Name: Силагра-Дарниця таблетки для потенції 50 мг №2
Brand: Дарниця
SKU: 1227084
Price: 76.3 UAH
Availability: InStock

Виробник

Форма випуску

Euro Lifecare

ЛС общий режим

Конегра Делюкс таблетки жувальні для потенції по 50 мг, 4 шт.

Конегра Делюкс таблетки жевательные для потенции по 50 мг, 4 шт.

<div class="tooltip-content"><div class="tooltip-header"><h3>Оплачивайте бонусами</h3></div><div class="tooltip-body">Этот товар можно оплатить бонусами. <a target="_blank" href="https://www.apteka24.ua/morkovki/">Читайте подробнее</a> о нашей программе лояльности, чтобы узнать, как можно заработать бонусы.Если у вас уже есть бонусы на счету – смело добавляйте товар в корзину и оплачивайте ими до 50% от его стоимости!</div></div>

Морковки

Оплачивайте бонусами

Аптека24

Є в наявності

Аптека АНЦ

Конегра Делюкс таблетки для потенції по 50 мг, 1 шт.

Конегра Делюкс таблетки для потенции по 50 мг, 1 шт.

Лекхим-Харьков

Лекхим

Потенціале таблетка для потенції 50 мг

Потенциале таблетка для потенции 50 мг

Потенціале таблетки для потенції по 50 мг, 2 шт.

Потенциале таблетки для потенции 50 мг №2

Потенціале таблетки для потенції по 50 мг,  4 шт.

Потенциале таблетки для потенции по 50 мг, 4 шт.

Фитофарм

Еротон таблетки для потенції по 50 мг, 8 шт.

Эротон таблетки для потенции по 50 мг, 8 шт.

Еротон таблетки по 50 мг, 2 шт.

Эротон таблетки по 50 мг, 2 шт.

Astrapharm

Еросил таблетки для потенції по 50 мг, 1 шт.

Эросил таблетки для потенции по 50 мг, 1 шт.

Еросил таблетки для потенції по 50 мг, 2 шт.

Эросил таблетки для потенции по 50 мг, 2 шт.

Еросил таблетки для потенції по 50 мг, 4 шт.

Эросил таблетки для потенции по 50 мг, 4 шт.

KRKA

Візарсин Q-тав таблетки по 50 мг, 1 шт.

Визарсин Q-тав таблетки по 50 мг, 1 шт.

Візарсин Q-тав таблетки по 50 мг, 4 шт.

Визарсин Q-тав таблетки по 50 мг, 4 шт.

Polpharma

Максігра таблетки для потенції по 50 мг, 4 шт.

Максигра таблетки для потенции по 50 мг, 4 шт.

Здоровье

Супервіга таблетки по 50 мг, 4 шт.

Супервига таблетки по 50 мг, 4 шт.

ФарКоС

Ергос таблетки по 50 мг, 4 шт.

Эргос таблетки по 50 мг, 4 шт.

Ергос таблетки по 50 мг, 1 шт.

Эргос таблетки по 50 мг, 1 шт.

ИнтерХим

Інтагра таблетки для потенції по 50 мг, 2 шт.

Интагра таблетки для потенции по 50 мг, 2 шт.

Інтагра ІС таблетки для потенції по 50 мг, 4 шт.

Интагра ІС таблетки для потенции по 50 мг, 4 шт.

Інтагра таблетки для потенції по 50 мг, 1 шт.

Интагра таблетки для потенции по 50 мг, 1 шт.

Повні аналоги

Ananta

Силденафіл 50 Ананта таблетки для потенції по 50 мг, 4 шт.

Силденафил 50 Ананта таблетки для потенции по 50 мг, 4 шт.

Pfizer

Віагра ODT таблетки, що диспергуються в ротовій порожнині по 50 мг, 2 шт.

Виагра ODT таблетки диспергируемые в ротовой полости по 50 мг, 2 шт.

Віагра таблетки по 50 мг, 4 шт.

Виагра таблетки по 50 мг, 4 шт.

Урологические препараты

Basket

Віагра пігулки по 50 мг, 1 шт.

Виагра таблетки по 50 мг, 1 шт.

Аналоги в інших формах вупуску

Силденафіл 100 Ананта таблетки для потенції по 100 мг, 4 шт.

Силденафил 100 Ананта таблетки для потенции по 100 мг, 4 шт.

Конегра Делюкс таблетки для потенції 100 мг №1

Конегра Делюкс таблетки для потенции 100 мг №1

Конегра Делюкс таблетки для потенції по 100 мг, 8 шт.

Конегра Делюкс таблетки для потенции по 100 мг, 8 шт.

Конегра Делюкс таблетки для потенції 100 мг №4

Конегра Делюкс таблетки для потенции 100 мг №4

Потенціале таблетки для потенції по 100 мг, 1 шт.

Потенциале таблетки для потенции по 100 мг, 1 шт.

Потенціале таблетки для потенції по 100 мг, 4 шт.

Потенциале таблетки для потенции по 100 мг, 4 шт.

Потенціале таблетки для потенції по 100 мг, 2 шт.

Потенциале таблетки для потенции по 100 мг, 2 шт.

Еротон пігулки по 50 мг, 4 шт.

Эротон таблетки по 50 мг, 4 шт.

Еротон пігулки по 100 мг, 4 шт.

Эротон таблетки по 100 мг, 4 шт.

Еротон для потенції по 50 мг, 1 шт.

Эротон таблетки для потенции по 50 мг, 1 шт.

Еротон таблетки для потенції по 100 мг, 2 шт.

Эротон таблетки для потенции по 100 мг, 2 шт.

Еротон таблетки по 100 мг, 2 шт. + Еротон таблетки по 100 мг, 2 шт.

Эротон таблетки по 100 мг, 2 шт. + Эротон таблетки по 100 мг, 2 шт.

Еротон таблетки по 50 мг, 1 шт. + Еротон таблетки по 50 мг, 1 шт.

Эротон таблетки по 50 мг, 1 шт. +Эротон таблетки по 50 мг, 1 шт.

Еротон таблетки по 100 мг, 1 шт.

Эротон таблетки по 100 мг, 1 шт.

Еротон таблетки 100 мг, 1 шт. + Еротон таблетки по 100 мг, 1 шт.

Эротон таблетки по 100 мг, 1 шт. + Эротон таблетки по 100 мг, 1 шт.

Еротон пігулки по 100 мг, 8 шт.

Эротон таблетки по 100 мг, 8 шт.

Еросил таблетки для потенції по 100 мг, 4 шт.

Эросил таблетки для потенции по 100 мг, 4 шт.

Еросил таблетки для потенції по 100 мг, 2 шт.

Эросил таблетки для потенции по 100 мг, 2 шт.

Еросил таблетки для потенції по 100 мг, 1 шт.

Эросил таблетки для потенции по 100 мг, 1 шт.

Дарница

Дарниця

Силагра таблетки для потенції по 100 мг, 4 шт.

Силагра таблетки для потенции по 100 мг, 4 шт.

Силагра таблетки для потенції по 50 мг, 4 шт.

Силагра таблетки для потенции по 50 мг, 4 шт.

Силагра таблетки для потенції по 100 мг, 1 шт.

Силагра таблетки для потенции по 100 мг, 1 шт.

Силагра-Дарниця таблетки для потенції по 50 мг, 1 шт.

Силагра-Дарница таблетки для потенции по 50 мг, 1 шт.

Візарсин Q-тав таблетки по 100 мг, 4 шт.

Визарсин Q-тав таблетки по 100 мг, 4 шт.

Візарсин Q-тав таблетка по 100 мг, 1 шт.

Визарсин Q-тав таблетка по 100 мг, 1 шт.

Максігра таблетки для потенції 50 мг, 1 шт.

Максигра таблетки для потенции по 50 мг, 1 шт.

Максігра таблетки для потенції по 100 мг, 4 шт.

Максигра таблетки для потенции по 100 мг, 4 шт.

Максігра таблетки для потенції по 100 мг, 1 шт.

Максигра таблетки для потенции по 100 мг, 1 шт.

Xantis Pharma

Інфорс таблетки при еректильній дисфункції 100 мг, 4 шт.

Инфорс таблетки при эректильной дисфункции по 100 мг, 4 шт.

Віагра пігулки по 100 мг, 1 шт.

Виагра таблетки по 100 мг, 1 шт.

Аналоги з подібним терапевтичним ефектом

Силденафіл

Діюча речовина

Торгівельна назва

GTIN

Країна виробник

Оригінальний препарат

Імпортний

Термін придатності

Код АТС/ATX

Міжнародна назва

Упаковка

Дозування

Кількість в упаковці

Температура хранения

Температура зберігання

Код Моріон

Спосіб введення

Основні

Алергикам с осторожностью

Алергікам

Диабетикам с осторожностью

Діабетикам

Водителям с осторожностью

Водіям

Беременным запрещено

Вагітним

Кормящим матерям запрещено

Годуючим матерям

Детям запрещено

Дітям

Кому дозволено

Взаимодействие с алкоголем нет данных

Взаємодія з алкоголем

Взаємодія

Основні властивості

Сілагра

Силагра-Дарниця таблетки для потенції 50 мг №2

Склад

діюча речовина: sildenafil;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить силденафілу (у формі силденафілу цитрату) 50 мг;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить силденафілу (у формі силденафілу цитрату) 100 мг:
допоміжні речовини: лактоза моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, повідон К (29-32), натрію кроскармелоза. магнію стеарат, Opadry Blue 03F20404: гіпромелоза (6 СР), титану діоксид (Е 171), макрогол 6000. індигокарміну алюмінієвий лак (Е 132).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, блакитного кольору, еліптичної форми, двоопуклі, з гравіруванням &laquo;SL50&raquo; або &laquo;SL100&raquo; на одній із сторін.

Фармакотерапевтична група

Засоби, що застосовуються при еректильній дисфункції. Силденафіл. Код ATX G04B ЕОЗ.

Фармакодинаміка

Механізм дії. Силденафіл є лікарським засобом для перорального застосування, призначеним для лікування еректильної дисфункції. При сексуальному збудженні лікарський засіб відновлює знижену еректильну функцію шляхом посилення притоку крові до пеніса.
Фізіологічний механізм, що зумовлює ерекцію, включає вивільнення оксиду азоту (NO) у кавернозних тілах під час сексуального збудження. Вивільнений оксид азоту активує фермент гуанілатциклазу, що стимулює підвищення рівня циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), що, у свою чергу, викликає розслаблення гладкої мускулатури кавернозних тіл. сприяючи притоку крові.
Силденафіл є потужним та селективним інгібітором цГМФ-специфічної фосфодіестерази 5 (ФДЕ-5) у кавернозних тілах, де ФДЕ-5 відповідає за розпад цГМФ. Ефекти силденафілу на ерекцію мають периферичний характер. Силденафіл не чинить безпосередньої релаксуючої дії на ізольовані кавернозні тіла людини, але потужно посилює розслаблюючу дію NO на дану тканину. При активації метаболічного шляху NO/цГМФ. що відбувається при сексуальній стимуляції, інгібування силденафілом ФДЕ-5 призводить до підвищення рівня цГМФ у кавернозних тілах. Таким чином, для того, щоб силденафіл викликав потрібний фармакологічний ефект, необхідне сексуальне збудження.
Вплив на фармакодинаміку. Дослідження in vitro продемонстрували, що силденафіл є селективним до ФДЕ-5. що бере активну участь у процесі ерекції. Ефект силденафілу на ФДЕ-5 потужніший, ніж на інші відомі фосфодіестерази. Цей ефект у 10 разів потужніший, ніж ефект на ФДЕ-6. що бере участь у процесах фотоперетворення у сітківці. При застосуванні максимальних рекомендованих доз селективність силденафілу до ФДЕ-5 у 80 разів перевищує його селективність до ФДЕ-1. у 700 разів вища, ніж до ФДЕ-2, ФДЕ-3, ФДЕ4, ФДЕ-7, ФДЕ-8. ФДЕ-9, ФДЕ-10 та ФДЕ-11. Зокрема, селективність силденафілу до ФДЕ-5 у 4000 разів перевищує його селективність до ФДЕ-3 - цАМФ-специфічної ізоформи фосфодіестерази, що бере участь у регуляції серцевої скоротливості.

Фармакокінетика

Абсорбція. Силденафіл швидко абсорбується. Максимальні плазмові концентрації лікарського засобу досягаються протягом 30-120 хвилин (із медіаною 60 хвилин) після його перорального застосування натще. Середня абсолютна біодоступність після перорального застосування становить 41 % (з діапазоном значень від 25 % до 63 %). У рекомендованому діапазоні доз (від 25 до 100 мг) показники AUC та Стах силденафілу після його перорального застосування підвищуються пропорційно до дози.
При застосуванні силденафілу під час прийому їжі ступінь абсорбції знижується із середнім подовженням Ттах до 60 хвилин і середнім зниженням Стах на 29 %.
Розподіл. Середній рівноважний об&rsquo;єм розподілу (Vd) становить 105 літрів, що свідчить про розподіл лікарського засобу в тканинах організму. Після однократного перорального застосування силденафілу в дозі 100 мг середня максимальна загальна плазмова концентрація силденафілу становить приблизно 440 нг/мл (коефіцієнт варіації становить 40 %). Оскільки зв'язування силденафілу та його головного N-десметил-метаболіту з білками плазми досягає 96 %, середня максимальна плазмова концентрація вільного силденафілу досягає 1 8 нг/мл (38 нмоль). Ступінь зв'язування з білками плазми не залежить від загальних концентрацій силденафілу.
У здорових добровольців, які застосовували силденафіл однократно в дозі 100 мг, через 90 хвилин в еякуляті визначалося менше 0,0002 % (в середньому 188 нг) застосованої дози. Біотрансформація. Метаболізм силденафілу здійснюється головним чином за участю мікросомальних ізоферментів печінки CYP3A4 (головний шлях) та CYP2C9 (другорядний шлях). Головний циркулюючий метаболіт утворюється шляхом N-деметилювання силденафілу. Селективність метаболіту відносно ФДЕ-5 порівнянна з селективністю силденафілу, а активність метаболіту відносно ФДЕ-5 становить приблизно 50 % активності вихідної речовини. Плазмові концентрації цього метаболіту становлять приблизно 40 % концентрації силденафілу у плазмі крові. N-деметильований метаболіт зазнає подальшого метаболізму, а період його напіввиведення становить приблизно 4 години.
Елімінація. Загальний кліренс силденафілу становить 41 л/год. зумовлюючи період його напіввиведення тривалістю 3-5 годин. Як після перорального, так і після внутрішньовенного застосування екскреція силденафілу у вигляді метаболітів здійснюється головним чином із калом (приблизно 80 % введеної пероральної дози) та меншою мірою з сечею (приблизно 13 % отриманої дози).
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів.
Пацієнти літнього віку. У здорових добровольців літнього віку (віком від 65 років) відзначалося зниження кліренсу силденафілу. що зумовлювало підвищення плазмових концентрацій силденафілу та його активного N-деметильованого метаболіту приблизно на 90 % порівняно з відповідними концентраціями у здорових добровольців молодшого віку (18-45 років). У зв'язку із віковими відмінностями у зв'язуванні з білками плазми крові відповідне підвищення плазмової концентрації вільного силденафілу становило приблизно 40 %.
Ниркова недостатність. У добровольців із порушеннями функції нирок легкого та середнього ступеня (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв) фармакокінетика силденафілу залишалася незміненою після його однократного перорального застосування у дозі 50 мг. Середні AUC та Стах N-деметильованого метаболіту підвищувалися на максимум 126 % та максимум 73 % відповідно порівняно з такими показниками у добровольців такого ж віку без порушень функції нирок. Однак через високу індивідуальну варіабельність ці відмінності не були статистично значущими. У добровольців із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну нижче ЗО мл/хв) кліренс силденафілу знижувався, що призводило ДО середніх підвищень AUC та Стах на 100 % та 88 % відповідно порівняно із добровольцями такого ж віку без порушень функції нирок. Крім того, значення AUC та Стах N-деметильованого метаболіту значуще підвищувалися на 200 % та 79 % відповідно. Печінкова недостатність. У добровольців із цирозом печінки легкого та помірного ступеня (класів А та В за класифікацією Чайлда-П'ю) кліренс силденафілу знижувався, що призводило ДО підвищення AUC (84 %) та Стах (47 %) порівняно з добровольцями такого ж віку без порушень функцій печінки. Фармакокінетика силденафілу у пацієнтів із порушеннями функцій печінки тяжкого ступеня не вивчалася.

Показання

Рекомендується застосовувати чоловікам із еректильною дисфункцією, яка визначається як нездатність досягти або підтримати ерекцію статевого члена, необхідну для успішного статевого акту.
Для ефективної дії лікарського засобу Силагра потрібне сексуальне збудження.

Протипоказання

<ol>
<li>Підвищена чутливість до активної речовини або будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.</li>
<li>&nbsp;Одночасне застосування із донорами оксиду азоту (такими як амілнітрит) або нітратами у будь-якій формі протипоказане, оскільки відомо, що силденафіл має вплив на шляхи метаболізму оксиду азоту/циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) та потенціює гіпотензивний ефект нітратів.</li>
<li>Одночасне застосування інгібіторів ФДЕ-5 (у тому числі силденафілу) зі стимуляторами гуанілатциклази, такими як ріоцигуат, протипоказане, оскільки може призвести до симптоматичної гіпотензії (див. розділ &laquo;Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій&raquo;).</li>
<li>Стани, при яких не рекомендована сексуальна активність (наприклад, тяжкі серцево- судинні розлади, такі як нестабільна стенокардія або серцева недостатність тяжкого</li>
<li>Втрата зору на одне око внаслідок неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерву незалежно від того, пов'язана ця патологія із попереднім застосуванням інгібіторів ФДЕ-5 чи ні.</li>
<li>Наявність таких захворювань, як порушення функції печінки тяжкого ступеня, артеріальна гіпотензія (артеріальний тиск нижче 90/50 мм рт. ст.). нещодавно перенесений інсульт або інфаркт міокарда та відомі спадкові дегенеративні захворювання сітківки, такі як пігментний ретиніт (невелика кількість таких пацієнтів має генетичні розлади фосфодіестераз сітківки), оскільки безпека силденафілу не досліджувалася у таких підгрупах пацієнтів.</li>
</ol>

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Ефекти інших лікарських засобів на силденафіл.
Дослідження in vitro. Метаболізм силденафілу відбувається переважно за участю ізоформи ЗА4 (головний шлях) та ізоформи 2С9 (другорядний шлях) цитохрому Р450 (CYP). Тому інгібітори цих ізоферментів можуть знижувати кліренс силденафілу, а індуктори цих ізоферментів можуть підвищувати кліренс силденафілу.
Дослідження in vivo. Популяційний фармакокінетичний аналіз даних клінічних досліджень продемонстрував зниження кліренсу силденафілу при його одночасному застосуванні з інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол. еритроміцин, циметидин). Хоча при одночасному застосуванні силденафілу та інгібіторів CYP3A4 зростання частоти побічних явищ не спостерігалося, слід розглянути можливість застосування початкової дози силденафілу 25 мг.
Одночасне застосування інгібітору ВІЛ-протеази ритонавіру, дуже потужного інгібітору Р450, у стані рівноважної концентрації (500 мг 1 раз на добу) та силденафілу (разова доза 100 мг) призводило до підвищення Стах силденафілу на 300 % (у 4 рази) та підвищення плазмової AUC силденафілу на 1000 % (у 11 разів). Через 24 години плазмові рівні силденафілу все ще становили приблизно 200 нг/мл, порівняно з рівнем приблизно 5 нг/мл, характерним для застосування силденафілу окремо, що відповідає значному впливу ритонавіру на широкий спектр субстратів Р450. Силденафіл не впливає на фармакокінетику ритонавіру. З огляду на ці фармакокінетичні дані одночасне застосування силденафілу та ритонавіру не рекомендується (див. розділ &laquo;Особливості застосування&raquo;): в будь-якому випадку максимальна доза силденафілу за жодних обставин не повинна перевищувати 25 мг протягом 48 годин.
Одночасне застосування інгібітору ВІЛ-протеази саквінавіру інгібітору CYP3A4. у дозі, що забезпечує рівноважну концентрацію (1200 мг тричі на добу), та силденафілу (100 мг разово) призводило до підвищення Стах силденафілу на 140 % та збільшення системної експозиції (AUC) силденафілу на 210 %. Не виявлено впливу силденафілу на фармакокінетику саквінавіру (див. розділ &laquo;Спосіб застосування та дози&raquo;). Передбачається, що більш потужні інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол та ітраконазол, будуть мати більш виражений вплив.
При застосуванні силденафілу (100 мг разово) та еритроміцину, помірного інгібітору CYP3A4, у рівноважному стані (500 мг двічі на добу протягом 5 днів) спостерігалося підвищення системної експозиції силденафілу на 182 % (AUC). У здорових добровольців чоловічої статі не спостерігалося впливу азитроміцину (500 мг на добу протягом 3 діб) на AUC, Стах, Ттах, константу швидкості елімінації та подальший період напіввиведення силденафілу або його головного циркулюючого метаболіту. Циметидин (інгібітор цитохрому Р450 та неспецифічний інгібітор CYP3A4) у дозі 800 мг при одночасному застосуванні із силденафілом у дозі 50 мг у здорових добровольців призводив до підвищення плазмових концентрацій силденафілу на 56 %.
Грейпфрутовий сік є слабким інгібітором CYP3A4 у стінці кишечнику і може викликати помірне підвищення рівнів силденафілу у плазмі крові.
Однократне застосування антацидів (магнію гідроксиду/алюмінію гідроксиду) не впливало на біодосгупність силденафілу.
Хоча досліджень специфічної взаємодії з усіма лікарськими засобами не проводилося, за даними популяційного фармакокінетичного аналізу, фармакокінетика силденафілу не змінювалася при його одночасному застосуванні із лікарськими засобами, що належать до групи інгібіторів CYP2C9 (толбутамід, варфарин. фенітоїн). групи інгібіторів CYP2D6 (таких як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти), групи тіазидних та тіазидоподібних діуретиків. петльових та калійзберігаючих діуретиків. інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, антагоністів кальцію, антагоністів Р-адренорецепторів або індукторів метаболізму CYP450 (таких як рифампіцин. барбітурати).
У ході дослідження за участю здорових добровольців-чоловіків одночасне застосування антагоніста ендотеліну босентану (помірний індуктор CYP3A4. CYP2C9 та, можливо. CYP2C19) у рівноважному стані (125 мг двічі на добу) та силденафілу у рівноважному стані (80 мг тричі на добу) призводило до зниження AUC та Стах силденафілу на 62.6 % та 55,4 % відповідно. Тому одночасне застосування таких потужних індукторів CYP3A4, як рифамгіін, може призводити до більш вираженого зниження концентрації силденафілу в плазмі крові.
Нікорандил являє собою гібрид активатора кальцієвих каналів та нітрату. Нітратний компонент зумовлює можливість його серйозної взаємодії з силденафілом.
Ефекти силденафілу на інші лікарські засоби.
Дослідження in vitro. Силденафіл - слабкий інгібітор ізоформ 1А2. 2С9. 2С19. 2D6, 2Е1 та ЗА4 цитохрому Р450 (ІК50 &gt; 150 мкмоль). Оскільки пікові плазмові концентрації силденафілу дорівнюють приблизно 1 мкмоль, вплив лікарського засобу Силагра на кліренс субстратів цих ізоферментів малоймовірний. Відсутні дані щодо взаємодії силденафілу та таких неспецифічних інгібіторів фосфодіестерази. як теофілін та дипіридамол.
Дослідження in vivo. Оскільки відомо, що силденафіл має вплив на метаболізм оксиду азоту/циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ). було встановлено, що силденафіл потенціює гіпотензивну дію нітратів, тому його одночасне застосування з донорами оксиду азоту або з нітратами в будь-якій формі протипоказане (див. розділ &laquo;Протипоказання&raquo;),
Ріоцигуат. Доклінічні дослідження продемонстрували адитивний системний ефект зниження артеріального тиску, при одночасному застосуванні інгібіторів ФДЕ-5 з ріоцигуатом. Клінічні дослідження продемонстрували, що ріоцигуат посилює гіпотензивну дію інгібіторів ФДЕ-5. У пацієнтів, які брали участь у дослідженні не спостерігалось позитивного клінічного ефекту від одночасного застосування інгібіторів ФДЕ-5 з ріоцигуатом. Протипоказане одночасне застосування ріоцигуату з інгібіторами ФДЕ-5 (у тому числі силденафілом) (див. розділ &laquo;Протипоказання&raquo;).
Одночасне застосування силденафілу та блокаторів а-адренорецепторів може призвести до розвитку симптоматичної гіпотензії у деяких схильних до цього пацієнтів. Така реакція найчастіше виникала протягом 4 годин після застосування силденафілу (див. розділ &laquo;Спосіб застосування та дози&raquo; та &laquo;Особливості застосування&raquo;). У ході 3 досліджень специфічної взаємодії лікарських засобів блокатор а-адренорецепторів доксазозин (4 мг та 8 мг) та силденафіл (25 мг, 50 мг та 100 мг) застосовувалися одночасно пацієнтам із доброякісною гіперплазією передміхурової залози, стабілізація стану яких була досягнута при застосуванні доксазозину. У цих популяціях спостерігалося середнє додаткове зниження артеріального тиску у положенні лежачи на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. та 8/4 мм рт. ст. та середнє зниження артеріального тиску у положенні стоячи на 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст.. 4/5 мм рт. ст. відповідно. При одночасному застосуванні силденафілу та доксазозину у пацієнтів, стабілізація стану яких була досягнута при застосуванні доксазозину. іноді повідомлялося про розвиток симптоматичної ортостатичної гіпотензії. У цих повідомленнях йшлося про випадки запаморочення та стан перед непритомністю, але без синкопе.
Не спостерігалося жодних значущих взаємодій при одночасному застосуванні силденафілу (50 мг) і толбутаміду (250 мг) або варфарину (40 мг). що метаболізуються CYP2C9.
Силденафіл (50 мг) не призводив до подовження часу кровотечі, спричиненої застосуванням ацетилсаліцилової кислоти (150 мг).
Силденафіл (50 мг) не потенціював гіпотензивну дію алкоголю у здорових добровольців при середніх максимальних рівнях етанолу крові 80 мг/дл.
У пацієнтів, які застосовували силденафіл, не спостерігалося жодних відмінностей профілю побічних ефектів порівняно з плацебо при одночасному застосуванні таких класів гіпотензивних лікарських засобів, як діуретики. блокатори Р-адренорецепторів. інгібітори АПФ, антагоністи ангіотензину II, антигіпертензивні лікарські засоби (судинорозширювальні та центральної дії), блокатори адренергічних нейронів, блокатори кальцієвих каналів та блокатори а-адренорецепторів. У спеціальному дослідженні взаємодії при одночасному застосуванні силденафілу (100 мг) та амлодипіну пацієнтам із артеріальною гіпертензією спостерігалося додаткове зниження систолічного артеріального тиску в положенні лежачи на 8 мм рт. ст. Відповідне зниження діастолічного артеріального тиску становило 7 мм рт.ст. За величиною ці додаткові зниження артеріального тиску були порівнянними із тими, що спостерігалися при застосуванні лише силденафілу у здорових добровольців (див. розділ &laquo;Фармакологічні властивості&raquo;).
Силденафіл в дозі 100 мг не впливав на фармакокінетичні показники інгібіторів ВІЛ-протеази. саквінавіру та ригонавіру. які є субстратами CYP3A4.
У здорових добровольців чоловічої статі застосування силденафілу у рівноважному стані (80 мг тричі на добу) призводило до підвищення AUC та Стах босентану (125 мг двічі на день) на 49.8 % 42 % відповідно.

Особливості застосування

До початку терапії слід зібрати медичний анамнез пацієнта та провести фізикальне обстеження для діагностики еректильної дисфункції та визначення її можливих причин.
Фактори ризику серцево-судинних захворювань. Оскільки сексуальна активність супроводжується певним ризиком з боку серця, до початку будь-якого лікування еректильної дисфункції лікар має оцінити стан серцево-судинної системи пацієнта. Силденафіл чинить судинорозширювальну дію. що проявляється легким та короткочасним зниженням артеріального тиску (див. розділ &laquo;Фармакодинаміка&raquo;).
До призначення силденафілу лікар має ретельно зважити, чи може такий ефект несприятливо впливати на пацієнтів із певними основними захворюваннями, особливо у комбінації із сексуальною активністю. До пацієнтів із підвищеною чутливістю до вазодилятаторів належать пацієнти із обструкцією вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад, стеноз аорти, гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія) або пацієнти із рідкісним синдромом мультисистемної атрофії, одним із проявів якої є тяжке порушення регуляції артеріального тиску з боку вегетативної нервової системи.
Силденафіл потенціює гіпотензивний ефект нітратів (див. розділ &laquo;Протипоказання&raquo;).
У постмаркетинговому періоді повідомлялося про тяжкі побічні реакції з боку серцево- судинної системи, включаючи інфаркт міокарда, нестабільну стенокардію, раптову серцеву смерть, шлуночкову аритмію, цереброваскулярні крововиливи, транзиторну ішемічну атаку, артеріальну гіпертензію та артеріальну гіпотензію, які за часом збігалися із застосуванням силденафілу. У більшості пацієнтів, але не у всіх, існували фактори ризику серцево-судинних захворювань. Багато таких побічних реакцій спостерігалося під час або одразу після статевого акту і лише кілька трапилося невдовзі після застосування силденафілу без сексуальної активності. Тому неможливо визначити, чи пов'язаний розвиток таких побічних реакцій безпосередньо із факторами ризику, чи їх розвиток зумовлений іншими чинниками.
Пріапізм. Засоби для лікування еректильної дисфункції, у тому числі й силденафіл, слід призначати з обережністю пацієнтам із анатомічними деформаціями пеніса (такими як ангуляція. кавернозний фіброз або хвороба Пейроні) або пацієнтам зі станами, що сприяють розвитку пріапізму (такими як серпоподібноклітинна анемія, множинна мієлома або лейкемія).
Після виходу силденафілу на ринок повідомлялося про випадки подовженої ерекції та пріапізму. Якщо ерекція триває більш ніж 4 години, пацієнтам слід негайно звернутись за медичною допомогою. За відсутності негайного лікування пріапізм може призвести до пошкодження тканин пеніса та до стійкої втрати потенції.
Одночасне застосування з іншими інгібіторами ФДЕ-5 або іншими засобами для лікування еректильної дисфункції. Безпека та ефективність одночасного застосування силденафілу з іншими інгібіторами ФДЕ-5 або іншими лікарськими засобами для лікування гіпертензії легеневої артерії, які містять силденафіл (наприклад Ревацио), чи з іншими лікарськими засобами для лікування еректильної дисфункції не вивчалися. Тому застосування таких комбінацій не рекомендоване.
Вплив на зір. Спонтанні повідомлення про виникнення дефектів зору надходили асоційовано із застосуванням силденафілу та інших інгібіторів ФДЕ-5 (див. розділ &laquo;Побічні реакції&raquo;). Про випадки неаргеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерву, що є рідкісним станом, надходили спонтанні повідомлення та повідомлялося у 6 ч наглядовому дослідженні асоційовано із застосуванням силденафілу та інших інгібіторів ФДЕ-5 (див. розділ &laquo;Побічні реакції&raquo;). Пацієнтів слід попередити, що у разі раптового порушення зору застосовування лікарського засобу Силагра слід припинити та негайно звернутися до лікаря (див. розділ &laquo;Протипоказання&raquo;).
Одночасне застосування з ритонавіром. Одночасне застосування силденафілу та ритонавіру не рекомендується (див. розділ &laquo;Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій&raquo;).
Одночасне застосування з блокаторами а-адренорецепторів. Пацієнтам, які застосовують блокатори а-адренорецепторів. застосовувати силденафіл слід з обережністю, оскільки така комбінація може призвести до симптоматичної гіпотензії у деяких схильних до цього пацієнтів. Симптоматична гіпотензія зазвичай виникає протягом 4 годин після застосування силденафілу. З метою мінімізації можливого розвитку постуральної гіпотензії у пацієнтів, які застосовують блокатори а-адренорецепторів. їх стан потрібно стабілізувати за допомогою блокаторів а-адренорецепторів до початку застосовування силденафілу. Також слід розглянути можливість застосування початкової дози 25 мг (див. розділ &laquo;Спосіб застосування та дози&raquo;). Крім того, слід проінформувати пацієнтів, як діяти у разі появи симптомів ортостатичної гіпотензії.
Вплив на кровотечі. Дослідження тромбоцитів людини продемонстрували, що in vitro силденафіл потенціює антиагрегаційні ефекти натрію нітропрусиду. Немає жодної інформації щодо безпеки застосування силденафілу пацієнтами із порушеннями згортання крові або гострою пептичною виразкою. Таким чином, застосування силденафілу пацієнтами цієї групи можливе лише після ретельної оцінки співвідношення користі та ризиків.
Після застосування дози 100 мг здоровими добровольцями не спостерігалося впливу на морфологію чи рухомість сперматозоїдів (див. розділ &laquo;Фармакодинаміка&raquo;).
Втрата слуху. Лікарям слід порадити пацієнтам припинити застосування інгібіторів ФДЕ-5, включаючи лікарський засіб Силагра. та негайно звернутися за медичною допомогою у випадках раптового зниження чи втрати слуху. Про ці явища, які також можуть супроводжуватися дзвоном у вухах та запамороченням, повідомлялося з асоціацією у часі із застосуванням інгібіторів ФДЕ-5, включаючи силденафіл. Визначити, чи ці явища прямо пов'язані із застосуванням інгібіторів ФДЕ-5 чи з іншими факторами неможливо.
Одночасне застосування із гіпотензивними лікарськими засобами. Силагра чинить системну судинорозширювальну дію та може в подальшому знижувати артеріальний тиск у пацієнтів, які застосовують гіпотензивні лікарські засоби. У окремому дослідженні лікарської взаємодії одночасне застосування амлодипіну (5 мг або 10 мг) та силденафілу (100 мг) перорально спостерігалося середнє додаткове зниження систолічного тиску на 8 мм рт. ст. та діастолічного - на 7 мм рт. ст.
Захворювання, що передаються статевим шляхом. Застосування лікарського засобу Силагра не захищає від захворювань, що передаються статевим шляхом. Слід розглянути можливість проінструктувати пацієнтів щодо необхідних запобіжних засобів для захисту від захворювань, що передаються статевим шляхом, включаючи вірус імунодефіциту людини.
Допоміжні речовини.
Лікарський засіб містить лактозу. Тому лікарський засіб протипоказаний пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, пов'язаними з непереносимістю галактози, недостатністю лактази Лаппа або порушенням всмоктування глюкози-галактози.
Цей лікарський засіб містить менше 10,4/20.8 мг/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Досліджень впливу лікарського засобу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами не проводилося. Оскільки у ході клінічних досліджень застосування силденафілу повідомлялося про випадки запаморочення та порушення з боку органів зору, перед тим як сідати за кермо транспортного засобу або працювати з механізмами, пацієнтам необхідно з'ясувати, якою є їхня індивідуальна реакція на застосування лікарського засобу Силагра.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Лікарський засіб Силагра не призначений для застосування жінками.

Спосіб застосування та дози

Лікарський засіб застосовують перорально.
Дорослі. Рекомендована доза становить 50 мг та застосовується у разі необхідності приблизно за годину до сексуальної активності. Залежно від ефективності та переносимості лікарського засобу дозу можна збільшити до 100 мг або знизити до 25 мг (застосовується лікарський засіб у відповідному дозуванні). Максимальна рекомендована доза становить 100 мг. Частота застосування максимальної рекомендованої дози лікарського засобу становить 1 раз на добу. При застосуванні лікарського засобу Силагра під час прийому їжі дія може наставати пізніше, ніж при його застосуванні натще.
Пацієнти літнього віку. Необхідність у корекції дози пацієнтам літнього віку (&gt; 65 років) відсутня.
Пацієнти із нирковою недостатністю. Пацієнтам із нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв) рекомендована доза лікарського засобу є такою ж. як наведено вище у розділі &laquo;Дорослі&raquo;.
Оскільки у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну &lt; 30 мл/хв) кліренс силденафілу знижений, слід розглянути можливість застосування дози 25 мг. Залежно від ефективності та переносимості лікарського засобу при необхідності дозу можна збільшити поступово до 50 мг та до 100 мг.
Пацієнти із печінковою недостатністю. Оскільки у пацієнтів із печінковою недостатністю (наприклад цирозом) кліренс силденафілу знижений, слід розглянути можливість застосування дози 25 мг. Залежно від ефективності та переносимості лікарського засобу при необхідності дозу можна збільшити поступово до 50 мг та до 100 мг.
Пацієнти, які застосовують інші лікарські засоби. Якщо пацієнти одночасно застосовують інгібітори CYP3A4 (див. розділ &laquo;Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій&raquo;), слід розглянути можливість застосування початкової дози 25 мг (за винятком ритонавіру, застосування якого одночасно із силденафілом не рекомендується, див. розділ &laquo;Особливості застосування&raquo;).
З метою мінімізації можливого розвитку постуральної гіпотензії у пацієнтів, які застосовують блокатори а-адренорецепторів, їх стан потрібно стабілізувати за допомогою блокаторів а-адренорецепторів до початку застосовування силденафілу. Також слід розглянути можливість застосування початкової дози 25 мг (див. розділ &laquo;Особливості застосування&raquo; та &laquo;Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій&raquo;).

Діти

Лікарський засіб не показаний до застосування особами віком до 18 років.

Передозування

У ході клінічних досліджень за участю добровольців під час застосування разової дози силденафілу до 800 мг побічні реакції були подібними до тих, що спостерігалися при застосуванні силденафілу у нижчих дозах, але зустрічалися частіше та були більш тяжкими. Застосовування силденафілу у дозі 200 мг не призводило до підвищення ефективності, але спричиняло зростання кількості випадків розвитку побічних реакцій (головного болю, приливів крові, запаморочення, диспепсії, закладеності носа, порушень з боку органів зору).
У разі передозування при необхідності вдаються до звичайних підтримуючих заходів. Прискорення кліренсу силденафілу при гемодіалізі малоймовірне внаслідок високого ступеня зв'язування лікарського засобу з білками плазми крові та відсутності елімінації силденафілу із сечею.

Побічні реакції

Згідно даних літературних джерел, найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції, як головний біль, приливи крові, диспепсія, закладеність носа, біль у спині, запаморочення, нудота, приливи жару, порушення зору, ціанопсія та затьмарення зору.
Усі клінічно значущі побічні реакції, наведено нижче відповідно до класифікації &laquo;Система-орган-клас&raquo; та частоти: дуже часто (&gt; 1/10), часто (&gt; 1/100 - &lt; 1/10). нечасто (&gt; 1000 - &lt; 1/100) та рідко (&gt; 1/10000 - &lt; 1/1000). У межах кожної частотної групи побічні реакції наведені у порядку зменшення їх серйозності.
Інфекційні та інвазивні захворювання. Нечасто: риніт.
З боку імунної системи. Нечасто: гіперчутливість.
З боку нервової системи. Дуже часто: головний біль. Часто: запаморочення. Нечасто: сонливість, гіпестезія. Рідко: інсульт, транзиторна ішемічна атака, судоми*, рецидиви судом*, синкопе.
З боку органів зору. Часто: порушення сприйняття кольору**, розлади зору, затьмарення зору. Нечасто: розлади сльозовиділення***, біль в очах, фотофобія, фотопсія. гіперемія очей, яскравість зору, кон'юнктивіт. Рідко: неартеріальна передня ішемічна нейропатія зорового нерва*, оклюзія судин сітківки*, ретинальний крововилив, артеріосклеротична ретинопатія, порушення з боку сітківки, глаукома, дефекти поля зору, диплопія, зниження гостроти зору, міопія, астенопія, плаваючі помутніння скловидного тіла, порушення з боку райдужної оболонки, мідріаз, поява сяючих кругів навколо джерела світла (гало) у полі зору, набряк очей, припухлість очей, порушення з боку очей, гіперемія кон'юнктиви, подразнення очей, аномальні відчуття в очах, набряк повік, знебарвлення склери.
З боку органів слуху та вестибулярного апарату. Нечасто: запаморочення, дзвін у вухах. Рідко: глухота.
З боку серця. Нечасто: тахікардія, посилене серцебиття. Рідко: раптова серцева смерть*, інфаркт міокарда, шлуночкова аритмія*, фібриляція передсердь, нестабільна стенокардія.
З боку судин. Часто: приливи крові до обличчя, приливи жару. Нечасто: гіпертензія, гіпотензія.
З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння. Часто: закладеність носа. Нечасто: носова кровотеча, закладеність придаткових пазух носа. Рідко: відчуття стиснення у горлі, набряк слизової оболонки носа, сухість у носі.
З боку шлунково-кишкового тракту. Часто: нудота, диспепсія. Нечасто: гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, блювання, біль у верхній частині живота, сухість у роті. Рідко: гіпестезія ротової порожнини.
З боку шкіри та підшкірної тканини. Нечасто: висипання. Рідко: синдром Стівенса-Джонсона*. токсичний епідермальний некроліз*.
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. Нечасто: міалгія, біль у кінцівках.
З боку сечовидільної системи. Нечасто: гематурія.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз. Рідко: кровотеча зі статевого члена, пріапізм*. гематоспермія, подовжена ерекція.
Загальні розлади та реакції у місці введення. Нечасто: біль у грудях, підвищена стомлюваність, відчуття жару. Рідко: подразнення.
Обстеження. Нечасто: підвищена частота серцевих скорочень. * Повідомлялося лише під час досліджень після виходу силденафілу на ринок. ** Порушення сприйняття кольору: хлоропсія, хроматопсія, ціанопсія. еритрогісія, ксантопсія. *** Порушення сльозовиділення: сухість в очах, порушення сльозовиділення та підвищення сльозовиділення. Нижчезазначені явища спостерігалися у &lt; 2 % пацієнтів у ході контрольованих клінічних досліджень; причинний взаємозв'язок не визначений. Повідомлення включали явища, що мали вірогідний зв'язок із застосуванням лікарського засобу. Явища, які не були зазначені, були легкими та повідомлення були дуже неточними, щоб мати значення.
Загальні. Набряк обличчя, реакції фоточутливості, шок. астенія, біль, раптове падіння, біль у животі, раптове пошкодження.
З боку серцево-судинної системи: стенокардія. AV-блокада, мігрень, постуральна гіпотензія, ішемія міокарда, тромбоз судин головного мозку, раптова зупинка серця, порушення результатів на ЕКГ. кардіоміопатія.
З боку шлунково-кишкового тракту: глосит, коліт, дисфагія, гастрит, гастроентерит, езофагіт. стоматит, порушення результатів печінкових проб, ректальна кровотеча, гінгівіт. З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія, лейкопенія.
З боку обміну речовин, метаболізму: спрага, набряк, подагра, нестабільний діабет, гіперглікемія, периферичні набряки, гіперурикемія. гіпоглікемія, гіпернатріємія.
З боку скелетно-м 'язової системи: артрит, артроз, розрив сухожилля, теносиновіт, біль у кістках, міастенія, синовіт.
З боку нервової системи: атаксія, невралгія, нейропатія. парестезія, тремор, вертиго, депресія, безсоння, аномальні сновидіння, зниження рефлексів.
З боку дихальної системи: астма, диспное, ларингіт, фарингіт, синусит, бронхіт, посилене слиновиділення, посилення кашлю.
З боку шкіри: кропив'янка, герпес, свербіж, пітливість, виразки шкіри, контактний дерматит, ексфоліативний дерматит.
Специфічні відчуття: раптове зниження чи втрата слуху, біль у вухах, крововилив у око. катаракта, сухість в очах.
З боку урогенітальної системи: цистит, ніктурія. підвищена частота сечовипускань, збільшення молочних залоз, нетримання сечі, порушення еякуляції, набряк статевих органів, аноргазмія.
Досвід застосування після виходу на ринок. Після виходу силденафілу на ринок були ідентифіковані нижчезазначені побічні реакції. Оскільки про такі реакції повідомляють добровільно та повідомлення надходять від популяції невідомого розміру, не завжди можна достовірно оцінити їх частоту та встановити причинний зв'язок із експозицією лікарського засобу. Ці явища були зазначені як через їх серйозність, частоту повідомлення, відсутність чіткого альтернативного зв'язку, так і через комбінацію цих факторів.
Серцево-судинні та цереброваскулярні явища. Повідомлялося про серйозні серцево- судинні. цереброваскулярні та судинні явища, включаючи цереброваскулярну кровотечу, субарахноїдальну та внутрішньоцеребральну кровотечу та легеневу кровотечу, що були пов'язані у часі із застосуванням силденафілу. Більшість пацієнтів, але не всі мали існуючі фактори серцево-судинного ризику. Повідомлялося, що багато з цих явищ виникли під час або відразу після сексуальної активності, та декілька явищ виникли відразу під час застосування силденафілу без сексуальної активності. Інші явища виникли протягом наступних годин чи днів після застосування силденафілу та сексуальної активності. Неможливо встановити, чи мають ці явища прямий зв&rsquo;язок із застосуванням лікарського засобу, із сексуальною активністю, із наявними факторами ризику чи із комбінацією цих факторів, чи з іншими факторами.
Кровоносна та лімфатична системи: вазооклюзивний криз. У невеликому завчасно припиненому дослідженні застосування лікарського засобу Ревацио (силденафіл) для пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією, вторинною щодо серпоподібноклітинної анемії, при застосуванні силденафілу про розвиток вазооклюзивних кризів, що потребували госпіталізації повідомлялося частіше, ніж при застосовуванні плацебо. Клінічне значення цієї інформації для пацієнтів, які застосовують лікарський засіб
Сілагру з метою лікування еректильної дисфункції, є невідомим.
Нервова система: тривога, транзиторна глобальна амнезія.
Специфічні відчуття.
Слух. Повідомлялося про випадки раптового зниження чи втрати слуху, пов'язані у часі із застосуванням силденафілу. У деяких випадках повідомлялося про наявність медичних станів та інших факторів, що могли відіграти роль у розвитку побічних реакцій з боку слуху. У багатьох випадках інформація щодо подальшого медичного спостереження відсутня. Визначити, чи ці явища прямо пов'язані із застосуванням силденафілу, з наявними факторами ризику втрати слуху, з комбінацією цих факторів чи з іншими факторами, неможливо.
Зір: тимчасова втрата зору, почервоніння очей, печія в очах, підвищення внутрішньоочного тиску, набряк сітківки, судинні захворювання сітківки чи кровотеча, відшарування склоподібного тіла.
Рідко повідомлялося про випадки неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерву, що є причиною зниження зору, включаючи постійну втрату зору, які були пов'язані у часі із застосуванням інгібіторів ФДЕ-5. включаючи силденафіл. Багато з пацієнтів, але не всі, мали наявні анатомічні або судинні фактори ризику розвитку неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва, включаючи (але необов'язково обмежуючись) такі: низьке співвідношення діаметру екскавації та диску зорового нерва (застійний диск зорового нерва), вік більше ніж 50 років, гіпертензія, захворювання коронарних артерій, гіперліпідемія та паління. Неможливо визначити, чи ці явища прямо пов'язані із застосуванням інгібіторів ФДЕ-5 чи з наявними анатомічними або судинними факторами ризику, чи з комбінацією цих всіх факторів, чи з іншими факторами.