтів, які застосовують Презисту з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру, слід вирішити питання про переривання або припинення терапії.

Пацієнти із супутніми захворюваннями.

Пацієнти із захворюваннями печінки.

Безпека та ефективність Презисти не встановлені для пацієнтів з тяжкими розладами печінки, тому препарат протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю. У зв’язку зі збільшенням концентрації вільної фракції дарунавіру у плазмі крові Презисту слід з обережністю застосовувати пацієнтам із легкою та помірною печінковою недостатністю.

Пацієнти із захворюваннями нирок.

Немає спеціальних застережень або необхідності коригувати дози для пацієнтів з нирковою недостатністю. Дарунавіру та ритонавіру властивий високий ступінь зв’язування з білками плазми, тому гемодіаліз або перитонеальний діаліз не відіграють значної ролі у виведенні цих препаратів з організму. Немає спеціальних застережень або необхідності корекції дози для пацієнтів з нирковою недостатністю. Застосування кобіцистату пацієнтам на діалізі не досліджувалося, тому немає рекомендацій щодо дозування дарунавіру/кобіцистату для цієї категорії пацієнтів.

Кобіцистат знижує кліренс креатиніну шляхом пригнічення тубулярної секреції креатиніну. Це слід взяти до уваги, призначаючи дарунавір у комбінації з кобіцистатом пацієнтам, значення кліренсу креатиніну яких використовується для коригування доз інших лікарських засобів.

На сьогодні недостатньо даних для визначення, чи пов’язано одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу та кобіцистату з підвищеним ризиком побічних реакцій з боку нирок, порівняно з режимами лікування, що включають лише тенофовіру дизопроксил без кобіцистату.

Пацієнти, хворі на гемофілію.

Є дані про посилення кровотеч, включаючи спонтанні шкірні гематоми та гемартроз, у пацієнтів з гемофілією типу А та Б при лікуванні інгібіторами протеази. Деякі з цих пацієнтів отримували фактор VIII. Більше ніж у половині описаних випадків лікування інгібіторами протеази тривало без перерви або поновлювалося після призупинення на деякий час. Було висунуто припущення про причину зв’язку між лікуванням інгібіторами протеази та посиленням кровотеч у хворих на гемофілію, однак механізм цього зв’язку встановлений не був. Хворих на гемофілію слід поінформувати про можливість посилення кровотеч.

Маса тіла та метаболічні показники.

Протягом антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла та рівнів ліпідів у крові, а також глюкози. Частково такі зміни можуть бути пов’язані з контролем захворювання та способом життя. У деяких випадках був встановлений зв’язок підвищення рівня ліпідів із лікуванням, у той час же час не зібрано достатньо доказів зв’язку збільшення маси тіла з лікуванням. Слід керуватися настановами щодо лікування ВІЛ-інфекції у питаннях моніторингу рівня ліпідів та глюкози у крові. Порушення обміну ліпідів слід лікувати згідно з клінічною практикою.

Остеонекроз.

Етіологія обґрунтована багатьма факторами (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, збільшення індексу маси тіла); випадки остеонекрозу відмічалися особливо у пацієнтів з прогресуючою хворобою ВІЛ та/або тривалою дією комбінованої противірусної терапії. Пацієнтів слід проінформувати про необхідність медичної консультації, якщо вони відчують біль у суглобах, скутість суглобів або утруднення рухів.

Синдром імунного відновлення.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії може проявлятися запальна відповідь організму на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції, що спричиняє серйозні клінічні ускладнення або погіршення симптоматики. Зазвичай такі реакції спостерігаються в перші тижні або місяці застосування комбінованої антиретровірусної терапії. Як приклад можна навести цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або місцеві мікобактеріальні інфекції та пневмонію, що спричинена Pneumocystis jiroveci (раніше відома як Pneumocystis carinii). Необхідно визначити тяжкість перебігу будь-яких запалень і проводити відповідну терапію. Також у клінічних дослідженнях при одночасному застосуванні Презисти/низької дози ритонавіру спостерігалась реактивація простого герпесу та оперізувального лишаю.

Розвиток аутоімунних порушень (наприклад хвороби Грейвса та аутоімунний гепатит) також спостерігався у зв’язку з імунною реактивацією, однак період появи таких порушень є більш варіабельним та можливий навіть через багато місяців після початку антиретровірусної терапії.

Взаємодія з лікарськими засобами.

Деякі з досліджень взаємодій були проведені із застосуванням доз дарунавіру, нижчих за терапевтичні. Таким чином, вплив на інші лікарські засоби може бути недооцінений, може бути показаний клінічний моніторинг безпеки застосування. Повну інформацію щодо взаємодій див. у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Фармакокінетичний підсилювач та лікарські засоби, що застосовуються одночасно

Дарунавір має різні профілі взаємодії з лікарськими засобами залежно від того, кобіцистат чи ритонавір застосовують як фармакокінетичний підсилювач.

Дарунавір, підсилений кобіцистатом, більш чутливий до індукції ферментів CYP3A: одночасне застосування дарунавіру/кобіцистату та індукторів CYP3A протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), а одночасне застосування зі слабкими/помірними індукторами CYP3A не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Одночасне застосування дарунавіру/ритонавіру та дарунавіру/кобіцистату з лопінавіром/ритонавіром, рифампіцином та рослинними препаратами, що містять екстракт звіробою звичайного, протипоказане (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

На відміну від ритонавіру, кобіцистат не має властивостей індуктора ферментів та білків-транспортерів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У разі зміни фармакокінетичного підсилювача з ритонавіру на кобіцистат слід бути обережними протягом перших двох тижнів лікування дарунавіром/кобіцистатом, особливо якщо при застосуванні ритонавіру коригувалися дози будь-якого лікарського засобу, що застосовувався одночасно. У такому випадку може бути необхідне зниження дози цього лікарського засобу.

Ефавіренц у комбінації з Презистою/ритонавіром у дозі 800/100 мг один раз на добу може спричинити недостатню Cmin дарунавіру. Якщо ефавіренц необхідно застосувати у комбінації з Презистою/ритонавіром, слід призначати дозування Презисти/ритонавіру по 600/100 мг двічі на добу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Повідомлялося про наслідки взаємодії, що загрожували життю, у пацієнтів, які лікувалися колхіцином та потужними інгібіторами CYP3A та Р-глікопротеїну (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Таблетки Презиста 400 мг містять барвник жовтий захід FCF (Е 110), який може викликати алергічну реакцію.

Терапія комбінацією Презисти з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру не має або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з технікою. Слід брати до уваги можливість розвитку таких побічних ефектів, як запаморочення, при оцінці здатності пацієнта керувати автомобілем та працювати зі складною технікою.

Вагітність

Приймаючи рішення про застосування антиретровірусних засобів для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок і зменшення ризику передачі ВІЛ новонародженому, слід брати до уваги дані, отримані в ході досліджень на тваринах, а також клінічний досвід лікування вагітних.

Повноцінних досліджень завершення вагітності у разі застосуванні дарунавіру вагітним жінкам не проводилося. Дослідження на тваринах не виявили прямого негативного впливу на вагітність, ембріональний/внутрішньоутробний розвиток, пологи та постнатальний розвиток.

Комбінацію Презисти з низькою дозою ритонавіру можна призначати вагітним жінкам лише тоді, коли очікувана користь від її застосування для майбутньої матері переважає потенційний ризик для плода.

Лікування дарунавіром/кобіцистатом у дозі 800 мг/150 мг у період вагітності продемонструвало низьку експозицію дарунавіру (див. розділ «Фармакокінетика»), що може бути асоційоване з підвищеним ризиком вірусологічного невдачі та передачі ВІЛ від матері до дитини. Тому не слід розпочинати терапію Презистою/кобіцистатом у період вагітності та у разі настання вагітності протягом лікування комбінацією Презиста/кобіцистат слід перейти на інший режим лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Годування груддю

Невідомо, чи потрапляє дарунавір у грудне молоко жінки. Дослідження на щурах показали, що препарат потрапляв у молоко та у високих дозах (1000 мг/кг/день) призводив до токсичності. Враховуючи можливість передачі ВІЛ з грудним молоком, а також ризик розвитку у дітей побічних ефектів, пов’язаних з дарунавіром, ВІЛ-інфіковані жінки під час лікування препаратом Презиста повинні утримуватися від годування груддю за будь-яких умов.

Фертильність

Немає даних щодо впливу дарунавіру на здатність до народжування у людей. У дослідженнях на щурах впливу на спарювання або здатність до народжування не спостерігалось.

Хоча доведено, що ефективна вірусна супресія із застосуванням антиретровірусних препаратів значно знижує ризик передачі ВІЛ при статевих контактах, не слід виключати ризику передачі ВІЛ. Під час лікування препаратом Презиста пацієнтам слід продовжувати вживати відповідних заходів безпеки для запобігання передачі вірусу.

Рекомендовано проводити регулярну оцінку вірусологічної відповіді. При зменшенні або втраті вірусологічної відповіді слід провести аналіз на резистентність.

Препарат Презиста 400 мг слід завжди застосовувати тільки у комбінації із кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру як засобами, що покращують його фармакокінетичні характеристики, а також у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами (див. розділ «Фармакокінетика»). Перед початком терапії Презистою необхідно ознайомитись з інструкцією для медичного застосування кобіцистату та ритонавіру.

Збільшення дози ритонавіру вище рекомендованої в розділі «Спосіб застосування та дози» незначно підвищує концентрацію дарунавіру. Не рекомендується змінювати дозу кобіцистату або ритонавіру.

Дарунавір зв’язується переважно з α1-кислим глікопротеїном. Це зв’язування з білком є індикатором насиченості зв’язку, що залежить від концентрації. Тому заміщення лікарськими засобами, які мають вищу спорідненість до зв’язування з α1-кислим глікопротеїном, не може бути виключене.

Пацієнти, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, – режим дозування 1 раз на добу

Презисту у комбінації з кобіцистатом чи низькою дозою ритонавіру 1 раз на добу не можна застосовувати пацієнтам з однією чи більше мутаціями, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs), чи при кількості РНК ВІЛ-1 ≥100000 копій/мл або з кількістю CD4+ < 100 клітин/106/л (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Комбінації з оптимізованим фоновим режимом (ОФР), іншим ніж ≥ 2 НІЗТ, у цієї категорії пацієнтів не вивчалися. Доступні обмежені дані щодо пацієнтів з іншими генетичними групами ВІЛ-1, на відміну від групи В (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Діти

Презиста не рекомендується для застосування дітям віком до 3 років або масою тіла менше 15 кг. Таблетки Презиста® 400 мг не застосовують дітям віком до 12 років або масою тіла менше 40 кг.

Вагітність

Презисту/ритонавір можна застосовувати у період вагітності лише у випадках, коли користь від застосування переважає над потенційними ризиками. Слід бути обережними при застосуванні вагітним жінкам одночасно з іншими лікарськими засобами, які можуть знизити концентрацію дарунавіру (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Лікування дарунавіром/кобіцистатом у дозі 800 мг/150 мг 1 раз на добу протягом 2-го та 3-го триместрів вагітності продемонструвало низьку експозицію дарунавіру із зниженням значення Сmin на 90 % (див. розділ «Фармакокінетика»). Рівень кобіцистату знижується і не підсилює дарунавір достатнім чином. Значне зменшення експозиції дарунавіру може призвести до вірусологічної невдачі та підвищеного ризику передачі ВІЛ від матері до дитини. Тому не слід розпочинати терапію Презистою/кобіцистатом у період вагітності та у разі настання вагітності протягом лікування комбінацією Презиста®/кобіцистат слід перейти на інший режим лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Як альтернативу можна розглянути комбінацію Презиста/низька доза ритонавіру.

Пацієнти літнього віку

Інформація про застосування Презисти пацієнтами віком від 65 років досить обмежена, тому слід з обережністю підходити до лікування таких пацієнтів, оскільки у них частіше спостерігається дисфункція печінки і вони частіше мають супутні захворювання або отримують супутню терапію.

Тяжкі реакції з боку шкіри

Під час клінічних досліджень дарунавіру/ритонавіру (N = 3063) у 0,4 % пацієнтів були зафіксовані тяжкі реакції з боку шкіри, які супроводжувались гарячкою та/або підвищенням рівня печінкових трансаміназ. DRESS-синдром та синдром Стівенса – Джонсона спостерігались рідко (< 0,1 %), протягом постмаркетингового періоду повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу та гострого генералізованого екзантематозного пустульозу (< 0,01 %). Якщо розвиваються тяжкі реакції з боку шкіри, слід негайно припинити застосування Презисти. Вони можуть включати (але не обмежуються): тяжкі висипання або висипання, що супроводжуються гарячкою, загальним нездужанням, втомою, болем у м’язах та суглобах, пухирями, ураженням слизової оболонки ротової порожнини, кон’юнктивітом, гепатитом та/або еозинофілією.

У пацієнтів, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, висипання частіше спостерігалися при режимах застосування Презиста/ритонавір + ралтегравір порівняно із застосуванням Презисти/ритонавіру без ралтегравіру чи ралтегравіру без Презисти.

Дарунавір містить сульфонамідну групу. Презисту слід з обережністю застосовувати пацієнтам з відомою алергією на сульфонаміди.

Гепатотоксичність

Повідомлялося про випадки медикаментозного гепатиту (гострого гепатиту, цитолітичного гепатиту) під час застосування Презисти. Протягом програми клінічних досліджень (N = 3063) гепатит був зафіксований у 0,5 % пацієнтів, які отримували комбіновану антиретровірусну терапію Презиста/ритонавір. Пацієнти з уже існуючими порушеннями функції печінки, у т. ч. з хронічними гепатитами В та С, мають підвищений ризик виникнення реакцій з боку печінки, включаючи тяжкі та побічні реакції з боку печінки з потенційно летальним наслідком. У разі супутньої противірусної терапії гепатитів В та С зверніться за відповідною інформацією до інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів.

Перед початком лікування Презистою з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру слід провести відповідні аналізи та проводити моніторинг стану пацієнтів протягом терапії Презистою. Слід контролювати рівні аспартатамінотрансферази та аланінамінотрансферази у пацієнтів з хронічним гепатитом, цирозом, у пацієнтів з рівнями трансаміназ, що були підвищені до початку лікування, особливо під час перших місяців терапії Презистою з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру.

При появі нових або посиленні наявних порушень функції печінки (включаючи клінічно значуще підвищення рівня печінкових ферментів та/або симптоми, такі як втома, анорексія, нудота, жовтяниця, потемніння сечі, болючість печінки, гепатомегалія) у пацієнтів, які застосовують Презисту з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру, слід вирішити питання про переривання або припинення терапії.

Пацієнти із супутніми захворюваннями.

Пацієнти із захворюваннями печінки.

Безпека та ефективність Презисти не встановлені для пацієнтів з тяжкими розладами печінки, тому препарат протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю. У зв’язку зі збільшенням концентрації вільної фракції дарунавіру у плазмі крові Презисту слід з обережністю застосовувати пацієнтам із легкою та помірною печінковою недостатністю.

Пацієнти із захворюваннями нирок.

Немає спеціальних застережень або необхідності коригувати дози для пацієнтів з нирковою недостатністю. Дарунавіру та ритонавіру властивий високий ступінь зв’язування з білками плазми, тому гемодіаліз або перитонеальний діаліз не відіграють значної ролі у виведенні цих препаратів з організму. Немає спеціальних застережень або необхідності корекції дози для пацієнтів з нирковою недостатністю. Застосування кобіцистату пацієнтам на діалізі не досліджувалося, тому немає рекомендацій щодо дозування дарунавіру/кобіцистату для цієї категорії пацієнтів.

Кобіцистат знижує кліренс креатиніну шляхом пригнічення тубулярної секреції креатиніну. Це слід взяти до уваги, призначаючи дарунавір у комбінації з кобіцистатом пацієнтам, значення кліренсу креатиніну яких використовується для коригування доз інших лікарських засобів.

На сьогодні недостатньо даних для визначення, чи пов’язано одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу та кобіцистату з підвищеним ризиком побічних реакцій з боку нирок, порівняно з режимами лікування, що включають лише тенофовіру дизопроксил без кобіцистату.

Пацієнти, хворі на гемофілію.

Є дані про посилення кровотеч, включаючи спонтанні шкірні гематоми та гемартроз, у пацієнтів з гемофілією типу А та Б при лікуванні інгібіторами протеази. Деякі з цих пацієнтів отримували фактор VIII. Більше ніж у половині описаних випадків лікування інгібіторами протеази тривало без перерви або поновлювалося після призупинення на деякий час. Було висунуто припущення про причину зв’язку між лікуванням інгібіторами протеази та посиленням кровотеч у хворих на гемофілію, однак механізм цього зв’язку встановлений не був. Хворих на гемофілію слід поінформувати про можливість посилення кровотеч.

Маса тіла та метаболічні показники.

Протягом антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла та рівнів ліпідів у крові, а також глюкози. Частково такі зміни можуть бути пов’язані з контролем захворювання та способом життя. У деяких випадках був встановлений зв’язок підвищення рівня ліпідів із лікуванням, у той час же час не зібрано достатньо доказів зв’язку збільшення маси тіла з лікуванням. Слід керуватися настановами щодо лікування ВІЛ-інфекції у питаннях моніторингу рівня ліпідів та глюкози у крові. Порушення обміну ліпідів слід лікувати згідно з клінічною практикою.

Остеонекроз.

Етіологія обґрунтована багатьма факторами (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, збільшення індексу маси тіла); випадки остеонекрозу відмічалися особливо у пацієнтів з прогресуючою хворобою ВІЛ та/або тривалою дією комбінованої противірусної терапії. Пацієнтів слід проінформувати про необхідність медичної консультації, якщо вони відчують біль у суглобах, скутість суглобів або утруднення рухів.

Синдром імунного відновлення.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії може проявлятися запальна відповідь організму на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції, що спричиняє серйозні клінічні ускладнення або погіршення симптоматики. Зазвичай такі реакції спостерігаються в перші тижні або місяці застосування комбінованої антиретровірусної терапії. Як приклад можна навести цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або місцеві мікобактеріальні інфекції та пневмонію, що спричинена Pneumocystis jiroveci (раніше відома як Pneumocystis carinii). Необхідно визначити тяжкість перебігу будь-яких запалень і проводити відповідну терапію. Також у клінічних дослідженнях при одночасному застосуванні Презисти/низької дози ритонавіру спостерігалась реактивація простого герпесу та оперізувального лишаю.

Розвиток аутоімунних порушень (наприклад хвороби Грейвса та аутоімунний гепатит) також спостерігався у зв’язку з імунною реактивацією, однак період появи таких порушень є більш варіабельним та можливий навіть через багато місяців після початку антиретровірусної терапії.

Взаємодія з лікарськими засобами.

Деякі з досліджень взаємодій були проведені із застосуванням доз дарунавіру, нижчих за терапевтичні. Таким чином, вплив на інші лікарські засоби може бути недооцінений, може бути показаний клінічний моніторинг безпеки застосування. Повну інформацію щодо взаємодій див. у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). 

Фармакокінетичний підсилювач та лікарські засоби, що застосовуються одночасно

Дарунавір має різні профілі взаємодії з лікарськими засобами залежно від того, кобіцистат чи ритонавір застосовують як фармакокінетичний підсилювач.

Дарунавір, підсилений кобіцистатом, більш чутливий до індукції ферментів CYP3A: одночасне застосування дарунавіру/кобіцистату та індукторів CYP3A протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), а одночасне застосування зі слабкими/помірними індукторами CYP3A не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Одночасне застосування дарунавіру/ритонавіру та дарунавіру/кобіцистату з лопінавіром/ритонавіром, рифампіцином та рослинними препаратами, що містять екстракт звіробою звичайного, протипоказане (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

На відміну від ритонавіру, кобіцистат не має властивостей індуктора ферментів та білків-транспортерів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У разі зміни фармакокінетичного підсилювача з ритонавіру на кобіцистат слід бути обережними протягом перших двох тижнів лікування дарунавіром/кобіцистатом, особливо якщо при застосуванні ритонавіру коригувалися дози будь-якого лікарського засобу, що застосовувався одночасно. У такому випадку може бути необхідне зниження дози цього лікарського засобу. 

Ефавіренц у комбінації з Презистою/ритонавіром у дозі 800/100 мг один раз на добу може спричинити недостатню Cmin дарунавіру. Якщо ефавіренц необхідно застосувати у комбінації з Презистою/ ритонавіром, слід призначати дозування Презисти/ ритонавіру по 600/100 мг двічі на добу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Повідомлялося про наслідки взаємодії, що загрожували життю, у пацієнтів, які лікувалися колхіцином та потужними інгібіторами CYP3A та Р-глікопротеїну (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Таблетки Презиста 400 мг містять барвник жовтий захід FCF (Е 110), який може викликати алергічну реакцію.

Презисту не слід застосовувати дітям віком до 3 років з міркувань безпеки. Таблетки Презиста 400 мг не застосовують дітям віком до 12 років або масою тіла менше 40 кг.

Діти, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування (віком до 12 років або масою тіла менше 40 кг).

На даний час не можна зробити рекомендацій щодо дозування даній категорії пацієнтів.

Діти, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування (віком від 12 до 17 років та масою тіла щонайменше 40 кг).

Було виявлено, що концентрації дарунавіру у дітей віком від 12 до 17 років з масою тіла щонайменше 40 кг, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування, при лікуванні Презистою у дозі 800 мг 1 раз на добу, були зіставними з такими у дорослих пацієнтів. Оскільки Презиста у дозі 800 мг 1 раз на добу показана і для лікування дорослих пацієнтів, яким раніше застосовували антиретровірусне лікування, за відсутності мутацій ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)1, та кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові < 100 000 копій/мл та CD4+ ≥ 100 клітин/106/л, аналогічний режим дозування 800 мг 1 раз на добу рекомендований і для дітей віком від 12 до 17 років з масою тіла понад 40 кг. Доза дарунавіру з кобіцистатом для цієї категорії пацієнтів не встановлена.

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Презисту не слід застосовувати дітям віком до 3 років з міркувань безпеки та дітям з масою тіла менше 15 кг, оскільки дозування для цієї категорії не встановлено. Рекомендований режим дозування для дітей віком від 3 до 12 років та масою тіла від 15 до 40 кг див. у інструкціях для медичного застосування лікарського засобу Презиста 75 мг, 150 мг.

Відомості щодо гострого передозування при застосуванні препарату Презиста в комбінації з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру обмежені. Здорові добровольці приймали одноразово до 3200 мг дарунавіру у вигляді розчину та до 1600 мг у вигляді таблеток Презиста в комбінації з ритонавіром, при цьому несприятливі симптоматичні ефекти не спостерігалися.

Специфічний антидот при передозуванні Презисти невідомий. При передозуванні слід проводити загальну підтримувальну терапію з моніторингом основних фізіологічних показників та спостереженням за клінічним станом пацієнта. Виведення препарату, що не встиг всмоктатися, можна досягти шляхом викликання блювання.

Може бути призначено активоване вугілля для виведення неабсорбованої активної субстанції.

Дарунавір у значних кількостях зв’язується з білками плазми і тому не виводиться за допомогою гемодіалізу.

Протягом програми клінічних досліджень (N = 2 613 пацієнтів, яким уже застосовували антиретровірусне лікування та які розпочали терапію Презиста/ритонавір 600/100 мг двічі на добу) у 51,3 % пацієнтів спостерігали хоча б одну побічну реакцію. Загальна середня тривалість лікування для пацієнтів становила 95,3 тижня. Найбільш частими побічними реакціями, про які повідомлялося у клінічних випробуваннях та спонтанних повідомленнях, були діарея, нудота, висипання, головний біль та блювання. Найбільш частими тяжкими реакціями є гостра ниркова недостатність, інфаркт міокарда, синдром імунного відновлення, тромбоцитопенія, остеонекроз, діарея, гепатит та пірексія.

У 96-тижневому дослідженні було встановлено, що профіль безпеки комбінації Презиста/ритонавір у дозі 800 мг/100 мг 1 раз на добу у нелікованих добровольців був подібним до профілю безпеки комбінації у дозі 600 мг/100 мг 2 рази на добу у добровольців, які раніше отримували антиретровірусну терапію, окрім частоти розвитку нудоти помірної інтенсивності, яка більш часто спостерігалася у нелікованих добровольців. Додаткових даних щодо профілю безпеки комбінації Презиста®/ритонавір у дозі 800 мг/100 мг 1 раз на добу у нелікованих добровольців у 192-тижневому дослідженні виявлено не було (середня тривалість лікування складала 162,5 тижня).

Протягом фази ІІІ клінічного дослідження з застосуванням дарунавіру/кобіцистату (N = 313 лікованих та нелікованих пацієнтів) у 66,5 % спостерігали хоча б одну побічну реакцію. Середня тривалість лікування для пацієнтів становила 58,4 тижня. Найбільш частими побічними реакціями, про які повідомлялося, були діарея, нудота, висипання. Тяжкі побічні реакції включали цукровий діабет, гіперчутливість (до лікарського засобу), запальний синдром імунної реактивації, висипання та блювання.

Нижчезазначені небажані реакції згруповані за системами органів та за частотою. У межах кожного класу частоти небажані реакції представлено у порядку зменшення серйозності. Частота визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000 , < 1/100), рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000) та невідомо (частота не може бути визначена з доступних даних).

Побічні реакції, що спостерігалися у клінічних випробуваннях та у постмаркетинговий період.

3 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 60 таблеток у флаконі з поліетилену високої щільності з кришкою для захисту від відкривання дітьми; по 1 флакону в картонній пачці.

За рецептом.

Янссен-Сілаг С.п.А.

Віа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Італія.