ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
РАМАЗІД Н

Склад:

діючі  речовини: раміприл, гідрохлоротіазид;

1 таблетка містить раміприлу 2,5 мг і гідрохлоротіазиду 12,5 мг або раміприлу 5 мг і гідрохлоротіазиду 25 мг;

допоміжні речовини: натрію гідрокарбонат, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, крохмаль прежелатинізований, натрію стеарилфумарат.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 2,5 мг/12,5 мг: плоскі, капсулоподібні таблетки без оболонки, білого або майже білого кольору, з насічкою з одного боку та на бокових стінках, з маркуванням «12,5»; 

таблетки 5 мг/25 мг: плоскі, капсулоподібні таблетки без оболонки, білого або майже білого кольору, з насічкою з одного боку та на бокових стінках, з маркуванням «25».

Фармакотерапевтична група.

Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензинперетворювального  ферменту  (АПФ). 

Код АТХ C09B A05.   

Фармакологічні властивості.

Механізм дії

Рамазід Н має антигіпертензивну і сечогінну властивість. Раміприл і гідрохлоротіазид застосовують окремо або разом для антигіпертензивної терапії. Антигіпертензивні ефекти обох сполук є взаємодоповнювальними.

Ефекти зі зниження артеріального тиску, які мають обидва компоненти препарату при сумісному застосуванні, сильніші, ніж у кожного компонента при монотерапії. У хворих, яких лікували раміприлом і тіазидним діуретиком, змін рівня калію в сироватці не було (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакодинаміка.

Раміприл. Застосування раміприлу спричиняє виражене зниження периферичного опору артерій.

Прийом раміприлу хворим з артеріальною гіпертензією знижує артеріальний тиск в положенні пацієнта лежачи і стоячи без збільшення частоти серцевих скорочень.

У більшості хворих поява антигіпертензивного ефекту після однієї дози проявляється через 1‒2 години після прийому внутрішньо. Максимальний ефект одноразової дози, як правило, досягається через 3‒6 годин після прийому внутрішньо. Антигіпертензивний ефект одноразової  дози зазвичай  триває до 24 годин.

Раптова відміна раміприлу не спричиняє швидкого і надмірного зворотного підвищення артеріального тиску.

Гідрохлоротіазид. Виведення води і солей починається приблизно через 2 години після прийому, досягає свого максимуму через 3‒6 годин і триває від 6 до 12 годин.

Для розвитку антигіпертензивного ефекту потрібно декілька днів, а для досягнення оптимального терапевтичного ефекту необхідно 2‒4 тижні.

Фармакокінетика.

Раміприл

Всмоктування. Після прийому внутрішньо раміприл швидко всмоктується. За вимірами отриманої в сечі радіоактивності, всмоктування раміприлу становить не менше 56 %. Прийом раміприлу одночасно з їжею не впливає суттєво на всмоктування.

Розподіл. У результаті активації/метаболізації попередника лікарського засобу біодоступність прийнятого внутрішньо  раміприлу становить приблизно 20 %.

Біодоступність раміприлату після прийому внутрішньо 2,5 мг і 5 мг раміприлу становить приблизно 45 %  порівняно з його доступністю після внутрішньовенного введення тих самих доз.

Максимальні плазмові концентрації раміприлу досягаються в межах 1 години після перорального прийому.

Максимальні плазмові концентрації раміприлату досягаються через 2‒4 години після перорального прийому раміприлу.

Зв’язок раміприлу і раміприлату з білками становить відповідно приблизно 73 % і  приблизно 56 %.

Метаболізм.  Раміприл піддається інтенсивному первинному метаболізму в печінці, що спричиняє утворення єдиного активного метаболіту – раміприлату (гідроліз, що відбувається, головним чином, у печінці). Окрім цієї метаболізації в раміприлат раміприл глюкуронізується і перетворюється на дикетопіперазин раміприлу (складний ефір). Раміприлат теж глюкуронізується і перетворюється на дикетопіперазин раміприлату (кислота).

При введенні високих доз раміприлу (10 мг) зниження печінкової функції затримує метаболізацію раміприлу в раміприлат, спричиняючи підвищення плазмових рівнів раміприлу.

Виведення. Після перорального прийому 10 мг міченого радіоактивним ізотопом раміприлу приблизно 40 % загальної радіоактивності виводиться з каловими масами і приблизно 60 % – із сечею.

Період напіввиведення раміприлу – приблизно 1 година.

Приблизно  80‒90 % метаболітів, що виявляються у сечі та жовчі, є метаболітами раміприлу і раміприлату.  Глюкуронід  раміприлу  і  дикетопіперазин раміприлу становлять близько 10‒20 % загальної кількості метаболітів, тоді як на неметаболізований раміприл припадає близько 2 %.

Плазмові концентрації раміприлату знижуються у декілька фаз. Період напіввиведення у фазі початкового розподілу та виведення дорівнює приблизно 3 години. За цією фазою слідує проміжна фаза (період напіввиведення близько 15 годин) і кінцева фаза з дуже низькими плазмовими концентраціями раміприлату і періодом напіввиведення, що становить близько 4‒5 днів.

Незважаючи на тривалу кінцеву фазу, одна добова доза раміприлу, що дорівнює 2,5 мг і вище, забезпечує рівноважні плазмові концентрації раміприлату приблизно через 4 дні. Ефективний  період  напіввиведення дорівнює 13‒17 годинам в умовах застосування багаторазових доз.

Виведення раміприлату нирками знижене у хворих з порушенням ниркової функції, нирковий кліренс раміприлату знаходиться в пропорційній залежності від кліренсу креатиніну. Це призводить до збільшення плазмових концентрацій раміприлату, які знижуються повільніше, ніж у суб’єктів з нормальною нирковою функцією (див. розділ «Особливості застосування»).

Гідрохлоротіазид

Всмоктування. Приблизно 70 % гідрохлоротіазиду всмоктується при застосуванні внутрішньо; біодоступність гідрохлоротіазиду після прийому внутрішньо становить близько 70 %.

Розподіл. Майже  40% гідрохлоротіазиду вступає у зв’язок із білками плазми.

Метаболізм. Гідрохлоротіазид піддається незначному печінковому метаболізму; активності, що індукує або інгібує ізоензими СYР450, не виявлено.

Виведення. Гідрохлоротіазид виводиться, в основному, нирками (більше 95 %) у незміненому стані. Після перорального застосування однієї дози 50‒70 % гідрохлоротіазиду виводиться у межах 24 годин.

Період напіввиведення становить 5‒6 годин. При нирковій недостатності виведення знижується, а період напіввиведення подовжується. Нирковий кліренс гідрохлоротіазиду тісно пов’язаний із кліренсом креатиніну.

Особливі  групи пацієнтів

Педіатрія

Даних немає.

Геріатрія

Кінетика раміприлу і раміприлату у літніх пацієнтів схожа з кінетикою у молодих пацієнтів.

Стать

Даних немає.

Раса

Середня реакція на монотерапію інгібітором АПФ у чорношкірих хворих з артеріальною гіпертензією (зазвичай хворі з низьким рівнем реніну) слабша, ніж у нечорношкірих хворих.

Серцево-судинна недостатність

Кліренс гідрохлоротіазиду може бути зниженим у хворих із застійною серцевою недостатністю.

Жінки, які годують груддю

Гідрохлоротіазид проникає в грудне молоко у невеликих кількостях.

Раміприл проникає у грудне молоко (див. розділ «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність

Істотних змін у фармакокінетиці гідрохлоротіазиду при цирозі печінки не відзначено.

У хворих з порушенням печінкової функції плазмові рівні раміприлу збільшуються у 3‒6 разів, але максимальні концентрації раміприлату у таких хворих не відрізняються від максимальних концентрацій, що спостерігалися у хворих з нормальною функцією печінки.

Метаболізм у печінці не відіграє великої ролі у виведенні гідрохлоротіазиду.

Гідрохлоротіазид не можна призначати при печінковій комі та прекоматозному стані. Його слід застосовувати з обережністю хворим із прогресуючим захворюванням печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Ниркова недостатність

Виведення раміприлу, раміприлату і його метаболітів нирками знижене у хворих з порушенням функції нирок, а нирковий кліренс раміприлату знаходиться у пропорційній залежності від кліренсу креатиніну. Це призводить до збільшення плазмових концентрацій раміприлату, які знижуються повільніше, ніж у хворих з нормальною функцією нирок.

Після багаторазових доз 5 мг раміприлу у хворих із кліренсом креатиніну < 40 мл/хв/1,73м³ збільшується максимальна концентрація в плазмі крові та площа під кривою «концентрація‒час» раміприлу і раміприлату порівняно з нормальними суб’єктами.

Кліренс гідрохлоротіазиду при нирковій недостатності знижується.

Гідрохлоротіазид повинен бути в достатній концентрації в точці прикладання  його дії в ниркових канальцях для того, щоб забезпечити терапевтичний ефект. Гідрохлоротіазид потрапляє на місце своєї дії майже виключно в ході секреції в канальцеву рідину за допомогою сотранспортера органічної кислоти. При помірному ступені ниркової недостатності для досягнення достатніх концентрацій препарату на місці його дії потрібні вищі дози у зв’язку зі зниженням канальцевої секреції при нирковій недостатності. Однак гідрохлоротіазид виявляється неефективним, якщо кліренс креатиніну зменшується нижче 30‒50 мл/хв.

Генетичний поліморфізм

Даних немає.

Клінічні характеристики.

Показання.  

Лікування есенціальної артеріальної гіпертензії у хворих, яким рекомендована комбінована терапія раміприлом та гідрохлоротіазидом.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до раміприлу або до інших інгібіторів АПФ, гідрохлоротіазиду, інших тіазидних діуретиків, сульфонамідів або до будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу препарату.

Наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку (спадкового, ідіопатичного чи раніше перенесеного на тлі застосування інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ). Артеріальна гіпотензія або гемодинамічно нестабільні стани.

Застосування методів екстракорпоральної терапії, в результаті чого відбувається контакт крові з негативно зарядженими поверхнями (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Значний двосторонній стеноз ниркових артерій або односторонній стеноз ниркової артерії при наявності єдиної функціонуючої нирки.

Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) у пацієнтів, яким не проводиться гемодіаліз. Анурія.

Клінічно значущі порушення електролітного балансу, перебіг яких може погіршуватися під час лікування препаратом (див. розділ «Особливості застосування»). Резистентна до лікування гіпокаліємія чи гіперкальціємія. Рефрактерна гіпонатріємія.

Симптомна гіперурикемія (подагра).

Тяжке порушення функції печінки, печінкова енцефалопатія.

Протипоказано вагітним та жінкам, які планують завагітніти (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Одночасне застосування з препаратами, що містять аліскірен, пацієнтам з цукровим діабетом або пацієнтам з помірним чи тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну
< 60 мл/хв).

Одночасне застосування з препаратами антагоністів рецепторів ангіотензину II пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Їжа. Одночасне вживання їжі не має значного впливу на абсорбцію раміприлу.

Протипоказані комбінації.

Методи екстракорпоральної терапії, в результаті чого відбувається контакт крові з негативно зарядженими поверхнями, такі як діаліз або гемофільтрація із використанням певних мембран з високою інтенсивністю потоку (наприклад мембран з поліакрилонітрилу) та аферез ліпопротеїнів низької щільності із застосуванням декстрану сульфату – з огляду на підвищений ризик розвитку тяжких анафілактоїдних реакцій (див. розділ «Протипоказання»). Якщо таке лікування необхідне, слід розглянути питання про використання іншого типу діалізної мембрани або застосування іншого класу антигіпертензивних засобів.

Одночасне застосування з препаратами, що містять аліскірен, протипоказано для застосування пацієнтам з діабетом і пацієнтам з помірним чи тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 60 мл/хв) та не рекомендовано для застосування усім іншим пацієнтам.

Одночасне застосування з препаратами антагоністів рецепторів ангіотензину II протипоказано для застосування пацієнтам з діабетичною нефропатією та не рекомендовано для застосування усім іншим пацієнтам.

Комбінації, що потребують особливої обережності.

Солі калію, гепарин, калійзберігаючі діуретики та інші активні речовини, що збільшують рівень калію у плазмі крові (включаючи антагоністи ангіотензину ІІ, триметоприм, такролімус, циклоспорин). Може виникнути гіперкаліємія, тому потрібно ретельно контролювати рівень калію у плазмі крові.

Антигіпертензивні лікарські засоби (наприклад діуретики) та інші діючі речовини, які можуть знижувати артеріальний тиск (наприклад нітрати, трициклічні антидепресанти, анестетики, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Збільшення ризику виникнення артеріальної гіпотензії (див. розділ «Спосіб застосування та дози» стосовно діуретиків).

Вазопресорні симпатоміметики та інші діючі речовини (наприклад епінефрин), які можуть зменшити антигіпертензивний ефект раміприлу. Рекомендується регулярно контролювати артеріальний тиск.

Алопуринол, імунодепресанти, кортикостероїди, прокаїнамід, цитостатики та інші речовини, що можуть спричинити зміни картини крові. Підвищена імовірність виникнення гематологічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Солі літію. Оскільки інгібітори АПФ здатні зменшити екскрецію літію, це може призвести до збільшення токсичності літію. Необхідно регулярно контролювати рівень літію у плазмі крові. При одночасному застосуванні тіазидних діуретиків підвищується ризик виникнення токсичності літію та збільшується вже підвищений ризик виникнення токсичності літію, спричинений застосуванням інгібіторів АПФ. Тому не рекомендується одночасно застосовувати комбінацію раміприл/гідрохлоротіазид та літій.

Протидіабетичні засоби, включаючи інсулін. Можуть виникнути гіпоглікемічні реакції. Гідрохлоротіазид здатен послаблювати дію протидіабетичних препаратів. Тому на початку одночасного застосування цих препаратів необхідно особливо ретельно контролювати рівні глюкози у крові. Метформін слід застосовувати з обережністю з огляду на ризик лактатного ацидозу за рахунок можливої зумовленої гідрохлоротіазидом функціональної ниркової недостатності.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) та ацетилсаліцилова кислота. Очікується зниження антигіпертензивного ефекту препарату Рамазід Н. До того ж, одночасне застосування інгібіторів АПФ і НПЗП може супроводжуватися підвищеним ризиком порушення функції нирок та збільшенням рівня калію у крові.

Пероральні антикоагулянти. При одночасному застосуванні з гідрохлоротіазидом антикоагулянтний ефект може послаблюватися.

Кортикостероїди, адренокортикотропний гормон (АКТГ), амфотерицин В, карбеноксолон, вживання великої кількості локриці, проносні засоби (при тривалому застосуванні) та інші калійуретичні препарати або діючі речовини, які зменшують кількість калію у плазмі крові. Підвищений ризик виникнення гіпокаліємії.

Препарати наперстянки, діючі речовини, що здатні збільшувати тривалість інтервалу QT, антиаритмічні засоби. При наявності порушень електролітного балансу (наприклад гіпокаліємії, гіпомагніємії) проаритмічні ефекти можуть посилюватися, а антиаритмічні ефекти − послаблюватися.

Лікарські засоби, на ефекти яких впливають зміни рівня калію в сироватці крові

Рекомендується моніторинг рівня калію в сироватці крові та ЕКГ-обстеження, якщо гідрохлоротіазид приймають одночасно з препаратами, на ефекти яких впливають зміни рівня калію в сироватці крові (наприклад, глікозиди наперстянки та антиаритмічні лікарські засоби), та нижченазваними препаратами, які спричиняють поліморфну тахікардію піруетного типу (шлуночкову тахікардію) (в тому числі деякі антиаритмічні засоби), оскільки гіпокаліємія є фактором, що сприяє розвитку піруетної тахікардії:

– антиаритмічні засоби класу Іа (наприклад, хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);

– антиаритмічні засоби класу ІІІ (наприклад, аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід);

– деякі нейролептики (наприклад, тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульпірид, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол);

– інші лікарські засоби (наприклад, бепридил, цизаприд, дифеманіл, еритроміцин для внутрішньовенного введення, галофантрин, мізоластин, пентамідин, терфенадин, вінкамін для внутрішньовенного введення).

Метилдопа. Повідомлялося про окремі випадки виникнення гемолітичної анемії при одночасному застосуванні гідрохлоротіазиду та метилдопи.

Холестирамін або інші іонообмінні смоли, які застосовують внутрішньо. Порушення абсорбції гідрохлоротіазиду. Сульфонамідні діуретики слід приймати щонайменше за 1 годину до або через 4‒6 годин після застосування цих препаратів.

Курареподібні м’язові релаксанти. Можливе посилення та збільшення тривалості дії м’язових релаксантів.

Солі кальцію та препарати, що збільшують рівень кальцію у плазмі крові. При одночасному застосуванні з гідрохлоротіазидом можна очікувати збільшення концентрацій кальцію у плазмі крові, тому необхідно ретельно контролювати рівень кальцію у плазмі крові.

Карбамазепін. Існує ризик виникнення гіпонатріємії внаслідок посилення ефекту гідрохлоротіазиду.

Контрастні речовини, що містять йод. У разі дегідратації, спричиненої застосуванням діуретиків, у тому числі гідрохлоротіазиду, існує підвищений ризик розвитку гострої ниркової недостатності, особливо коли вводяться значні дози контрастної речовини, що містить йод.

Пеніцилін. Екскреція гідрохлоротіазиду відбувається у дистальних канальцях нефрону, через що екскреція пеніциліну знижується.

Хінін. Гідрохлоротіазид зменшує екскрецію хініну.

Вілдагліптин. Спостерігалося підвищення частоти розвитку ангіоневротичного набряку у пацієнтів, які одночасно приймають інгібітори АПФ та вілдагліптин.

Інгібітори mTOR (наприклад темсиролімус). Спостерігалося підвищення частоти розвитку ангіоневротичного набряку у пацієнтів, які одночасно приймають інгібітори АПФ та інгібітори mTOR (мішень рапаміцину у ссавців).

Гепарин. Можливе підвищення сироваткових концентрацій калію.

Саліцилати. При застосуванні високих доз саліцилатів гідрохлоротіазид може посилювати їх токсичний вплив на центральну нервову систему.

Циклоспорин. При одночасному застосуванні циклоспорину може посилюватися гіперурікемія та зростати ризик ускладнень на зразок подагри.

Алкоголь. Раміприл може призводити до підвищеної вазодилатації і таким чином потенціювати ефект алкоголю.

Алкоголь, барбітурати, наркотики чи антидепресанти. Можуть посилювати ортостатичну артеріальну гіпотензію.

Сіль. Можливе ослаблення антигіпертензивного ефекту препарату при збільшенні споживання солі пацієнтом.

β-блокатори та діаксозид. Одночасне застосування тіазидних діуретиків, у тому числі гідрохлоротіазиду, з β-блокаторами підвищує ризик гіперглікемії. Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, можуть посилювати гіперглікемічний ефект діаксозиду.

Амантадин. Тіазиди, у тому числі гідрохлоротіазид, збільшують ризик побічних ефектів, спричинених амантадином.

Пресорні аміни (наприклад, адреналін). Можливе ослаблення ефекту пресорних амінів, але не настільки, щоб виключити їх застосування.

Антиподагричні засоби (пробенецид, сульфінпіразон та алопуринол). Може виникнути потреба у корекції дози урикозуричних засобів, оскільки гідрохлоротіазид може збільшувати рівень сечової кислоти в сироватці крові. Імовірна поява необхідності у збільшені дози пробенециду чи сульфінпіразону. При одночасному застосуванні тіазидів можливе підвищення частоти реакцій гіперчутливості до алопуринолу.

Антихолінергічні засоби (наприклад, атропін, біпериден). Через ослаблення моторики шлунково-кишкового тракту та зменшення швидкості евакуації зі шлунку біодоступність діуретиків тіазидного типу зростає.

Вплив лікарських засобів на результати лабораторних аналізів

Через вплив на обмін кальцію тіазиди можуть впливати на результати оцінки функції паращитовидних залоз (див. розділ «Особливості застосування»).

Специфічна гіпосенсибілізація. Внаслідок інгібування АПФ зростає імовірність виникнення і тяжкість анафілактичних та анафілактоїдних реакцій на отруту комах. Вважається, що такий ефект може також спостерігатися і щодо інших алергенів.

Особливості застосування.

Важливі застереження і заходи безпеки Інгібітори АПФ при прийомі їх у період вагітності можуть заподіяти шкоду плоду, що розвивається, і навіть спричинити його загибель. Якщо вагітність підтверджена, слід якомога швидше відмінити препарат Рамазід Н.

Ангіоневротичний набряк

Ангіоневротичний набряк був зареєстрований у хворих, які лікувалися інгібіторами АПФ, у т. ч. раміприлом. Ангіоневротичний набряк із залученням гортані може призвести до летального наслідку. При розвитку стенозу гортані або ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, язика або голосової щілини слід негайно припинити прийом препарату       Рамазід Н, надати хворому відповідну медичну допомогу, забезпечити суворий нагляд доти, доки не зникне набряк. У випадках, коли набряк обмежується обличчям і губами, стан зазвичай поліпшується без лікування, проте для зняття симптомів можуть бути корисні антигістамінні засоби. При поширенні набряку на язик, голосову щілину або глотку можлива обструкція дихальних шляхів. У таких випадках необхідно невідкладно розпочати відповідне лікування,  у тому числі ввести підшкірно 0,3‒0,5 мл 1:1000 розчину епінефрину.

Ангіоневротичний набряк, у т. ч. набряк гортані, може настати, головним чином, після прийому першої дози Рамазіду Н. Слід заздалегідь попереджати про це хворих і закликати їх негайно повідомляти лікаря про підозрілі симптоми, що вказують на ангіоневротичний набряк, такі як набряк обличчя, кінцівок, очей, губ, язика, утруднення при ковтанні або диханні. Пацієнтам необхідно негайно припинити прийом Рамазіду Н і проконсультуватися у лікаря.

Інтестинальний ангіоневротичний набряк був зареєстрований у хворих, яких лікували інгібіторами АПФ. Такі хворі скаржилися на біль у животі (з нудотою і блюванням або без них); у деяких випадках також спостерігався набряк обличчя. Симптоми інтестинального ангіоневротичного набряку зникали після відміни інгібітору АПФ (див. розділ «Побічні реакції»).

У хворих негроїдної раси ангіоневротичний набряк, пов’язаний з терапією інгібітором АПФ, зустрічається частіше, ніж у хворих європеоїдної раси.

Хворі з ангіоневротичним набряком в анамнезі, що не пов’язаний з терапією інгібітором АПФ, мають підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку під час прийому інгібітору АПФ (див. розділ «Протипоказання»).

Кашель