Рибомустин 25 мг N1 порошок

І Н С Т Р У К Ц І Я

 для медичного застосування препарату

РИБОМУСТИН

(RIBOMUSTIN^®)

Склад:

діюча речовина: бендамустин;

1 флакон містить 25 мг або 100 мг бендамустину гідрохлориду;

допоміжна речовина: маніт (Е 421).

Лікарська форма. Порошок для приготування концентрату для приготування розчину для  інфузій.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинний препарат, алкілуюча сполука.

Код АТС L01A A09.

Клінічні характеристики.

Показання.

-          Терапія першої лінії розповсюджених стадій індолентних неходжкінських лімфом у складі комбінованої терапії.

-          Лікування множинної мієломи ІІ стадії з прогресуванням або ІІІ стадії (за класифікацією Д’юрі-Сальмона) у комбінації з преднізоном.

-          Хронічна лімфоцитарна лейкемія.

Протипоказання.

- Гіперчутливість до бендамустину гідрохлориду і/або манітолу;

- вагітність, передбачувана вагітність, період годування груддю;

- помірна та тяжка печінкова недостатність;

- жовтяниця;

- тяжке пригнічення кісткового мозку і виражені зміни кількості формених елементів у крові;

- хірургічне втручання менш ніж за 30 днів до початку лікування;

- інфекції, особливо ті, які супроводжуються лейкопенією (ризик генералізації інфекції);

- дитячий вік (через відсутність даних щодо ефективності та безпеки застосування препарату у дітей).

Спосіб застосування та дози.

Призначений для внутрішньовенного введення.

Рибомустин застосовують як засіб монотерапії або у складі комбінованих схем з іншими хіміотерапевтичними засобами в різних дозах і режимах. Далі наведено найчастіше застосовувані режими дозування і схеми, які вивчалися в клінічних дослідженнях. Існують і інші режими дозування та схеми застосування, які зазначені в спеціальній літературі.

Приклади схем і режимів дозування засобу (відповідно до показань):

Неходжкінські лімфоми

Схема «ВОР»: Рибомустин внутрішньовенно в дозі 60 мг/м² у вигляді 30-хвилинної інфузії щодня з 1-го по 5-й день, вінкристин внутрішньовенно у дозі 2 мг в 1-й день, преднізон внутрішньовенно в дозі 100 мг/м² щодня з 1-го по 5-й день; курс терапії повторюють через        3 тижні.

Множинна мієлома

Схема «ВР»: Рибомустин внутрішньовенно в дозі 120-150 мг/м²  у вигляді 60-хвилинної інфузії в 1-й і 2-й день, преднізон внутрішньовенно або перорально в дозі 60 мг/м² щодня з  1-го по 4-й день; курс повторюють через 4 тижні.

Хронічна лімфоцитарна лейкемія

Рибомустин внутрішньовенно в дозі 70 - 100 мг/м² у вигляді 30-хвилинної інфузії в 1-й і 2-й день; курс повторюють через 4 тижні.

Застосування пацієнтам  з порушенням функції печінки

На підставі фармакокінетичних даних немає необхідності в корекції дози у пацієнтів з            30%-70% пухлинним або метастатичним ураженням печінки і нормальною або незначно зниженою функцією печінки (рівень білірубіну в сироватці крові <1,2 мг/дл).

Рекомендується зниження дози препарату на 50 % у пацієнтів з 30-70 % пухлинним або метастатичним ураженням печінки і помірно вираженою печінковою недостатністю (рівень білірубіну в сироватці крові <1,2 - 3 мг/дл). Немає даних про пацієнтів з рівнем білірубіну в сироватці крові >3 мг/дл.

Застосування пацієнтам  з порушенням функції нирок

На підставі фармакокінетичних даних немає необхідності в корекції дози у пацієнтів з кліренсом креатиніну >10 мл/хв.

Рекомендації щодо приготування розчину для інфузій.

Розчин Рибомустину готують відповідно до інструкції і вводять у вигляді нетривалої внутрішньовенної інфузії тривалістю 30-60 хв.

Для приготування розчину вміст флакона Рибомустину розчиняють у воді для ін'єкцій як зазначено нижче:

у флакон, що містить 25 мг бендамустину гідро хлориду, додають 10 мл води для ін'єкцій, після чого флакон струшують;

у флакон, що містить 100 мг бендамустину гідро хлориду, додають 40 мл води для ін'єкцій, після чого флакон струшують.

Відразу ж після одержання прозорого розчину (зазвичай через 5-10 хв) загальну дозу Рибомустину розводять 0,9 % розчином натрію хлориду, при цьому кінцевий об’єм розчину повинен бути близько 500 мл.

Розводити Рибомустин можна тільки ізотонічним розчином натрію хлориду; з іншими розчинами для ін'єкцій застосовувати його не слід.

Побічні реакції.

Побічні реакції перераховані за частотою їх реєстрації  відповідно до наступної градації: дуже часті (>1/10); часті (>1/100, <1/10); нечасті (>1/1000, <1/100); рідкісні (>1/10000, <1/1000) і дуже рідкісні (<1/10000).

Інфекції та інвазії

дуже часті: інфекції;

рідкісні: сепсис;

дуже рідкісні: дихальна недостатність.

З боку крові і лімфатичної системи

дуже часті: лейкопенія (лімфоцитопенія і гранулоцитопенія), зниження рівня гемоглобіну, тромбоцитопенія;

часті: кровотечі, анемія;

дуже рідкісні: гемоліз.

Дозозалежною побічною реакцією бендамустину гідрохлориду є пригнічення функції кісткового мозку, яке зазвичай оборотне. Часто відзначаються лейкопенія (лімфоцитопенія і гранулоцитопенія) і тромбоцитопенія (виникають головним чином у початковому періоді лікування). Може розвиватися лейкопенія і тромбоцитопенія І-ІІІ ступеня (за класифікацією ВООЗ). Як правило, мінімальний рівень лейкоцитів і тромбоцитів досягається через             14-20 днів з відновленням через 3-5 тижнів. Лікування Рибомустином не треба відновлювати до того часу, поки кількість лейкоцитів у периферичній крові не досягне рівня  більше          4000 клітин/мкл, а тромбоцитів - рівня більше 100 000 клітин/мкл.

Спостерігалося зниження кількості лімфоцитів. Може відзначатися зниження співвідношення СD4/СD8. У пацієнтів з імуносупресією може підвищуватися ризик інфекцій (наприклад,  оперізувальний лишай).

З боку імунної системи

часті: реакції гіперчутливості (такі як алергійний дерматит, кропив’янка);

рідкісні: анафілактична реакція, анафілактоїдна реакція;

дуже рідкісні: анафілактичний шок.

Порушення метаболізму

часті: підвищення активності аланінамінотрансферази/аспартатамінотрансферази, лужної фосфатази, рівня білірубіну.

З боку нервової системи

рідкісні: сонливість, афонія;

дуже рідкісні: порушення смаку, парестезія, периферична сенсорна нейропатія, антихолінергічний синдром, неврологічні розлади, атаксія, енцефаліт, синдром розпаду пухлини.

З боку серця 

часті:  тахікардія, аритмія, зниження артеріального тиску;

нечасті: випіт у порожнину перикарда;

дуже рідкісні:  інфаркт міокарда, серцево-легенева недостатність.

З боку судин

рідкісні: гостра судинна недостатність;

дуже рідкісні: флебіт.

Можлива поява місцевого роздратування і тромбофлебіту, особливо після внутрішньовенного болюсного введення засобу. Імовірність виникнення цього ефекту можна знизити введенням Рибомустину протягом 30-60 хв. Є окремі повідомлення про розвиток некрозу м'яких тканин після випадкового введення препарату поза судину.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

часті: легенева дисфункція;

дуже рідкісні: фіброз легенів, первинна атипова пневмонія.

З боку шлунково-кишкового тракту

дуже часті: нудота, блювання;

часті: діарея, запор;

дуже рідкісні: геморагічний езофагіт, шлунково-кишкова кровотеча.

З боку  шкіри і підшкірної жирової клітковини

дуже часті: алопеція (1, 2 ступеня за класифікацією ВООЗ);

часті: алопеція (3 ступеня за класифікацією ВООЗ), шкірні розлади;

рідкісні: еритема, дерматит, свербіж, макулопапульозні висипання, гіпергідроз.

У період післяреєстраційного нагляду і в одному незалежному дослідженні були отримані повідомлення про три випадки синдрому Стівенса-Джонсона або токсичного епідермального некролізу у пацієнтів, що одержували терапію бендамустином гідрохлоридом у сполученні з алопуринолом і/або ритуксимабом.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз

часті: аменорея;

дуже рідкісні: безпліддя.

Загальні розлади

дуже часті: запалення слизових оболонок.

часті: гарячка, посилення болю;

дуже рідкісні: поліорганна недостатність.

Передозування.

Симптоми

Оскільки дозолімітуючим побічним ефектом бендамустину гідрохлориду зазвичай є мієлосупресія, після передозування препарату переважними явищами, імовірно, будуть гематологічні побічні ефекти, пов'язані з лейкопенією, тромбоцитопенією і анемією. При передозуванні можна очікувати збільшення частоти і виразності негематологічних побічних ефектів, які спостерігалися після болюсного введення засобу в терапевтичній дозі.

При передозуванні можливо виникнення наступних негематологічних побічних ефектів: нудота, блювання, діарея, сухість у роті, зміна смаку, порушення ритму серця, зміни з боку шкіри, стоматит, нейропатія, реакції з боку центральної нервової системи, підвищення показників функціональних ниркових і печінкових проб, порушення функції легенів, алопеція, місцеве подразнення і тромбофлебіт.

Лікувальні заходи

Специфічного антидоту немає. Для корекції гематологічних побічних ефектів може знадобитися трансплантація кісткового мозку і трансфузійна терапія (тромбоцити, концентровані еритроцити) або застосування гематологічних факторів росту. У повному обсязі повинна проводитися стандартна симптоматична терапія.

Бендамустину гідрохлорид або його метаболіти при проведенні діалізу видаляються незначною мірою.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Бендамустину гідрохлорид забороняється призначати в період вагітності. У випадку, якщо лікування вагітній жінці призначається за життєвими показаннями, їй повинна бути проведена медична консультація відносно потенційного ризику для майбутньої дитини. При настанні вагітності під час лікування необхідна генетична консультація.

Призначення бендамустину гідрохлориду в період годування груддю протипоказане. Якщо терапевтична необхідність у застосуванні бендамустину гідрохлориду виникає в період лактації, годування груддю треба припинити.

Діти.  Рибомустин не застосовують дітям через відсутність даних щодо ефективності та безпеки застосування препарату.

Особливості застосування.

Рибомустин застосовують тільки під контролем лікаря, що має досвід проведення протипухлинної терапії. Під час лікування препаратом слід суворо дотримуватися інструкції щодо його застосування.

Лікування препаратом не треба починати або необхідно тимчасово припинити, якщо в периферичній крові кількість лейкоцитів <3000 клітин/мкл і/або кількість тромбоцитів <75000 клітин/мкл.

Лікування Рибомустином може бути відновлене після підвищення кількості лейкоцитів до рівня >4000 клітин/мкл і тромбоцитів – до рівня >100 000 клітин/мкл.

При призначенні Рибомустину курсами і/або в комбінації з іншими мієлосупресивними засобами рекомендується здійснювати суворий моніторинг кількості формених елементів крові періодично між курсами терапії з метою можливої корекції дози засобу.

У випадку екстравазації інфузію слід терміново припинити з послідовним охолодженням місця введення та підняттям руки, де відбулась екстравазація. Препарат, який залишився, необхідно ввести в іншу вену.

Під час лікування препаратом рекомендується використати методи контрацепції, оскільки бендамустину гідрохлорид є потенційно тератогенним і мутагенним засобом. Пацієнтам-чоловікам рекомендується уникати батьківства під час терапії і протягом 6 місяців після застосування препарату. Через імовірність розвитку необоротної безплідності рекомендується звернутися в банк сперми для її консервації до початку лікування бендамустину гідрохлоридом. Жінки повинні уникати вагітності протягом лікування препаратом.

При попаданні препарату на шкіру та слизові оболонки необхідно промити їх водою з милом.

Застосовувати з обережністю.

При легкій печінковій недостатності, при порушенні функцій нирок.

Пацієнти з тяжкими кардіологічними захворюваннями в анамнезі (наприклад, інфарктом міокарда, епізодами ішемії, аритмією) під час лікування повинні перебувати під ретельним медичним спостереженням. Пацієнтам потрібно здійснювати адекватне лікування їх кардіологічних захворювань і проводити електрокардіографічний моніторинг. Особливу увагу необхідно приділити підтримці водно-електролітного балансу і метаболізму калію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Під час лікування Рибомустином пацієнти повинні уникати керування автотранспортом або роботи з механізмами через можливий розвиток таких побічних ефектів, як слабкість, утома, нудота, блювання і реакції гіперчутливості з артеріальною гіпотензією.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При призначенні Рибомустину в комбінації з мієлосупресивними засобами дія Рибомустину і/або одночасно призначених препаратів, що діють на кістковий мозок, може потенціюватися. Будь-яке лікування, що послаблює загальний стан пацієнта або пригнічує функцію кісткового мозку, здатне підсилювати токсичні ефекти Рибомустину.

Загальна інформація: цитостатики здатні зменшувати вироблення антитіл після вакцинації проти грипу; цитостатики можуть підвищувати ризик виникнення інфекції після вакцинації живими вірусними вакцинами.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Бендамустину гідрохлорид є алкілуючим протипухлинним препаратом з біфункціональною алкілуючою активністю. Антинеопластичний і цитотоксичний ефект бендамустину гідрохлориду переважно пов'язаний з утворенням перехресних зшивок молекул одноланцюгової і дволанцюгової ДНК внаслідок алкілування. В результаті цього порушується матрична функція ДНК і її синтез. Існують також дані про те, що бендамустину гідрохлорид володіє додатковими антиметаболічними властивостями (ефектом пуринового аналога).

Антинеопластичний ефект бендамустину гідрохлориду був підтверджений у численних дослідженнях іn vіtro на різних пухлинних клітинних лініях (рак молочної залози, недрібноклітинний і дрібноклітинний рак легені, рак яєчників і різні види лейкозу, а також рак товстої кишки, меланома, нирково-клітинна карцинома, злоякісні новотворення передміхурової залози і головного мозку) і іn vіvo - на різних експериментальних моделях пухлин (меланома, рак молочної залози, саркома, лімфома, лейкоз і дрібноклітинний рак легенів). Бендамустину гідрохлорид не демонструє або демонструє лише незначною мірою  перехресну резистентність у людських пухлинних клітинних лініях з різними механізмами стійкості.

Це частково пояснюється взаємодією з ДНК, яке, порівняно з іншими алкілуючими засобами, триває довше (наприклад, була виявлена тільки часткова перехресна резистентність з іншими алкілуючими засобами, такими як циклофосфамід, кармустин або цисплатин). Крім того, у клінічних дослідженнях було виявлено, що не існує повної перехресної резистентності між бендамустином і антрациклінами або алкілатами.

Фармакокінетика.

Розподіл

Тривалість періоду напіввиведення в 1-й фазі (t_1/2) після внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії бендамустину в дозі 120 мг/м² поверхні тіла становила 28,2 хв. Після внутрішньовенної інфузії препарату протягом 30 хв центральний об’єм розподілу становив 19,3 л. Після болюсного внутрішньовенного введення засобу в рівноважному стані об’єм розподілу становив 15,8-20,5 л.

Більше 95 % активної речовини зв'язується з білками плазми крові (головним чином з альбуміном). Здатність бендамустину гідрохлориду до зв'язування з білками плазми крові не порушується при низьких концентраціях альбуміну в плазмі крові, у пацієнтів старше            70 років і на пізніх стадіях пухлин.

Метаболізм

Бендамустину гідрохлорид метаболізується переважно в печінці. Основним шляхом виведення бендамустину гідрохлориду з організму є його гідроліз з утворенням моногідрокси- і дигідроксибендамустину. В утворенні N-десметилбендамустину і окисненого метаболіту в печінці задіяний ізофермент СYР 1А2 цитохрому Р450. Іn vіtro бендамустин не інгібує СYР 1А4, СYР 2С9/10, СYР 2D6, СYР 2Е1 і СYР ЗА4.

Екскреція

Середнє значення загального кліренсу після 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії препарату в дозі 120 мг/м² становило 639,4 мл/хв. Близько 20 % уведеної дози екскретувалось із сечею протягом 24 годин.

Кількість екскретованого із сечею незміненого бендамустину і його метаболітів розподілено у порядку зменшення наступним чином: моногідроксибендамустин > бендамустин > дигідроксибендамустин > окиснений метаболіт > 14-деметилбендамустин.

З жовчю виводяться переважно полярні метаболіти.

Фармакокінетика при порушенні функції печінки

Порівняно з пацієнтами з нормальної функцією печінки і нирок у пацієнтів з 30-70 % пухлинним/метастатичним ураженням органа і невеликим зниженням функції печінки (сироватковий білірубін <1,2 мг/дл) достовірних розходжень максимальної концентрації бендамустину в плазмі крові (Сmах), в часі досягнення максимальної концентрації в крові (tmах), у площі під фармакокінетичною кривою (АUС), у тривалості періоду напіввиведення в бета-фазі (t_1/2), в обсязі розподілу і кліренсі не відзначено.

Фармакокінетика при порушенні ниркової функції

Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки та нирок у пацієнтів із кліренсом креатиніну >10 мл/хв (в тому  числі у пацієнтів, що перебувають на діалізі) достовірних розходжень у С_maх, Х_mах, АUС, t_1/2, обсязі розподілу і кліренсі не відзначено.

Особи літнього віку

У фармакокінетичні дослідження включали пацієнтів віком до 84 років. Очевидно, віковий фактор не має суттєвого впливу на фармакокінетику бендамустину гідрохлориду.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:  порошок білого кольору, мікрокристалічний.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати в захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.  Порошок у флаконах по 25 мг; по 1, 5, 10 або 20 флаконів у картонній коробці.

Порошок у флаконах по 100 мг; по 1 або 5 флаконів у картонній коробці.

Категорія відпуску.  За рецептом.

Виробник. Теммлер Верке ГмбХ, Німеччина для Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нідерланди.

Місцезнаходження. Представництво в Україні: 04050, м. Київ, вул. Пимоненка, 13, кор. 5-А, оф. 41.