Резидол 100 мг порошок для приготування розчину для інфузій

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

РЕЗИДОЛ

(REZIDOL^Ò)

Склад:

діюча речовина: оксаліплатин;

1 флакон містить 50 мг або 100 мг оксаліплатину;

допоміжні речовини:  лактози моногідрат, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма.  Порошок для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок від білого до майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Інші антинеопластичні засоби. Сполуки платини.

Код АТС L01X A03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Оксаліплатин – протипухлинний препарат, що належить до нового класу сполук платини, в яких атом платини утворює комплекс з 1,2-діаміноциклогексаном (DACH) та оксалатом.

Оксаліплатин  є  єдиним енантіомером (цис-[(1R,2R)-1,2-циклогександіамін-N,N'] оксалато(2-)-O,O'] платини.

Оксаліплатин проявляє широкий спектр як цитотоксичності in vitro, так і протипухлинної активності in vivo на різних моделях пухлин, включаючи моделі колоректального раку людини. Оксаліплатин також демонструє активність in vitro та in vivo на різних клітинних лініях, стійких до цисплатину.      

У комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) спостерігалась синергічна цитотоксична дія in vitro та in vivo.

Дослідження механізму дії, хоча він ще недостатньо вивчений, свідчать про те, що водні похідні, які утворюються в результаті біотрансформації оксаліплатину, взаємодіють з ДНК шляхом утворення внутрішньо- та міжниткових перехресних містків з’єднань. Таким чином, порушується синтез ДНК, що призводить до цитотоксичного та протипухлинного ефектів.

Ефективність оксаліплатину (85 мг/м² кожні 2 тижні) у комбінації з 5-фторурацилом/фоліновою кислотою (ФК) проявляється у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком.

Фармакокінетика. Фармакокінетика окремих активних метаболітів не визначена. Фармакокінетика ультрафільтрованої платини, тобто суміші усіх видів некон'югованої активної та неактивної платини в плазмі крові, після 2-годинного вливання оксаліплатину в дозі

130 мг/м² кожні 3 тижні протягом 1–5 курсів та оксаліплатину в дозі  85 мг/м² кожні 2 тижні протягом 1–3 курсів наведена нижче.

                                                                                                                                                 Таблиця 1

Коротка характеристика оцінок фармакокінетичних параметрів платини в ультрафільтраті плазми крові після багаторазового введення оксаліплатину в дозі 85 мг/м² кожні 2 тижні або в дозі 130 мг/м² кожні 3 тижні.

Середні значення AUC_0-48 та C_max були визначені за 3 курсом (85 мг/м²) або 5 курсом

(130 мг/м²).

Середні значення AUC, V_ss , кліренсу та кліренсу _R0-48 були визначені за 1 курсом.

Значення C_end, C_max, AUC, AUC_0-48, V_ss та кліренсу визначалися шляхом некомпартментного аналізу. Значення t_1/2α, t_1/2β та t_1/2Y визначали шляхом компартментного аналізу (комбіновані

1-3 курси).

Наприкінці 2-годинної інфузії 15 % введеної платини знаходиться в системному кровообігу, а залишкові 85 % швидко розподіляються в тканинах або виводяться із сечею.

Необоротне зв'язування з еритроцитами та білками плазми призводить до того, що період напіввиведення цих матриксів близький до природного циклу еритроцитів та альбуміну сироватки. Не спостерігалося кумуляції препарату в ультрафільтраті плазми крові як при застосуванні   85 мг/м² кожні 2 тижні, так і 130 мг/м² кожні 3 тижні,  рівноважна концентрація досягалася в цьому матриксі під час першого курсу лікування. Загалом міжсуб'єктна та інтрасуб'єктна варіабельність була низькою.

Біотрансформація in vitro є результатом неферментативного розпаду. Ознаки метаболізму діаміноциклогексанового (DACH) кільця за рахунок цитохрому P450 не спостерігаються.

Оксаліплатин зазнає значної біотрансформації в організмі людини і не виявляється у незміненому вигляді в ультрафільтраті плазми крові наприкінці 2-годинної інфузії.  Окремі цитотоксичні метаболіти, включаючи монохлоро-, дихлоро- та діаквопохідні DACH-платину, а також деякі неактивні кон'югати були виявлені в системному кровотоці пізніше.

Платина виводиться переважно із сечею протягом перших 48 годин після введення.

До 5-го дня приблизно 54 % всієї дози виявляється в сечі та менше 3 % – у фекаліях. 

Значне зниження кліренсу з 17,6±2,18 до 9,95±1,91 л/год спостерігалося при нирковій недостатності разом зі статистично значущим зменшенням об’єму розподілу з 330±40,9 до 241±36,1л.

Спостерігалося збільшення бета-періоду напіввиведення платини в УФП у міру збільшення ступеня ниркової недостатності, переважно у групі пацієнтів із тяжким ступенем ниркової недостатності. Незважаючи на те, що кількість пацієнтів з тяжкою нирковою дисфункцією була невеликою, ці дані викликають занепокоєння стосовно пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня, і їх слід неодмінно брати до уваги, призначаючи оксаліплатин пацієнтам з нирковою недостатністю (дивіться розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Особливі заходи безпеки»).

Клінічні характеристики.

Показання.

У комбінації з 5-фторурацилом та фоліновою кислотою оксаліплатин рекомендується для:

−     ад’ювантної терапії колоректального раку III стадії (стадія C за класифікацією Дьюка) після повного видалення первинної пухлини;

−     лікування метастатичного колоректального раку.

Протипоказання.

Препарат не рекомендується застосовувати пацієнтам:

−                    з підвищеною чутливістю до оксаліплатину або до однієї з допоміжних речовин в анамнезі;

−                    у період годування груддю;

−                    при    мієлосупресії   (кількість    нейтрофілів    < 2x10⁹/л    та/або    кількість  тромбоцитів   < 100x10⁹/л) до початку першого циклу лікування;

−                    при периферичній сенсорній нейропатії, що супроводжується функціональними порушеннями до початку першого циклу лікування;

−                    при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) (дивіться розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»). 

Особливі заходи безпеки.

Порушення функції нирок. За пацієнтами із порушенням функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкості слід ретельно спостерігати з метою виявлення побічних реакцій та корегувати дозу залежно від рівня токсичності (дивіться розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Реакції гіперчутливості. Необхідно забезпечити особливо ретельне спостереження за пацієнтами, в анамнезі яких є прояви алергії на інші препарати, що містять платину. У разі виникнення анафілактичних реакцій під час  інфузії застосування препарату слід негайно припинити та розпочати відповідне симптоматичне лікування. Повторне введення оксаліплатину таким пацієнтам протипоказане. Надходили повідомлення про випадки перехресних реакцій з усіма сполуками платини, які іноді завершувалися летально.

У разі екстравазації препарату інфузію слід негайно припинити та призначити звичайне місцеве симптоматичне лікування.

Неврологічні симптоми. Слід ретельно контролювати прояви неврологічної токсичності оксаліплатину, особливо у разі застосування в комбінації з лікарськими засобами, що характеризуються специфічною неврологічною токсичністю. Перед початком кожного введення, а потім періодично після введення необхідно проводити неврологічне обстеження хворого.

Хворим, у яких під час інфузії або протягом кількох годин після проведення 2-годинної інфузії розвивається гостра гортанно-глоткова дизестезія (див. «Побічні реакції»), наступне введення препарату слід проводити не раніше ніж через 6 годин. Для запобігання виникненню такої дизестезії потрібно проінформувати пацієнта стосовно необхідності уникнення холоду та ковтання свіжої/холодної їжі і/або напоїв протягом декількох годин після застосування препарату.

Периферична нейропатія. Якщо виникають неврологічні симптоми (парестезія, дизестезія), корекція дози оксаліплатину повинна базуватися на тривалості та ступені тяжкості цих симптомів:           

−                    якщо симптоми зберігаються більше 7 днів та непокоять пацієнта, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити на 25 %;

−                    якщо парестезія без функціональних порушень зберігається до наступного циклу лікування, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити на 25 %;

−                    якщо парестезія з функціональними порушеннями зберігається до наступного циклу, лікування оксаліплатином слід припинити;

−                    якщо ці симптоми зникають після припинення лікування оксаліплатином, можна розглянути питання про поновлення лікування.

Необхідно проінформувати пацієнтів, що симптоми сенсорної периферичної невропатії можуть зберігатися після припинення лікування. Помірна локалізована парестезія або парестезія, що може заважати функціональній активності, можуть спостерігатися протягом більше 3 років після припинення ад’ювантної терапії.   

Синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS). Випадки виникнення синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS, також відомого як PRES (синдром зворотної задньої енцефалопатії)) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у складі комбінованої хіміотерапії. RPLS є рідкісним зворотним неврологічним захворюванням, що швидко розвивається  та може супроводжуватися судомами, артеріальною гіпертензією, головним болем, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими зоровими та неврологічними розладами (див. розділ «Побічні реакції»). Діагноз RPLS підтверджується за допомогою методів візуалізації головного мозку, бажано МРТ (магнітно-резонансної томографії).

Нудота, блювання, діарея, дегідратація та гематологічні зміни. Шлунково-кишкова токсичність оксаліплатину, яка проявляється у вигляді нудоти та блювання, потребує застосування протиблювотних засобів з профілактичною та/або лікувальною метою (див. «Побічні  реакції»).

Сильний пронос та/або блювання можуть призвести до зневоднення організму, паралітичної кишкової непрохідності, обструкції кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та порушення функції нирок, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з  5-фторурацилом. 

У разі розвитку гематологічної токсичності (кількість нейтрофілів <1,5x10⁹/л або кількість тромбоцитів <75x10⁹/л) початок наступного курсу відкладають до встановлення допустимих рівнів гематологічних показників. Розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули слід проводити до початку терапії оксаліплатином та перед кожним наступним курсом.   

Пацієнтів необхідно поінформувати, що в разі розвитку діареї/блювання, мукозиту/стоматиту та нейтропенії після застосування оксаліплатину та 5-фторурацилу слід негайно звернутися до лікаря для отримання належного лікування цих симптомів.   

У разі розвитку мукозиту/стоматиту, що супроводжується або не супроводжується нейтропенією, наступне призначення препарату слід відкласти, поки прояви мукозиту/стоматиту не зменшаться і не досягнуть I ступеня тяжкості або нижче та/або до встановлення кількості нейтрофілів >1,5x10⁹/л. Якщо оксаліплатин комбінують з 5-фторурацилом (з фоліновою кислотою або без неї), у зв’язку з токсичністю 5-фторурацилу зазвичай рекомендується корекція його дози.

При діареї 4-го ступеня (за класифікацією ВООЗ), нейтропенії 3–4 ступеня (кількість нейтрофілів <1x10⁹/л) або тромбоцитопенії 3–4 ступеня (кількість тромбоцитів <50x10⁹/л) при   зниженні  дози  5-фторурацилу також необхідно знизити дозу оксаліплатину на 25 %.

Легеневі прояви. У разі виникнення респіраторних симптомів неясної етіології, таких як непродуктивний кашель, диспное, крепітація або легеневі інфільтрати на рентгенограмі, необхідно припинити лікування оксаліплатином до виключення інтерстиціального пневмоніту шляхом проведення додаткових обстежень легенів (див. «Побічні реакції»).

Печінкові прояви. У разі порушення функції печінки за даними аналізів або портальної гіпертензії, не зумовлених метастазами у печінці, слід зважати на можливість виникнення поодиноких випадків судинних порушень у печінці, спричинених дією препарату. 

Вагітність. Стосовно застосування вагітним дивіться розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю».

Фертильність. Під час доклінічних досліджень були виявлені генотоксичні ефекти оксаліплатину. Чоловікам рекомендується застосовувати протизаплідні засоби протягом усього періоду прийому оксаліплатину і 6 місяців після припинення терапії, а також проконсультуватися про можливість консервації сперми до початку терапії, оскільки  оксаліплатин може спричинити необоротну безплідність. Жінки повинні уникати вагітності під час прийому препарату та застосовувати надійний засіб  контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Інструкції щодо застосування та утилізації. При приготуванні розчинів оксаліплатину необхідно дотримуватись застережних заходів, як і при роботі з іншими потенційно токсичними речовинами.  

Поводження з цією цитотоксичною речовиною вимагає від медичного персоналу дотримання всіх застережних заходів для гарантії захисту працівника та його  оточення.