Сиртуро таблетки по 100 мг, 188 шт.

действующее вещество: bedaquiline fumarate;

1 таблетка содержит бедаквилину фумарата 120,89 мг. что соответствует 100 мг бедаквилину;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат. крахмал кукурузный, гипромеллоза 2910 15 МПа.с, полисорбат 20, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

Таблетки.

Круглая двояковыпуклая таблетка белого или почти белого цвета с гравировкой «Т» над «207» с одной стороны, и «100» - с другой.

Антимикобактериальная средства. Средства для лечения туберкулеза. Средства для лечения туберкулеза. Бедаквилин.

Код ATX J04A К05.

Механизм действия

Бедаквилин относится к группе диарилхинолинив. Бедаквилин специфически ингибирует АТФ-синтазу (аденозин 5'-трифосфат-синтазу) микобактерий, является важным ферментом для генерирования энергии в Mycobacterium tuberculosis. Угнетение АТФ-синтазы приводит к бактерицидных эффектов на репликуючи и нерепликуючи туберкулезные палочки.

Фармакодинамические эффекты

Бедаквилин активен против Mycobacterium tuberculosis с МПК (МИК) к штаммам, как чувствительных, так и устойчивых к лекарственному средству (мультрезистентни штаммы, включая штаммами с предыдущей широкой лекарственной устойчивостью и штаммами с расширенной резистентностью) в диапазоне <0,008-0,12 мг / л. Не считается, что метаболитМ-монодезметил (М2) существенно способствует клинической эффективности, учитывая меньший средний воздействие (от 23% до 31%) у людей и низкую антимикобактериальная активность (в 3-6 раз ниже) по сравнению с исходным составом.

Внутриклеточная бактерицидная активность бедаквилину в первичных перптонеальних макрофагах и линии макрофагоподибних клеток была выше, чем его внеклеточная активность. Бедаквилин обладает также бактерицидным действием против неактивных (нерепл икуючих) туберкулезных палочек. В модели ТВ инфекции на мышах бедаквилин продемонстрировал бактерицидное и стерилизующую активность.

Бедаквилин является бактериостатическим для многих нетуберкулезных микобактериальных видов. Mycobacterium хепори, Mycobacterium novocastrense. Mycobacterium shimoidei и немикобактериальни виды считаются в принципе устойчивыми к бедаквилину.

Фармакокинетический / фармакодинамический связь

В рамках диапазона концентраций, полученных с терапевтической дозой, ни один фармакокинетический / фармакодинамический связь у пациентов не наблюдалось.

Механизмы развития устойчивости

Механизмы приобретенной устойчивости, влияющие на МИК бедаквилину, включают мутации в гене atpE, который несет код мишени АТФ-синтазы, а также в гене Rv0678, который регулирует экспрессию ефлюкснои помпы MmpS5-MmpL5. Мутации на основе мишеней, полученные в доклинических исследованиях, приводили к 8-133-кратного увеличения МИК бедаквилину, в результате чего его МИК были в диапазоне от 0,25 до 4 мг / л. Мутации на основе ефлюксу наблюдались в доклинических и клинических изолятов. Вши приводили к 2-8-кратному увеличению МИК бедаквилину, в результате чего МИК бедаквилину были в диапазоне от 0,25 до 0,5 мг / л. Большинство изолятов, фенотипически устойчивых к бедаквилину, является перекрестно устойчивыми к клофазимину. Изоляты, устойчивые к клофазимину, подвержены воздействию бедаквилину.

Влияние высокого начального уровня МИК бедаквилину, наличие мутаций на основе Rv0678 на начальном этапе и / или рост после начальных уровней МИК бедаквилину на микробиологические результаты непонятно из-за низкой частоте таких случаев в испытаниях фазы 2. Однако четкого звьязкуч мижзбнинненнмн МИК бедаквилину по сравнению с исходным уровнем и микобиологичннмы результатам не наблюдалось в испытаниях фазы 2, в которых бедаквилинзае-тоеопувалн в течение 24 недель, после чего произош лось припннениш-приложения фоновой терапии.

Предельные значения испытания чувствительности

По возможности, клиническая микробиологическая лаборатория предоставлять врачу результаты испытаний чувствительности in vitro по противомикробным лекарственных средств, применяемых в больницах, в виде периодических отчетов, в которых описывается профиль чувствительности внутрибольничных и внебольничных патогенов. Эти отчеты должны помочь врачу выбрать комбинацию антибактериальных лекарственных средств для лечения.

Предельные значения

Предельные значения МПК (МИК) являются:

Эпидемиологическая предел (ECOFF) 0,25 мг / л

Клинические предельные значения S ≤ 0,25 мг / л; R> 0,25 мг / л

S = чувствительный

R = устойчивый

Обычно чувствительные виды:

Mycobacterium tuberculosis

В принципе резистентные организмы:

Mycobacterium хепори

Mycobacterium novocastrense

Mycobacterium shimoidei

Немикобактериальни виды.

Фармакокинетику бедаквилину оценивали у взрослых здоровых добровольцев и у взрослых пациентов, инфицированных мультирезистентным туберкулезом. Влияние бедаквилину был ниже у пациентов, инфицированных мултирезистентним туберкулезом, чем у здоровых добровольцев.

Абсорбция

Максимальные концентрации в плазме крови (max) обычно достигается через 5:00 после введения дозы. Стах и ​​площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивались пропорционально высоких доз исследуемой вались (однократная доза 700 мг и многократные дозы 400 мг 1 раз в сутки). Применение бедаквилину с пищей повышало относительную биодоступность примерно в 2 раза по сравнению с применением натощак. Таким образом, бедаквилин следует принимать вместе с пищей для усиления его пероральной биодоступности.

Распределение

Связывание бедаквилину с белками плазмы крови составляет> 99,9% во всех исследуемых видах, включая людьми. Связывание метаболита А-монодезметилу (М2) с белками плазмы крови у людей составляет не менее 99,8%. У животных бедаквилин и его активный метаболит А-монодезметилу (М2) в значительной степени распределяется в большинстве тканей, однако распределение в головном мозге был низким.

Метаболизм

CYP3A4 был основным изоферментом CYP, который участвует in vitro в метаболизме бедаквилииу 'и образовании метаболита; А-монодезметил (М2).

In vitro бедаквилин значит не ингибирует активность любого из исследуемых ферментов CYP450 (CYP1A2. CYP2A6, CYP2C8 / 9/10 CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1. CYP3A4, CYP3A4 / 5 и CYP4A) но не индуцирует активность CYP1A2. CYP2C9 или CYP2C19.

Бедаквилин и М2 ни были субстратами Р-гп in vitro. Бедаквилин был слабым субстратом ОСТИ, ОАТР1 В1 и ОАТР1ВЗ in vitro, в отличие от М2. Бедаквилин ни был субстратом MRP2 и BCRP in vitro. Бедаквилин и М2 НЕ ингибувалы транспортеры Р-гп. ОАТР1В1. ОАТР1ВЗ, BCRP, ОАТ1, ОАТЗ, ОСТИ, ОСТ2, МАТЕ1 и МАТЕ2 в клинически значимых концентрациях in vitro. Одно исследование in vitt ^ o указывало на потенциал бедаквилину ингибировать BCRP в концентрациях, достигнутых в кишечнике после приема внутрь. Клиническая значимость неизвестна.

Вывод

Согласно данным доклинических исследований, большое количество дозы выводится с калом. Вывод бедаквилину в неизмененном виде с мочой составляло <0,001% дозы в клинических исследованиях, указывать на то. что почечный клиренс неизмененной действующего вещества незначительно. После достижения Стах концентрации бедаквилину уменьшаются триекспоненциально. Период полувыведения в конечной фазе бедаквилину и активного метаболита А-монодезметилу (М2) составляет примерно 5 месяцев (с диапазоном от 2 до 8 месяцев). Такое длительное вывода в конечной фазе достоверно отражает медленное высвобождение бедаквилину и М2 с периферических тканей.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Исследование применения однократной дозы Сиртуро у 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В Чайлд-Пью) продемонстрировало, что влияние бедаквииину и М2 (AUC672 ч) был на 19% меньше по сравнению со здоровыми добровольцами. Корректировка дозы нельзя считать нужным у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени.

Бедаквилин не изучали у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (чуде, раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции почек

Препарат Сиртуро преимущественно изучался у пациентов с нормальной функцией почек. Вывод бедаквилину в неизмененном виде с мочой незначительно (<0,001%).

В популяционном фармакокинетическом анализе пациентов с туберкулезом, которых лечили препаратом Сиртуро в дозе 200 мг 3 раза в неделю, клиренс креатинина (в диапазоне от 40 до 227 мл / мин), как было установлено, не влиял на фармакокинетику бедаквилину. Поэтому ожидается, что нарушения функции почек легкой или средней степени будет клинически значимый эффект на воздействие бедаквилину. Однако у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл / мин) или с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей гемодиализа или перитонеального диализа, концентрации бедаквилину могут увеличиться из-за нарушения абсорбции, распределения и метаболизма действующего вещества на фоне почечной недостаточности. Поскольку бедаквилин имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ смогут вывести значительное количество бедаквилину из плазмы.

Дети

Фармакокинетика препарата Сиртуро у детей не оценивалась.

Пациенты пожилого возраста

Клинические данные по применению препарата Сиртуро у пациентов с туберкулезом возрасте 65 лет ограничены (n = 2).

В популяционном фармакокинетическом анализе пациентов с туберкулезом (в возрасте в диапазоне от 18 лет до 68 лет), которых лечили препаратом Сиртуро, возраст. как было установлено, не влиял на фармакокинетику бедаквилину.

Расовая принадлежность

В популяционном фармакокинетическом анализе пациентов с туберкулезом, которых лечили препаратом Сиртуро, влияние бедаквилину, как было установлено, был ниже у чернокожих пациентов, чем у пациентов других расовых категорий. Такой низкий влияние не считался клинически значимым, поскольку в клинических испытаниях не наблюдалось ни один четкая связь между воздействием бедаквилину и ответом. Кроме того, частоту ответа у пациентов, завершивших период лечения бедаквилином, сравнивали между различными расовыми категориями в клинических испытаниях.

Пол

В популяционном фармакокинетическом анализе пациентов с туберкулезом, которых лечили препаратом Сирт ро, не наблюдалось ни клинически значимой разницы между влиянием у мужчин и женщин.

Лекарственное средство Сиртуро назначают для применения в составе соответствующей комбинированной терапии мультирезистентного туберкулеза легких (МГ ТВ) у взрослых пациентов, если иначе невозможно разработать эффективную схему терапии из причин резистентности или переносимости лечения (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»), следует рассмотреть официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Вывод бедаквилину in vivo не было полностью определено. CYP3A4 является основным изоферментом CYP. участвующий в метаболизме бедаквилину и образовании метаболита .V-монодезметил (М2) in vitro. Вывод бедаквилину с мочой незначительно. Бедаквилин и М2 не является субстратами или ингибиторами Р гликопротеина.

Индукторы CYP3A4

Экспозиция бедаквилину может уменьшаться при одновременном применении с индукторами CYP3A4.

В исследовании взаимодействия однократной дозы бедаквилину и рифампицина 1 раз в сутки (что является сильным индуктором) у здоровых добровольцев, экспозиция (AUC) бедаквилину уменьшалась на 52% [90% ДИ (-57; -46)]. В связи с возможностью уменьшения терапевтического эффекта бедаквилину из-за уменьшения системного воздействия следует избегать одновременного применения бедаквилину и умеренных или сильных индукторов CYP3A4 (например, эфавиренца, етравирнну, рифамицинам включая рифампицин, рифапентин и рифабутином, карбамазепина, фенитоина, зверобоя {Hypericum perforatum) ) для системного применения.

Ингибиторы CYP3A4

Экспозиция бедаквилину может увеличиваться при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4.

Краткосрочное одновременное применение бедаквилину и кетоконазола (что является мощным ингибитором CYP3A4) у здоровых добровольцев повышало экспозиции (AUC) бедаквилину на 22% [90% ДИ (12; 32)]. Более выраженное влияние на бедаквилин может наблюдаться при длительном одновременном применении кетоконазола или других ингибиторов CYP3A4.

Данных о безопасности по исследованиям приме ния многократных доз бедаквилину, в ходе которых применялась доза выше указанной, нет. В связи с потенциальным риском возникновения побочных реакций из-за повышения системного воздействия следует избегать длительного одновременного применения бедаквилину и умеренных или сильных ингибиторов CYP3A4 (например, ципрофлоксацина, эритромицина, флуконазола, кларитромицина, кетоконазола, ритонавира) для системного применения в течение более 14 дней подряд .. Если требуется одновременное применение рекомендуется проводить более частый ЭКГ-мониторинг и мониторинг уровня трансаминаз (см. раздел «Особенности применения»).

Другие противотуберкулезные лекарственные средства

Краткосрочное одновременное применение бедаквилину с изониазидом / пиразинамидом у здоровых добровольцев не приводил к клинически значимых изменений в воздействии (AUC) бедаквилину, изониазида или пиразинамида. При одновременном применении с бедаквилином корректировки дозы изониазида или пиразинамида не нужно.

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием пациентов с туберкулезом, вызванным мультрезистентною Mycobacterium tuberculosis ни одного значительного влияния одновременного применения бедаквилину на фармакокинетику этамбутолу, канамицину, пиразинамиду, офлоксацина или циклосерина не наблюдалось.

Антиретровирусные лекарственные средства

В исследовании взаимодействия однократной дозы бедаквилину и многократных доз лопинавира / ритонавира экспозиция (AUC) бедаквилину увеличивалась на 22% [90% ДИ (11; 34)]. Более выраженное влияние на содержание бедаквилину в плазме крови может наблюдаться при длительном одновременном применении с лопинавир / ритонавиром. Опубликованные данные по пациентов, леченных бедаквилином в рамках терапии резистентного ТВ и APT на основе лопинавира / рипонавиру, показали, что экспозиция бедаквилину (AUC) в течение 48 часов увеличивалась примерно в 2 раза. Такое увеличение достоверно связано с ритонавиром. Если польза превышает риск. Сиртуро можно применять с осторожностью при одновременном применении с лопинавир / ритонавиром. При одновременном применении с другими ритонавир-усиленными ингибиторами протеазы ВИЧ ожидается, что содержание бедаквилину в плазме крови увеличится. Следует отметить, что ни одно изменение в дозировке бедаквилину не рекомендуется в случае одновременного применения с лопинавир / ритонавиром или другими ритонавир-усиленными ингибиторами протеазы ВИЧ. Данных, подтверждающих необходимость уменьшения дозы бедаквилину при таких обстоятельствах, нет.

Одновременное применение однократной дозы бедаквилину и многократных доз невирапина не приводил к клинически значимых изменений в экспозиции бедаквилину. Клинических данных относительно одновременного применения бедаквилину и антиретровирусных препаратов у пациентов, коинфицированных вирусом иммунодефицита человека и мультирезистентной Mycobacterium tuberculosis, нет (см. Раздел «Особенности применения»), Эфавиренц является умеренным индуктором активности CYP3A4 и его одновременное применение с бедаквилином может привести к уменьшению влияния бедаквилину и потери активности, а потому их одновременное применение не рекомендуется.

Лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT

Информация о потенциале фармакодинамического взаимодействия между бедаквилином и лекарственными средствами, которые удлиняют интервал QT, ограничено. В исследовании взаимодействия бедаквилину и кетоконазола большее влияние на QTc наблюдался после применения многократных доз бедаквилину и кетоконазола в комбинации, чем после многократных доз каждого из лекарственных средств отдельно. Дополнительный или синергический влияние бедаквилину на удлинение интервала QT при одновременном применении с другими лекарственными средствами, которые удлиняют интервал QT, нельзя исключать; рекомендуется проводить мониторинг более часто (см. раздел «Особенности применения»).

Интервал ОТ и одновременное применение клофазимину

В открытом исследования фазы ИИЬ среднее увеличение QTcF было более значительным у 17 пациентов, одновременно принимающих клофазимин, на неделе 24 (среднее изменение составило 31,9 мс по сравнению с препаратом сравнения), чем у пациентов, которые одновременно не применялись клофазимин, на неделе 24 (среднее изменение составила 12,3 мс по сравнению с препаратом сравнения) (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Исследование взаимодействия проводили только с участием взрослых пациентов.

Индукторы CYP3A4

Бедаквилин метаболизируется ферментом CYP3A4. Одновременное применение бедаквилину и лекарственных средств, которые индуцируют CYP3A4. может снижать концентрации бедаквилину в плазме крови и уменьшить терапевтический эффект.

Таким образом, следует избегать одновременного применения бедаквилину и умеренных или сильных индукторов CYP3A4 для системного применения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение бедаквилииу и умеренных или сильных ингибиторов CYP3A4 может повысить системное влияние бедаквилину, что потенциально может повысить риск возникновения побочных реакций (см ,, раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Таким образом, следует избегать комбинации бедаквилину и умеренных или сильных ингибиторов CYP3A4 для системного применения в течение более 14 дней подряд. Если требуется одновременное применение рекомендуется проводить более частый ЭКГ-мониторинг и мониторинг уровней грансаминаз.

Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)

Клинических данных относительно безопасности и эффективности бедаквилину при одновременном применении с антиретровирусными средствами нет.

Существуют лишь ограниченные клинические данные об эффективности бедаквилиюг у ВИЧ-инфицированных пациентов, не применяют антиретровирусную (АРВ) терапию. У всех пациентов, участвовавших в исследовании, количество клеток CD4 + была более 250 × 106 клеток / л (N = 22 см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Непереносимость лактозы и лактазная недостаточность

Таблетки Сиртуро содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять этот препарат.

Нет клинических данных по применению препарата Сиртуро для лечения:

• внелегочного туберкулеза (например, центральной нервной системы, костей)
• инфекций, вызванных другими видами микобактерий, чем Mycobacterium tuberculosis;
• латентной инфекции, вызванной Mycobacterium tuberculosis.

Клинических данных по применению препарата Сиртуро как части схем комбинированных терапий, применяемые для лечения чувствительной к лекарственным средствам Mycobacterium tuberculosis, нет.

Устойчивость к бедаквилину

Бедаквилин должен применяться только в составе соответствующей комбинированной терапии мультирезистентного туберкулеза легких (МГ ТВ), как это рекомендовано специализированными учреждениями, например ВОЗ, чтобы предотвратить развитие устойчивости к бедаквилину

Смертность

В 120-недельном испытании C20S. во время которого лекарственное средство Сиртуро применяли в течение 24 недель в составе комбинированной терапии, большее количество летальных исходов была в группе лечения Сиртуро, чем в группе плацебо. Неравенство количеств летальных случаев не объяснена, не было установлено никаких причннно-следственных связей с лечением Сиртуро.

Сердечно-сосудистая безопасность

Бедаквилин удлиняет интервал QTc. Перед началом лечения и по крайней мере ежемесячно после начала лечения бедаквилином следует делать электрокардиограмму. Уровни калия, кальция и магния в сыворотке крови следует определить перед началом лечения и корректировать, если есть отклонения от нормы. Следует проводить дальнейший мониторинг уровней электролитов, если обнаружено удлинение интервала QT (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Если бедаквилин одновременно применяется с другими лекарственными средствами, которые удлиняют интервал QTc (включая деламанидом и левофлоксацином), нельзя исключать дополнительный или синергический влияние на удлинение интервала QT (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует быть осторожными при назначении бедаквилину одновременно с лекарственными средствами с известным риском удлинения интервала QT. В случае если одновременное применение таких лекарственных средств с бедаквилином необходимо, рекомендуется проводить клинический мониторинг, в том числе более частый ЭКГ-мониторинг.

В случае если одновременное применение клофазимину с бедаквилином необходимо, рекомендуется проводить клинический мониторинг, в том числе более частый ЭКГ-мониторинг (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не рекомендуется начинать лечение препаратом Сирт ро у пациентов с указанными ниже состояниями, за исключением случаев, когда польза от бедаквилину превышает потенциальные риски:

• сердечная недостаточность
• интервал QT с корректировкой по формуле Фридеричиа (QTcF)> 450 мс (что подтверждено повторной ЭКГ)
• личный или семейный анамнез врожденного удлинения интервала QT;
• имеющийся гипотиреоз или в анамнезе;
• имеется брадиаритмия или в анамнезии;
• тахикардия типа «пируэт» в анамнезе;
• одновременное применение фторхинолоновых антибиотиков, которые имеют потенциал к существенному удлинению интервала QT (например, гатифлоксацин. моксифлоксацин и спарфлоксацин);
• гипокалиемия.

Лечение Сиртуро следует прекратить, если у пациента появляется:

• клинически значимая желудочковая аритмия;
• интервал QTcF> 500 мс (что подтверждено повторной ЭКГ).

В случае потери сознания следует сделать электрокардиограмму с целью выявления любого удлинение интервала QT.

Безопасность печени

Повышение уровня трансаминаз или повышение уровня аминотрансферазы на фоне повышения уровня общего билирубина в более чем 2 раза от верхней границы нормы (ВМН), наблюдались в ходе клинических испытаний при применении Сиртуро с фоновой терапией (см. Раздел «Побочные реакции»). Следует вести мониторинг пациентов на протяжении всего курса лечения, так как повышение уровня печеночных ферментов появлялись медленно и увеличивались постепенно в течение 24 недель. Следует контролировать симптомы и выполнять лабораторные анализы (АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы и билирубина) в начале лечения, каждый месяц в период лечения и в случае необходимости. Если уровни ACT или АЛТ превышают ВМН в 5 раз, схему лечения следует пересмотреть, а применение препарата Сиртуро и / или любого другого гепатотоксического лекарственного средства, применяемого одновременно, следует прекратить.

При применении Сиртуро следует избегать применения других гепатотоксических лекарственных средств и алкоголя, особенно у пациентов с уменьшенным резервом печени.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

Бедаквилин может иметь незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Были сообщения о возникновении головокружения у пациегггив, которые применяли бедаквилин, это следует учитывать при оценке способности пациента управлять транспортными работать с механизмами.

Беременность

Клинические данные по применению Сиртуро у беременных женщин ограничены. Исследования на животных не указывали на прямые или косвенные вредные проявления по репродуктивной токсичности.

В качестве меры предосторожности следует избегать применения препарата Сиртуро во время беременности, за исключением случаев, когда польза от лечения ния превышает риски.

Кормление грудью

Неизвестно, бедаквилин или его метаболиты выделяются в грудное молоко женщины.

У крыс концентрации бедаквилину в молоке были в 6-12 раз выше, чем максиматьна концентрация, наблюдавшаяся в плазме крови матери. В группе применения высокой дозы наблюдалось уменьшение массы тела у детенышей в период кормления грудью.

В связи с риском возникновения побочных реакций у младенцев, которых кормят грудью, следует принять решение прекратить кормление грудью или прекратили / утри.матися от терапии Сиртуро, учитывая пользу от кормления грудью для ребенка и пользу от терапии ддя матери.

Фертильность

Данных у людей о влиянии бедаквилину на фертильность нет. У самок крыс влияния на спаривание или способность к зачатию при лечении бедаквилином не было, однако некоторые влияния наблюдались у самцов крыс.

Лечение Сиртуро имеет начинать и контролировать врач с опытом лечения мультирезистентного туберкулеза, вызванного Mycobacterium tuberculosis.

Лекарственное средство Сиртуро следует применять в комбинации по крайней мере с тремя лекарственными средствами, в которых изолят, обнаруженный у пациента, является чувствительным in vitro. Лечение другими средствами в схеме терапии следует продолжать после завершения лечения Сиртуро. Если результаты испытания in vitro недоступны, можно начать лечение лекарственным средством Сиртуро в комбинации по крайней мере с четырьмя лекарственными средствами, в которых изолят, обнаруженный у пациента вероятно будет чувствительным. Следует учесть рекомендации ВОЗ при выборе соответствующей схемы лечения в комбинации. Лечение другими средствами в схеме терапии следует продолжу ваты после завершения лечения Сиртуро. По информации относительно дозирования лекарственных средств, применяемых в комбинации с Сиртуро см. краткие характеристики этих лекарственных средств.

Препарат Сиртуро рекомендуется применять под непосредственным наблюдением медицинских работников (ДОТ).

Дозировка

Рекомендуемая дозировка:

Недели 1-2: 400 мг (4 таблетки по 100 мг) 1 раз в сутки.

Недели 3-24: 200 мг (2 таблетки по 100 мг) три раза в неделю (с интервалом между дозами минимум 48 часов).

Продолжительность лечения

Длительность лечения Сиртуро составляет 24 недели. Данные по более длительного лечения очень ограниченными. У пациентов с высокой резистентностью, если применение препарата Сиртуро считается необходимым в течение более чем 24 недель для эффективного лечения, возможность более длительного применения можно рассматривать только в каждом отдельном случае и под наблюдением безопасности (см. Раздел «Побочные реакции»).

Пропущенные дозы

Пациентов следует проинструктировать применять препарат Сиртуро четко по назначению и пройти весь курс лечения.

Если дозу пропущено во время первых двух недель лечения, пациенты не должны принимать пропущенную дозу, а должны продолжать прием по обычному графику.

Если дозу пропущено, начиная с третьей недели и дальше, пациенты должны принять пропущенную дозу 200 мг можно скорее, а затем восстановить трехкратную схему применения в неделю.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Клинические данные по применению препарата Сиртуро пациентам пожилого возраста ограничены (n = 2).

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени коррекции дозы Сиртуро не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»). Препарат Сиртуро у пациентов с нарушением функции печени средней степени следует применять с осторожностью (чуде, раздел «Фармакокинетика»). Применение лекарственного средства Сиртуро не изучались у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени, и он не рекомендуется для применения этой группе пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек легкой или средней степени коррекции дозы не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл / мин) или с терминальной стадией почечной недостаточности. что нуждается в гемодиализе или перитонеального диализа, препарат Сиртуро следует применять с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Лекарственное средство Сиртуро следует применять внутрь при при ее пищи, поскольку применение во время еды повышает биодоступность препарата при пероральном приеме примерно в 2 раза (см. Раздел «Фармакокинетика»). Таблетки Сиртуро следует глотать целиком, запивая водой.

Безопасность и эффективность препарата Сиртуро в возрасте до 18 лет еще не установлены. Данных нет.

Во время клинических испытаний сообщений о случаях умышленного или случайного острой передозировки бедаквилином не было. В исследовании с участием 44 здоровых добровольцев, принимавших однократную дозу 800 мг Сиртуро, побочные реакции были сопоставимы с побочными реакциями, которые наблюдались в клинических исследованиях с применением рекомендованной дозы (см. Раздел «Побочные реакции»).

Опыта лечения острой передозировки препаратом Сиртуро нет. В случае умышленного или случайного передозировки слиж употреблять общих мероприятий для поддержания основных жизненных функций, включая мониторингом основных показателей жизнедеятельности и ЭКГ-мониторингом (измерением интервала QT). Выведению неабсорбированного бедаквилину может способствовать применение активированного угля. Поскольку бедаквилин имеет высокую степень связывания с белками, маловероятно. что диализ сможет вывести значительное количество бедаквилину из плазмы. Следует рассмотреть возможность проведения клинического мониторинга.

Краткий обзор профиля безопасности

Побочные реакции на лекарственное средство Сиртуро были определены на основании сводных данных клинических испытаний фазы ИИЬ (как контролируемых, так и неконтролируемых), при участии 335 пациентов, получавших препарат Сиртуро в сочетании с фоновой терапией лекарственными средствами против туберкулеза. Оценка причинно-следственной связи между побочными реакциями и Сиртуро основывалась не только на данных из этих испытаний, но и на осмотре сводных данных исследований безопасности фазы I и фазы IIa,. Наиболее частыми побочными реакциями (> 10,0% пациентов) при лечении Сиртуро в контролируемых испытаниях были тошнота (35,3% в группе препарата Сиртуро по сравнению с 25,7% в группе плацебо), артралгия (29,4% по сравнению с 20 0%), головная боль (23,5% по сравнению с 11,4%), рвота (20,6% по сравнению с 22,9%) и головокружение (12,7% по сравнению с 11,4%). Относительно побочных реакций лекарственных средств, применяемых в комбинации с Сиртуро см. инструкции по применению этих лекарственных средств.

Перечень побочных реакций в форме таблицы

Побочные реакции на лекарственное средство Сиртуро, о которых сообщалось в ходе контролируемых исследований с участием 102 пациентов, получавших лечение Сирт ро, представлены в таблице ниже.

Побочные реакции перечислены по системам органов и частоте. Категории частоты определены следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10) и нечасто (от ≥ 1/1 000 до <1/100).

Описание отдельных побочных реакций

Со стороны сердечно-сосудистой системы

В контролируемом исследовании фазы ИИЬ (С208) среднее увеличение значений QTcF сравнению с исходным уровнем наблюдалось, начиная с первого обследования во время лечения и далее (9,9 мс на неделе 1 для группы Сиртуро и 3,5 мс для группы плацебо). Наибольшее среднее увеличение значений QTcF сравнению с исходным уровнем в течение 24 недель лечения Сиртуро составило 15,7 мс (на неделе 18). После окончания лечения Сиртуро (то есть после недели 24) увеличение значений QTcF в группе Сиртуро постепенно становилось менее выраженным. Наибольшее среднее увеличением значений QTcF сравнению с исходным уровнем в группе плацебо в течение первых 24 недель составило 6,2 мс (также на недели 18) (см. Раздел «Особенности применения»).

В открытом исследовании фазы ИИЬ (С209), в котором пациенты без вариантов лечения получали другие лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT, применяемые для лечения туберкулеза, включая клофазимином, одновременное применение с препаратом Сиртуро приводило к дополнительному удлинение интервала QT, которое было пропорциональным количеству лекарственных средств, которые удлиняют интервал QT, в схеме лечения.

У пациентов, получавших препарат Сирт ра в качестве монотерапиибез никакого другого лекарственного средства, удлиняет интервал QT. максимальное среднее повышение значения QTcF сравнению с исходным уровнем составило 23,7 мс с одним интервалом QT. длившегося более 480 мс, тогда как у пациентов, получавших по крайней мере 2 других лекарственных засооы, которые удлиняют интервал QT, максимальное среднее удлинение интервала QTcF составило 30,7 мс по сравнению с исходным уровнем, что привело к продолжительности интервала QTcF более 500 мс у одного пациента.

Задокументированных случаев тахикардии типа «пируэт» в базе данных по безопасности не было (см. Раздел «Особенности применения»). Дополнительную информация о пациентах, которые одновременно применяют кпофазимин см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Повышение уровня трансаминаз

В исследовании С208 (стадия 1 и 2) повышение уровня аминотрансферазы крайней мере в 3 раза от верхней границы нормы чаще развивалось в группе лечения Сиртуро (11/102 [10,8 7с] по сравнению с 6/105 [5,7%]), чем в группе лечения плацебо. В группе лечения Сиртуро большинство этих случаев повышение произошли в течение 24 недель лечения и были обратимыми. Во время экспериментальной фазы стадии 2 исследования С208 о повышении уровней аминотрансфераз сообщалось в 7/79 (8,9%) пациентов в группе лечения Сиртуро сравнению с 1/81 (1,2%) в группе лечения плацебо.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 188 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовой крышкой для защиты от открывания детьми; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Ответственный за выпуск серии:

Янссен Фармацевтика НВ / Janssen Pharmaceutica NV.

Турнхоутсевег 30 Беерс, 2340. Бельгия.