Сібрі Бризхайлер 50 мкг №30 капсули

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

СИБРІ БРИЗХАЙЛЕР

(SEEBRI^® BREEZHALER^®)

Склад:

діюча речовина: glycopyrronium bromide;

1 капсула містить 63 мкг глікопіронію броміду, що відповідає 50 мкг глікопіронію, що еквівалентно 44 мкг цільової дози, що вивільняється;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, магнію стеарат, гіпромелоза, вода очищена, карагінан, калію хлорид, жовтий захід FCF (Е 110).

Лікарська форма. Порошок для інгаляцій, тверді капсули.

Основні фізико-хімічні властивості:

Прозорі помаранчеві капсули розміром 3, що містять порошок білого або майже білого кольору, з нанесеним чорним кольором знаком « » під чорною радіальною смугою на кришечці та нанесеним чорним кольором написом «GPL50» над чорною радіальною смугою на корпусі.

 

Фармакотерапевтична група. Інші протиастматичні засоби, що застосовуються інгаляційно. Антихолінергічні засоби. Код АТС R03B B06.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Сибрі Бризхайлер є антагоністом мускаринових рецепторів (антихолінергічна дія) тривалої дії, що застосовується у вигляді інгаляції один раз на добу як підтримувальна бронхолітична терапія при ХОЗЛ. Парасимпатичні нерви є основним бронхоконстрикторним невральним шляхом у дихальних шляхах, а холінергічний тонус – ключовим зворотним компонентом обструкції дихальних шляхів при ХОЗЛ. Сибрі Бризхайлер блокує бронхоконстрикторну дію ацетилхоліну на клітини гладкої мускулатури дихальних шляхів, тим самим розширюючи дихальні шляхи.

З п’яти відомих підтипів мускаринових рецепторів (М1-5) тільки підтипи М1-3 виконують певну фізіологічну функцію в легенях людини. Глікопіронію бромід є антагоністом мускаринових рецепторів з високою спорідненістю до цих трьох підтипів рецепторів. Він продемонстрував приблизно 4–5-кратну селективність до М3- та М1-рецепторів людини порівняно з М2-рецепторами людини у дослідженнях конкурентного зв’язування. Він має швидкий початок дії, про що свідчать кінетичні параметри асоціації/дисоціації препарату з відміченими рецепторами, і початок дії після інгаляції препарату у клінічних дослідженнях.

Довготривала дія препарату може бути частково пов’язана із стійкою концентрацією діючої речовини в легенях, про що свідчить прологнований кінцевий період напіввиведення глікопіронія після інгаляції через інгалятор Сибрі Бризхайлер, на відміну від періоду напіввиведення сполуки після внутрішньовенного введення. Фармакокінетичні показники в легенях щурів після інгаляції глікопіронію броміду є ще одним доказом цього.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після пероральної інгаляції з використанням інгалятора Сибрі Бризхайлер глікопіроній швидко всмоктувався і досягав максимальної концентрації в плазмі крові на 5 хвилині після застосування дози препарату.

Абсолютна біодоступність глікопіронію, який вдихався через інгалятор Сибрі Бризхайлер, становила близько 40 %. Близько 90 % системної експозиції після інгаляції препарату відбувається завдяки всмоктуванню легенями і 10 % – через всмоктування з шлунково-кишкового тракту. Абсолютна біодоступність глікопіронію при пероральному застосуванні становила близько 5 %.

Після багаторазових інгаляцій при застосуванні препарату один раз на добу у хворих на ХОЗЛ фармакокінетичний рівноважний стан глікопіронію досягався протягом одного тижня після початку лікування. Середня максимальна і мінімальна концентрації глікопіронію в плазмі крові в рівноважному стані при застосуванні препарату в дозі     50 мкг один раз на добу становила 166 пкг/мл і 8 пкг/мл відповідно. При застосуванні препарату один раз на добу в дозах 100 і 200 мкг експозиція глікопіронію в стаціонарному стані (AUC протягом дозування) була приблизно в 1,4-1,7 рази вище, ніж після застосування першої дози препарату. Дані щодо виведення препарату з сечею, отримані в стаціонарному стані, у порівнянні з даними при застосуванні першої дози препарату дозволяють припустити, що системне накопичення не залежить від діапазону доз від 25 до 200 мкг.

Розподіл

Після внутрішньовенного застосування препарату об’єм розподілу глікопіронію в стаціонарному стані становив 83 л, а об’єм розподілу в термінальній фазі становив     376 л. Уявний об’єм розподілу в термінальній фазі після інгаляції препарату становив 7310 л, що вказує на дуже повільне виведення препарату з організму після інгаляції.     Іn vitro глікопіроній зв’язувався з білками плазми крові людини на 38-41% при застосуванні препарату в концентраціях від 1 до 10 нг/мл. Ці концентрації були принаймні в 6 разів вище, ніж середні максимальні рівні в стаціонарному стані, що досягались в плазмі крові при застосуванні препарату в дозі 50 мкг один раз на добу.

Біотрансформація

Дослідження метаболізму in vitro виявили подібні метаболічні шляхи для глікопіронію броміду у тварин і людей. Не було виявлено жодного специфічного для людини метаболіту. Спостерігались реакції гідроксилювання, що призводять до появи різних моно- та біс-гідроксильованих метаболітів, і реакції прямого гідролізу, що призводять до утворення похідних карбонових кислот (М9).

Дослідження in vitro показали, що декілька ізоферментів системи CYP сприяють окиснювальній біотрансформації глікопіронію. Гідроліз до утворення М9, ймовірно, каталізується представниками сімейства холінестераз.

Після інгаляції системна експозиція М9 мала в середньому ті ж самі значення величин, що і експозиція вихідного препарату. Оскільки в ході досліджень in vitro не виявлено метаболізму в легенях, а компонент М9 мав незначне значення в кровообігу (близько    4 % С_max і AUC вихідного препарату) після внутрішньовенного введення препарату, то передбачається, що М9 формується з частини дози препарату, яку проковтнули під час пероральної інгаляції глікопіронія броміду, шляхом пресистемного гідролізу та/або шляхом метаболізму першого проходження. Після інгаляції, а також після внутрішньовенного введення препарату тільки мінімальні кількості М9 були знайдені в сечі (тобто ≤0,5 % від дози). Глюкуронідні та/або сульфатні кон’югати глікопіронію були виявлені в сечі людини після повторних інгаляцій, що становили близько 3 % від дози препарату.

Дослідження інгібування in vitro показали, що глікопіронію бромід не має відповідного потенціалу для інгібування CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 або CYP3A4/5, ефлюкс-транспортерів MDR1, MRP2 або MXR і транспортерів поглинання OCT1 або OCT2. У дослідженнях індукції ферментів in vitro глікопіронія бромід не виявив клінічно значущої індукції відносно будь-якого з ферментів цитохрому Р450, що досліджувались, або до UGT1A1 та транспортерів MDR1 і MRP2.

Виведення

Після внутрішньовенного введення [3Н]-міченого глікопіронію броміду у людей середнє виведення радіоактивності з сечею протягом 48 годин становило 85 % від дози. Ще 5 % дози було знайдено в жовчі. Таким чином мас-баланс був практично повний.

Виведення нирками вихідного препарату становить приблизно 60-70% від загального кліренсу системно доступного глікопіронію, в той час як позанирковий кліренс становить приблизно 30-40%. Виведення з жовчю сприяє позанирковому виведенню, але більша частина позаниркового виведення, як вважається, пов’язана з метаболізмом.

Після інгаляції одноразової і повторних доз глікопіронію при застосуванні препарату один раз на добу в діапазоні доз 50-200 мкг у здорових добровольців і пацієнтів з ХОЗЛ середній нирковий кліренс глікопіронію після інгаляції знаходився в діапазоні           17,4-24,4 л/год. Активна канальцева секреція сприяє виведенню глікопіронія нирками. До 20 % дози виявляється в сечі у вигляді вихідного препарату.

Концентрація глікопіронію в плазмі крові знижувалася в декілька фаз. Середній остаточний період напіввиведення був набагато довшим після інгаляції (від 33 до 57 годин), ніж після внутрішньовенного (6,2 години) і перорального (2,8 годин) застосування препарату. Виведення вихідної сполуки передбачає довготривале всмоктування в легенях та/або перенесення глікопіронію в системний кровотік впродовж 24 годин і більше після інгаляції.

Лінійність/нелінійність

У пацієнтів з ХОЗЛ як системна експозиція, так і загальне виведення з сечею глікопіронію при показниках фармакокінетики в рівноважному стані збільшувались приблизно пропорційно дозі в діапазоні доз від 50 до 200 мкг.

Особливі популяції

Популяційний фармакокінетичний аналіз даних у пацієнтів з ХОЗЛ визначив масу тіла і вік пацієнтів як фактори, що сприяють мінливості системної експозиції між пацієнтами. Сибрі Бризхайлер в дозі 50 мкг один раз на добу можна з упевненістю застосовувати в усіх вікових групах пацієнтів і в групах, в яких пацієнти розподілені за масою тіла.

Стать, статус паління і вихідні рівні ОФВ₁ не чинили видимого впливу на системну експозицію.

Не було виявлено ніяких серйозних відмінностей у загальній системній експозиції (AUC) між вихідцями з Японії і особами європеоїдної раси після інгаляції глікопіронію броміду. Для інших національностей або рас фармакокінетичні дані недостатні.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Клінічні дослідження не проводились за участю пацієнтів з порушенням функції печінки. Глікопіроній виводиться переважно з системного кровотоку шляхом ниркової екскреції. Порушення печінкового метаболізму, ймовірно, не призведе до клінічно значущого збільшення системної експозиції.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Порушення функції нирок впливає на системну експозицію глікопіронію броміду. Помірне середнє збільшення загальної системної експозиції (AUC_last) до 1,4 рази відзначалося у пацієнтів з порушенням функції нирок легкого та помірного ступеня і до 2,2 разів у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня і з нирковою хворобою у термінальній стадії. За допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу був зроблений висновок, що пацієнти з ХОЗЛ з порушенням функції нирок легкого та помірного ступеня (оцінена швидкість клубочкової фільтрації                      ≥30 мл/хв/1,73 м²) можуть застосовувати Сибрі Бризхайлер у рекомендованій дозі.

 

Доклінічні дані з безпеки

Доклінічні дані не виявили будь-якої особливої небезпеки для людини на основі традиційних досліджень фармакології безпеки, токсичності повторних доз, генотоксичності, канцерогенного потенціалу, токсичності щодо репродуктивної функції та розвитку.

 

Клінічні характеристики.

 

Показання.

Підтримувальна бронходилятаційна терапія для полегшення симптомів у пацієнтів з хронічними обструктивними захворюваннями легень (ХОЗЛ).

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини, до лактози або до будь-якої з допоміжних речовин.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Одночасне застосування препарату Сибрі Бризхайлер і індакатеролу (агоніста β₂-адренергічних рецепторів) у вигляді пероральної інгаляції, коли обидві діючі речовини знаходяться в стаціонарному стані, не впливає на фармакокінетику кожного з лікарських засобів.

У ході клінічного дослідження за участю здорових добровольців циметидин (інгібітор системи транспорту органічних катіонів), який, як вважається, сприяє нирковій екскреції глікопіронію, збільшував загальну експозицію глікопіронію на 22 % і знижував нирковий кліренс на 23 %. На підставі величин цих змін при одночасному застосуванні препарату Сибрі Бризхайлер з циметидином або з іншими інгібіторами системи транспорту органічних катіонів клінічно значущої лікарської взаємодії не очікується.

Дослідження in vitro показали, що Сибрі Бризхайлер навряд чи гальмує або індукує метаболізм інших лікарських засобів або інші процеси, що проходять за участю транспортерів. Метаболізм, в якому беруть участь численні ферменти, відіграє другорядну роль у виведенні глікопіронію. Гальмування або індукція метаболізму глікопіронію навряд чи призводить до відповідної зміни в системній експозиції для діючої речовини.

Одночасне застосування препарату Сибрі Бризхайлер з інгаляційними лікарськими засобами з антихолінергічною дією не вивчено, тому, як і для інших антихолінергічних препаратів, не рекомендується.

 

Особливості застосування.

Не призначений для застосування при гострих станах

Сибрі Бризхайлер призначають один раз на добу для довгострокової підтримуючої терапії. Препарат не призначений для початкового лікування гострих епізодів бронхоспазму, тобто як невідкладна терапія.

Гіперчутливість

На тлі застосування препарату було зареєстровано випадки розвитку реакцій гіперчутливості негайного типу. У випадку, якщо є ознаки розвитку алергічної реакції, зокрема ангіоневротичний набряк (у тому числі утруднення дихання або ковтання, набряк язика, губ та обличчя), кропив’янка або висип на шкірі, слід негайно припинити застосування Сибрі Бризхайлер и призначити замісну терапію.

Парадоксальний бронхоспазм

Як і при застосуванні іншої інгаляційної терапії, застосування препарату Сибрі Бризхайлер може призвести до розвитку парадоксального бронхоспазму, що може бути небезпечним для життя. Якщо виникає парадоксальний бронхоспазм, застосування препарату Сибрі Бризхайлер необхідно негайно припинити і розпочати альтернативну терапію.

Антихолінергічний ефект

Як і інші антихолінергічні лікарські засоби, Сибрі Бризхайлер слід застосовувати з обережністю у пацієнтів із закритокутовою глаукомою або із затримкою сечі.

Пацієнти повинні бути поінформовані про ознаки і симптоми гострої закритокутової глаукоми і необхідність припинення застосування препарату Сибрі Бризхайлер, а також про необхідність негайно зв’язатися зі своїм лікарем у випадку появи будь-яких з цих ознак або симптомів.

Пацієнти з порушенням функції нирок тяжкого ступеня

Пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (оцінена швидкість клубочкової фільтрації нижче 30 мл/хв/1,73 м²), включаючи пацієнтів із захворюванням нирок у термінальній стадії, які потребують проведення діалізу, Сибрі Бризхайлер слід застосовувати тільки якщо очікувана користь перевищує потенційний ризик. За цими пацієнтами необхідно уважно спостерігати щодо появи можливих небажаних реакцій на препарат.

Допоміжні речовини

Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцит лактази або глюкозо-галактозної мальабсорбції не повинні застосовувати данний лікарський засіб.

 

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані щодо застосування препарату Сибрі Бризхайлер вагітним жінкам відсутні. Досліди на тваринах не вказують на прямий або опосередкований несприятливий вплив препарату з огляду на репродуктивну токсичність. Препарат Сибрі Бризхайлер слід застосовувати під час вагітності тільки у випадках, якщо очікувана користь для матері виправдовує потенційний ризик для плода.

 

Годування груддю

Невідомо, чи глікопіронію бромід екскретується у грудне молоко людини. Проте глікопіронію бромід (у тому числі його метаболіти) виділявся у молоко лактуючих щурів. Питання про застосування препарату Сибрі Бризхайлер жінкам, які годують груддю, слід розглядати тільки у тому випадку, якщо очікувана користь для жінки більша, ніж будь-який ризик для дитини.

Фертильність

Дослідження репродуктивної функції та інші дані, отримані в результаті дослідів на тваринах, не викликають занепокоєння стосовно фертильності як чоловіків, так і жінок.

 

Діти.

Препарат не призначений для застосування дітям.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Сибрі Бризхайлер може впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з механізмами, тому під час застосування препарату рекомендовано утриматися від керування транспортними засобами та виконання інших робіт, що потребують концентрації уваги.

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Рекомендована доза – інгаляція вмісту однієї капсули 50 мкг за допомогою інгалятора Сибрі Бризхайлер один раз на добу.

Сибрі Бризхайлер рекомендується застосовувати один раз на добу в один і той же час кожного дня. Якщо прийом дози пропущено, наступну дозу слід прийняти якомога швидше. Пацієнти повинні знати, що не можна приймати більше однієї дози на добу.

Порушення функції нирок

Пацієнти з порушенням функції нирок легкого та помірного ступенів тяжкості можуть застосовувати Сибрі Бризхайлер у рекомендованій дозі. Пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок або із захворюванням нирок у термінальній стадії, які потребують проведення діалізу, Сибрі Бризхайлер слід застосовувати тільки якщо очікувана користь перевищує потенційний ризик.

Порушення функції печінки

Спеціальних досліджень за участю пацієнтів з порушенням функції печінки не проводилося. Сибрі Бризхайлер виводиться з організму переважно шляхом ниркової екскреції, і отже, у пацієнтів з порушенням функції печінки значного збільшення експозиції не очікується.

Пацієнти літнього віку

Пацієнти літнього віку (понад 75 років) можуть застосовувати Сибрі Бризхайлер у рекомендованій дозі.

Спосіб застосування

Тільки для інгаляційного застосування.

Капсули Сибрі Бризхайлер слід застосовувати лише за допомогою інгалятора Сибрі Бризхайлер.

Капсули не ковтати.

Пацієнти повинні бути проінструктовані щодо правильного застосування препарату.

Слід уточнити у пацієнтів, у яких не спостерігається покращення дихання, чи не ковтають вони препарат замість того, щоб вдихати його.

 

Як застосовувати інгалятор	Зняти ковпачок.
	Відкрити інгалятор: міцно утримувати основу інгалятора і нахилити мундштук. Інгалятор відкритий.
	Підготовити капсулу: відокремити один блістер від блістерної упаковки, відірвавши його по лінії перфорації. Взяти один блістер і зняти захисну підкладку для того, щоб відкрити капсулу.
	Вийняти капсулу: капсули слід завжди зберігати у блістері і виймати тільки перед застосуванням. Сухими руками вийняти капсулу з блістера. Капсулу не ковтати.
	Вставити капсулу: помістити капсулу у камеру для капсули. Ніколи не розміщуйте капсулу безпосередньо у мундштуку.
	Закрити інгалятор: закрити інгалятор до «клацання».
	Проколоти капсулу: тримати інгалятор у вертикальному положенні так, щоб мундштук був спрямований догори. Проколоти капсулу шляхом одночасного сильного натискання на обидві бічні кнопки. Зробити це тільки один раз. У той момент, як капсула проколеться, Ви повинні почути клацання.
	Повністю відпустити бічні кнопки.
	Видихнути: перш ніж помістити мундштук у рот, зробити повний видих.   Не дути у мундштук.
	Вдихнути лікарський засіб: для того, щоб лікарський засіб потрапив глибоко до Ваших дихальних шляхів, необхідно: тримати інгалятор, як це показано на малюнку. Бічні кнопки мають бути розташовані перед Вами ліворуч та праворуч. Не стискати бічні кнопки. Помістити мундштук у рот та щільно стиснути губи навколо нього. Зробити швидкий, але рівномірний вдих так глибоко, як тільки Ви можете. Не натискати на бічні кнопки.
	Примітка: під час вдихання через інгалятор капсула обертається в камері, і Ви повинні почути дзижчання. Ви відчуєте солодкий аромат, як тільки ліки почнуть потрапляти до Ваших легень.   Якщо Ви не чуєте дзижчання: капсулу може заклинити у камері. Якщо це трапиться: відкрити інгалятор і обережно вивільнити капсулу, постукуючи по основі інгалятора. Не натискати на бокові кнопки. Знову вдихнути ліки, повторивши пункти 9 та 10.
	Затримати дихання: після того, як Ви вдихнули ліки: затримати дихання принаймні на 5–10 секунд або на скільки зможете не відчуваючи незручності, одночасно виймаючи інгалятор з рота. Потім зробити видих. Відкрити інгалятор та перевірити капсулу на залишки порошку.   Якщо в капсулі залишився порошок: закрити інгалятор. Повторити пункти від 9 до 12.   Більшість людей може спорожнити капсулу одним або двома вдихами. Додаткова інформація Деякі люди можуть іноді нетривалий час кашляти відразу після вдихання лікарського засобу. Якщо таке трапилося з Вами, не хвилюйтеся. Якщо капсула порожня, Ви отримали достатню кількість лікарського засобу.
	Після завершення прийому Вашої добової дози препарату Сибрі Бризхайлер: знову відкрити мундштук та видалити порожню капсулу, нахиляючи камеру, щоб капсула випала. Порожню капсулу викинути у побутові відходи. Закрити інгалятор та вставити на місце ковпачок.   Не зберігати капсули в інгаляторі Сибрі Бризхайлер.

 

Передозування.

Високі дози глікопіронію можуть призвести до антихолінергічних ознак та симптомів для яких може бути призначена симптоматична тераія.

Гостра інтоксикація в результаті випадкового перорального застосування капсул препарату Сибрі Бризхайлер є малоймовірною через низьку біодоступність при прийомі внутрішньо (близько 5 %).

Максимальна концентрація препарату в плазмі крові і загальна системна експозиція після внутрішньовенного введення 150 мкг глікопіронію броміду (еквівалентно 120 мкг глікопіронію) у здорових добровольців були приблизно в 50 разів і в 6 разів відповідно вищими, ніж максимальна концентрація препарату в плазмі крові і загальна експозиція в рівноважному стані, що досягалася при застосуванні рекомендованої дози (50 мкг один раз на добу) препарату Сибрі Бризхайлер, і добре переносились.

 

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Найбільш поширеним небажаним явищем внаслідок антихолінергічної дії препарату була сухість у роті (2,2 %). Більшість повідомлень вказують на те, що сухість у роті була, ймовірно, пов’язана із застосуванням лікарського засобу і мала легкий ступінь тяжкості, та не була серйозною.

Профіль безпеки також характеризується іншими симптомами, пов’язаними з антихолінергічним ефектом препарату, включаючи симптоми з боку шлунково-кишкового тракту і ознаки затримки сечі, які зустрічались нечасто. Небажані реакції на препарат, пов’язані з місцевою переносимістю, включали подразнення в горлі, назофарингіт, риніт та синусит.

Сибрі Бризхайлер у рекомендованій дозі позбавлений впливу на артеріальний тиск або на частоту серцевих скорочень.

Резюме небажаних реакцій на препарат, що були виявлені в ході клінічних досліджень

Небажані реакції на препарат, про які повідомлялось, перераховані за класами систем органів MedDRA. У кожному класі системи органів небажані реакції на препарат класифіковані за частотою; реакції, що зустрічаються найбільш часто, перераховані першими. Усередині кожної групи частоти небажані реакції на препарат представлені в порядку зменшення серйозності. Крім того, відповідні категорії частоти для кожної небажаної реакції на препарат вказано з використанням наступних умовних позначень (CIOMS ІІІ): дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100).

Інфекції та інвазії: часто – назофарингіт, нечасто – риніт, цистит.

З боку імунної системи: нечасто – гіперчутливість, ангіоневротичний набряк.

З боку метаболізму та харчування: нечасто – гіперглікемія.

З боку психіки: часто – безсоння.

З боку нервової системи: часто – головний біль, нечасто – гіпоестезія.

З боку серця: нечасто – фібриляція передсердь, прискорене серцебиття.

З боку дихальної системи: нечасто – закладеність носу, продуктивний кашель, подразнення горла, носова кровотеча.

З боку травного тракту: часто – сухість у роті, гастроентерит; нечасто – диспепсія, карієс зубів.

З боку шкіри та підшкірної тканини: нечасто – висипання.

З боку скелетно-м’язової та сполучної тканини: нечасто – біль у кінцівках, скелетно-м’язовий біль у грудях.

З боку нирок та сечовивідної системи: часто – інфекція сечостатевої системи; нечасто – дизурія, затримка сечі.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто – доброякісна гіперплазія передміхурової залози.

Загальні порушення: нечасто – стомлюваність, астенія.