Спіолто Респімат розчин для інгаляцій, 2.5 мкг/інг, 4 мл (60 інгаляцій) з 1 інгалятором Респімат Спец

діючі речовини: тіотропій, олодатерол;

1 інгаляція містить 2,5 мкг тіотропію (у вигляді броміду моногідрату),  2,5 мкг олодатеролу (у вигляді гідрохлориду);

допоміжні речовини: бензалконію хлорид, динатрію едетат дигідрат, вода очищена, кислота хлористоводнева 1М.

Розчин для інгаляції.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин для інгаляції.

Препарати для лікування обструктивних захворювань дихальних шляхів. Адренергічні засоби в комбінації з антихолінергічними.

Код АТХ R03A L06.

Механізм дії

Препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ містить два активні інгредієнти: тіотропій, антагоніст мускаринових рецепторів тривалої дії, та олодатерол, β2-адреноміметик тривалої дії (LAMA/LABA). 

Два активні інгредієнти мають додаткову бронходилатаційну активність через різний механізм дії. Оскільки вважається, що мускаринові рецептори переважають в центральних дихальних шляхах, а β2-адренорецептори мають високий рівень експресії в периферичних дихальних шляхах, комбінація тіотропію та олодатеролу має забезпечувати оптимальну бронходилатаційну активність в усіх частинах легень.

Тіотропій

Тіотропію бромід є специфічним антагоністом мускаринових рецепторів тривалої дії. Тіотропій має подібну спорідненість з підтипами рецепторів М1–М5. У дихальних шляхах тіотропію бромід конкурентно та оборотно зв’язується з М3-рецепторами бронхіальної гладкої мускулатури, протидіючи холінергічному (бронхозвужувальному) впливу ацетилхоліну, що призводить до розслаблення бронхіальних гладких м’язів. Ефект був  дозозалежним  та  тривав  більше  24  годин.  Оскільки  тіотропій  є  бронхоселективним N-четвертинним антихолінергиком, при інгаляційному застосуванні він демонструє прийнятний терапевтичний діапазон до появи системних антихолінергічних ефектів.

Олодатерол

Олодатерол має високу спорідненість і селективність щодо β2-адренорецепторів людини. 

Дослідження in vitro показали, що агоністична активність олодатеролу по відношенню до β2-адренорецепторів в 241 раз перевищує активність по відношенню до β1-адренорецепторів та в 2299 разів перевищує активність по відношенню до β3-адренорецепторів. 

Олодатерол діє шляхом зв’язування та активації β2-адренорецепторів після місцевого введення шляхом інгаляції.

Активація β2-адренорецепторів в дихальних шляхах призводить до стимуляції внутрішньоклітинної аденілциклази, яка бере участь в синтезі циклічного 3,5-аденозинмонофосфату (цАМФ). Підвищення рівня цАМФ викликає бронходилатацію, розслабляючи гладком’язові клітини в дихальних шляхах. Олодатерол є селективним агоністом β2-адренорецепторів тривалої дії, характеризується швидким початком дії і тривалим збереженням ефекту впродовж не менше 24 годин. 

β-адренорецептори поділяються на 3 підвиди: β1-адренорецептори, які локалізовані в основному на гладких м’язах серця, β2-адренорецептори – на гладких м’язах дихальних шляхів та β3-адренорецептори, що містяться в жировій тканині. β2-агоністи спричиняють бронходилатацію. Незважаючи на те, що β2-адренорецептор є переважним адренергічним рецептором у гладких м’язах дихальних шляхів, він присутній також і на поверхні багатьох інших клітин, у тому числі в епітелії і ендотелії легень і серця. Точна функція β2-рецепторів в серці невідома, але їхня присутність вказує на можливість впливу на серце навіть високоселективних β2-адреноміметиків. 

Вплив на електрофізіологію серця

Тіотропій

Під час спеціалізованого дослідження QT за участю 53 здорових добровольців тіотропій в дозах 18 мкг та 54 мкг у вигляді порошку для інгаляцій (тобто в три рази вище терапевтичної дози) протягом 12 днів не спричинював значного подовження інтервалу QT на ЕКГ.

Олодатерол

Вплив олодатеролу на інтервал QT/QTc на ЕКГ оцінювався у 24 здорових добровольців обох статей в ході подвійно сліпого рандомізованого плацебо- та активно (моксифлоксацин) контрольованого дослідження. Встановлено, що одноразове застосування олодатеролу в дозах 10, 20, 30 і 50 мкг призводило через 20 хвилин – 2 години до збільшення (в порівнянні з плацебо) інтервалу QT (в порівнянні з початковим значенням), який при підвищенні дози в середньому зростав з 1,6 мс (олодатерол в дозі 10 мкг) до 6,5 мс (олодатерол в дозі 50 мкг), причому верхня межа двосторонніх 90 % довірчих інтервалів була менше 10 мс для всіх дозувань для індивідуально скоригованого QT (QTcI).

Вплив олодатеролу у дозах 5 мкг та 10 мкг на частоту серцевих скорочень (ЧСС) та серцевий ритм оцінювався за допомогою безперервного 24-годинного запису ЕКГ (Холтерівський моніторинг) у підгрупі з 772 пацієнтів в ході 48-тижневого плацебо-контрольованого дослідження фази ІІІ. Не було виявлено тенденцій до зміни частоти ритму серця або частоти екстрасистол і їхнього типу залежно від величини дози препарату або від часу. Зміни екстрасистол від вихідного рівня до кінця лікування не вказують на достовірну різницю між олодатеролом 5 мкг, 10 мкг та плацебо.

Препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ  

У двох 52-тижневих рандомізованих подвійно сліпих дослідженнях препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ брали участь 5162 пацієнти з ХОЗЛ. В узагальненому аналізі кількість пацієнтів зі змінами інтервалу QTcF з відкоригованим вихідним рівнем (корекція за формулою Fridericia), що становить > 30 мсек через 40 хвилин після прийому дози на 85, 169 та 365 день, коливалась в межах 3,1 %, 4,7 % та 3,6 % в групі прийому препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ порівняно з 4,1 %, 4,4 %, та 3,6 % в групі прийому олодатеролу в дозі 5 мкг і 3,4 %, 2,3 % та 4,6 % в групі прийому тіотропію в дозі 5 мкг відповідно. 

Клінічна ефективність та безпека

Програма клінічної розробки фази III для препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ включала три рандомізовані подвійно сліпі дослідження:

• два повторних 52-тижневих дослідження у паралельних групах для порівняння препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ з тіотропієм в дозі 5 мкг та олодатеролом в дозі 5 мкг (1029 пацієнтів отримували препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ) [дослідження 1 та 2];
• одне 6-тижневе перехресне дослідження для порівняння препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ з тіотропієм в дозі 5 мкг, олодатеролом в дозі 5 мкг та плацебо (139 пацієнтів отримували препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ) [дослідження 3].

В ході цих досліджень препарати порівняння, тіотропій в дозі 5 мкг, олодатерол в дозі 5 мкг та плацебо, застосовувались через інгалятор РЕСПІМАТ.

Вплив на функцію легень

Під час 52-тижневого дослідження препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ, який застосовували 1 раз на добу, вранці, забезпечував чітке покращення показників функції легень через 5 хвилин після прийому першої дози порівняно з тіотропієм в дозі 5 мкг (середнє покращення показника ОФВ1: 0,137 л в групі прийому препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ порівняно з 0,058 л в групі прийому тіотропію в дозі 5 мкг [p < 0,0001] та 0,125 л в групі прийому олодатеролу в дозі 5 мкг [p = 0,16]).

В обох дослідженнях значне покращення спостерігалось за показниками AUC0-3h ОФВ1 та мінімального ОФВ1 (мінімальний об’єм форсованого видиху за першу секунду) через 24 тижні (первині критерії оцінки ефективності для легеневої функції) в групі прийому препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ порівняно з групою прийому тіотропію в дозі 5 мкг та групою прийому олодатеролу в дозі 5 мкг. 

У пацієнтів з більшим ступенем оборотності на вихідному рівні загалом спостерігалась краща бронходилатуюча реакція на препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ, ніж у пацієнтів з меншим ступенем оборотності на вихідному рівні.

Бронходилатуючий вплив препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ порівняно з тіотропієм в дозі 5 мкг та олодатеролом в дозі 5 мкг зберігався впродовж всього 52-тижневого періоду лікування. Препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ також покращував ПОШвид (пікова об’ємна швидкість видиху) вранці та ввечері, що визначалось за щоденними записами пацієнтів, порівняно з тіотропієм в дозі 5 мкг та олодатеролом в дозі 5 мкг.

Під час 6-тижневого дослідження препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ обумовив значно більшу реакцію ОФВ1 порівняно з тіотропієм в дозі 5 мкг, олодатеролом в дозі 5 мкг та плацебо (p < 0,0001) впродовж повного 24-годинного інтервалу введення. 

Задишка

Через 24 тижні (дослідження 1 та 2)  застосування препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ у більшої кількості пацієнтів суттєво знизилась вираженість задишки  порівняно з групою прийому тіотропію в дозі 5 мкг (54,9 % порівняно з 50,6 %, p = 0,0546) та групою прийому олодатеролу в дозі 5 мкг (54,9 % порівняно з 48,2 %, p = 0,0026).

Застосування препарату невідкладної допомоги

Пацієнти, які приймали препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ, рідше використовували у денний і нічний час препарат невідкладної допомоги (сальбутамол) порівняно з пацієнтами, які приймали тіотропій в дозі 5 мкг та олодатерол в дозі 5 мкг (середня кількість випадків застосування денного препарату невідкладної допомоги в групі прийому препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ становить 0,76 випадку на добу порівняно з 0,97 випадку на добу в групі прийому тіотропію в дозі 5 мкг та 0,87 випадку на добу в групі прийому олодатеролу в дозі 5 мкг, p < 0,0001; середня кількість випадків застосування в нічний час препарату невідкладної допомоги в групі прийому препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ становить 1,24 випадку на добу порівняно з 1,69 випадку на добу в групі прийому тіотропію в дозі 5 мкг та 1,52 випадку на добу в групі прийому олодатеролу в дозі 5 мкг, p < 0,0001) (дослідження 1 та 2).

Глобальна оцінка пацієнтами

Пацієнти, які приймали препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ, відчували більше покращення респіраторного статусу порівняно з пацієнтами, які приймали тіотропій в дозі 5 мкг та олодатерол в дозі 5 мкг, що вимірювалось за шкалою Глобальної оцінки пацієнтом (дослідження 1 та 2).

Загострення

Тіотропій в дозі 5 мкг раніше демонстрував клінічно значуще зниження ризику розвитку загострень ХОЗЛ порівняно з плацебо. Загострення ХОЗЛ включені як додаткова кінцева точка під час проведення 52-тижневих основних досліджень (дослідження 1 та 2). У базі зведених даних частка пацієнтів, у яких спостерігався мінімум один випадок загострення ХОЗЛ помірного/тяжкого ступеня, становила 27,7 % в групі прийому препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ та 28,8 % в групі прийому тіотропію в дозі 5 мкг (p = 0,39). Для цих досліджень не розроблено спеціального дизайну для оцінки впливу методики лікування на перебіг загострення ХОЗЛ.

В ході однорічного рандомізованого подвійно сліпого клінічного випробування з активним контролем у паралельних групах (дослідження 9) порівнювали вплив препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ та тіотропію 5 мкг на загострення ХОЗЛ. Як супутнє лікування були дозволені всі респіраторні препарати, наприклад  бета-агоністи швидкої дії, інгаляційні кортикостероїди та ксантини, крім антихолінергиків, бета-агоністів тривалої дії та їхніх комбінацій. Первинною кінцевою точкою була річна частота загострень ХОЗЛ від середнього до тяжкого ступеня (3939 пацієнтів отримували препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ та 3941 пацієнт отримував тіотропій 5 мкг). 

Більшість пацієнтів становили чоловіки (71,4 %) європеоїдної раси (79,3 %). Середній вік становив 66,4 року, середній ОФВ1 після бронходилатації – 1,187 л (СВ 0,381) та 29,4 % пацієнтів мали клінічно важливі серцево-судинні захворювання в анамнезі.

Загострення ХОЗЛ від середнього до тяжкого ступеня визначались як «комплекс явищ/симптомів з боку нижніх дихальних шляхів (підвищення частоти або виникнення), пов’язаних з основним ХОЗЛ, тривалістю три дні або більше, що вимагає призначення антибіотиків та/або системних стероїдів, та/або госпіталізації».

Лікування препаратом СПІОЛТО РЕСПІМАТ обумовило зниження річної частоти загострень ХОЗЛ від середнього до тяжкого ступеня на 7 % у порівнянні з тіотропієм 5 мкг (відношення ризиків (ВР) 0,93, 99 % довірчий інтервал (ДІ), 0,85–1,02, р  = 0,0498). Дослідження не досягало р < 0,01 – попередньо визначеного рівня достовірності.

Якість життя, обумовлена станом здоров’я

Препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ показав покращення якості життя, обумовленої станом здоров’я, за шкалою респіраторного опитувальника лікарні святого Георгія (РОЛСГ). Через 24 тижні (дослідження 1 та 2) спостерігалось статистично значуще покращення середнього сумарного бала за РОЛСГ в групі прийому препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ порівняно з групою прийому тіотропію в дозі 5 мкг та в групі прийому олодатеролу в дозі 5 мкг; покращення спостерігалось за всіма показниками РОЛСГ. У більшість пацієнтів, які приймали препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ, спостерігалося клінічно значуще покращення сумарного бала за РОЛСГ (МКВВ (мінімальна клінічно важлива відмінність), визначене як зниження мінімум на 4 пункти від вихідного рівня порівняно з пацієнтами, які приймали тіотропій в дозі 5 мкг (57,5 % порівняно з 48,7 %, p = 0,0001) та олодатерол в дозі 5 мкг (57,5 % порівняно з 44,8 %, p < 0,0001).

У двох додаткових 12-тижневих плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях (дослідження 7 та 8) сумарний бал за РОЛСГ через 12 тижнів також був включений як первинна кінцева точка для оцінки якості життя, обумовленої станом здоров’я.

Ємність вдиху, ступінь утруднення дихання та фізична витривалість

Вплив препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ на ємність вдиху, ступінь утруднення дихання та максимальну фізичну витривалість досліджувався під час трьох рандомізованих подвійно сліпих досліджень у пацієнтів з ХОЗЛ [дослідження 4, 5 та 6].

Препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ значно покращив ємність вдиху в стані спокою через дві години після прийому дози порівняно з тіотропієм в дозі 5 мкг (0,114 л, p < 0,0001; дослідження 4, 0,088 л, p = 0,0005; дослідження 5), олодатеролом в дозі 5 мкг (0,119 л, p < 0,0001; дослідження 4, 0,080 л, p = 0,0015; дослідження 5) та плацебо (0,244 л, p < 0,0001; дослідження 4, 0,265 л, p < 0,0001; дослідження 5) через 6 тижнів. 

Під час досліджень 4, 5 та 6 препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ значно покращив час витривалості при фізичних навантаженнях порівняно з плацебо через 6 тижнів (покращення на 20,9 %, p < 0,0001 та 13,4 %, p < 0,0001 у  дослідженнях 4 та 5 відповідно) та 12 тижнів (покращення на 13,8 %, p = 0,021; дослідження 6).   

Діти

Ефективність та безпека застосування препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ при хронічному обструктивному захворюванні легень (ХОЗЛ) у дітей не встановлювалися.

При застосуванні тіотропію та олодатеролу в комбінації у формі для інгаляцій фармакокінетичні параметри обох компонентів були аналогічні тим, що спостерігались під час прийому кожного активного компонента окремо. 

Тіотропій та олодатерол демонструють лінійну фармакокінетику в терапевтичному діапазоні. Після повторних інгаляцій препарату 1 раз на добу рівноважний стан тіотропію досягається на 7-ий день. Рівноважний стан олодатеролу досягається через 8 днів при інгаляціях 1 раз на добу, а ступінь впливу збільшувався в порівнянні із застосуванням разової дози в 1,8 раза.

Абсорбція

Тіотропій. При інгаляції здоровими добровольцями молодого віку дані щодо виведення з сечею демонструють, що приблизно 33 % дози інгаляції через інгалятор РЕСПІМАТ потрапляє в системний кровообіг. Пероральні розчини тіотропію броміду характеризуються абсолютною біодоступністю в межах 2–3 %. Концентрація тіотропію в плазмі крові досягає максимального рівня через 5–7 хвилин після інгаляції через інгалятор РЕСПІМАТ.

Олодатерол. У здорових добровольців після інгаляції препарату абсолютна біодоступність олодатеролу складала близько 30 %, тоді як абсолютна біодоступність олодатеролу після застосування препарату всередину у вигляді розчину була нижче 1 %. Концентрація олодатеролу в плазмі крові досягає максимального рівня зазвичай впродовж 10–20 хвилин після інгаляції через інгалятор РЕСПІМАТ.

Розподіл

Тіотропій на 72 % зв’язується з білками плазми та характеризується об’ємом розподілу 32 л/кг. Дослідження на щурах продемонстрували, що тіотропій не проникає через гематоенцефалічний бар’єр в значній мірі.

Олодатерол приблизно на 60 % зв’язується з білками плазми та характеризується об’ємом розподілу 1110 л. Олодатерол є субстратом для P-gp, переносників накопичення OAT1, OAT3 та OCT1. Олодатерол не є субстратом для таких переносників накопичення: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 та OCT3.

Біотрансформація

Тіотропій. Ступінь біотрансформації малий. Це підтверджується виведенням з сечею 74 % препарату в незміненому стані після внутрішньовенної дози. Тіотропій як складний ефір неферментативно розпадається до спирту та кислоти (N-метилскопін, дитієнілгліколева кислота відповідно), які не зв’язуються з мускариновими рецепторами. Далі за дослідженнями in vitro на мікросомах печінки та гепатоцитах людини тіотропій (< 20 % дози після внутрішньовенного введення) метаболізується шляхом залежного від цитохрому Р450 (CYP) 2D6 та 3A4 окиснення та подальшої глутатіонової кон’югації до різних метаболітів фази ІІ.

Олодатерол значною мірою метаболізується шляхом безпосередньої глюкуронізації і О-деметилювання метоксильованої частини молекули з подальшою кон’югацією. З шести ідентифікованих метаболітів з β2-рецепторами зв’язується тільки одна некон’югована деметильована похідна. Проте цей метаболіт не виявлявся в плазмі після тривалого інгаляційного застосування препарату в рекомендованій терапевтичній дозі або в дозах, що перевищували терапевтичну в 4 рази. В О-деметилюванні олодатеролу беруть участь цитохрому Р450 ізоензими CYP2C9 і CYP2C8 та (у незначній мірі) CYP3A4, тоді як в утворенні глюкуронідів олодатеролу беруть участь ізоформи уридиндифосфатглікозил трансферази, UGT2B7, UGT1A1, 1А7 і 1А9.

Виведення

Тіотропій. Загальний кліренс тіотропію у здорових добровольців становить 880 мл/хв. При внутрішньовенному введенні тіотропій здебільшого виводиться в незміненому вигляді з сечею (74 %). Після інгаляції у пацієнтів з ХОЗЛ в рівноважному стані виділення з сечею становить 18,6 % дози, залишок не абсорбується кишечником і виводиться з калом. Нирковий кліренс тіотропію перевищує швидкість клубочкової фільтрації, що вказує на активне виділення в сечу. Ефективний період напіввиведення тіотропію після інгаляції у пацієнтів з ХОЗЛ варіював від 27 до 45 годин.

Олодатерол. Загальний кліренс олодатеролу у здорових добровольців становить 872 мл/хв, а нирковий кліренс – 173 мл/хв. Після внутрішньовенного введення [l4C]-міченого олодатеролу 38 % радіоактивної дози було відновлено ​в сечі та 53 % у калі. Кількість незміненого олодатеролу, відновленого в сечі після внутрішньовенного введення, становила 19 %. Після перорального введення тільки 9 % радіоактивної дози (0,7 % незміненого олодатеролу) було відновлено в сечі, тоді як основна частина була відновлена ​​у калі (84 %). Більше 90 % дози препарату виводилося після внутрішньовенного введення впродовж 5 днів і після прийому всередину – впродовж 6 днів. Після інгаляційного застосування препарату екскреція незміненого олодатеролу з сечею упродовж інтервалу дозування складала у здорових добровольців 5–7 % дози. Концентрації олодатеролу в плазмі крові після інгаляції знижуються багатофазно; термінальний період напіввиведення становить приблизно 45 годин.

Особливі популяції

Тіотропій. Як очікується для всіх препаратів, що виводяться здебільшого нирками, літній вік пацієнта асоціювався зі зниженням ниркового кліренсу тіотропію з 347 мл/хв у пацієнтів з ХОЗЛ віком < 65 років до 275 мл/хв у пацієнтів з ХОЗЛ віком ≥ 65 років. Цей фактор не призводив до відповідного збільшення значення AUC0‑6,ss або Cmax,ss. 

Олодатерол. Фармакокінетичний метааналіз з використанням даних, отриманих під час 2 контрольованих клінічних досліджень за участю 405 пацієнтів з ХОЗЛ та 296 пацієнтів з астмою, показав, що корекція дози залежно від віку, статі та маси тіла пацієнта не потрібна з огляду на системний вплив олодатеролу. 

Раса

Олодатерол. Порівняння фармакокінетичних даних, отриманих в клінічних дослідженнях, виявило тенденцію до більш високої системної дії олодатеролу у пацієнтів японської національності та інших представників монголоїдної  раси в порівнянні з пацієнтами європеоїдної раси. 

У клінічних дослідженнях олодатеролу, що застосовувався в дозах, які перевищували рекомендовану терапевтичну дозу в 2 рази, протягом більше одного року, у пацієнтів європеоїдної і монголоїдної раси жодних застережень відносно безпеки встановлено не було.

Ниркова недостатність

Тіотропій. Після інгаляцій тіотропію один раз на добу до отримання стану рівноваги у пацієнтів з ХОЗЛ з легким порушенням функції нирок (CLCR 50–80 мл/хв) спостерігалось незначне збільшення AUC0‑6,ss (збільшення від 1,8 до 30 %) та аналогічне Cmax,ss порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (CLcr > 80 мл/хв). У пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції нирок (CLCR < 50 мл/хв) внутрішньовенне введення тіотропію призвело до подвоєння плазмових концентрацій (зростання AUC0-4h на 82 % та значення Cmax на 52 %) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, що підтверджувалося результатами спостережень після інгаляцій сухого порошку.

Олодатерол. Клінічно релевантного збільшення системного впливу у пацієнтів з порушенням функції нирок не спостерігалось.

Печінкова недостатність

Тіотропій. Печінкова недостатність не має суттєвого впливу на фармакокінетику тіотропію. Тіотропій виводиться переважно нирками (74 % у здорових молодих добровольців) та шляхом простого неферментативного розщеплення ефіру на фармакологічно неактивні продукти.

Олодатерол. Різниці у виведенні олодатеролу (та у зв’язуванні білків) між пацієнтами з легким/помірним порушенням функції печінки та здоровими добровольцями не підтверджено. Досліджень за участю пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки не було. 

Підтримуюча бронхолітична терапія для полегшення симптомів у дорослих пацієнтів з хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ).

Підвищена чутливість до діючих речовин або до інших компонентів препарату.

Підвищена чутливість до атропіну або його похідних, наприклад до іпратропію або окситропію, в анамнезі.

Незважаючи на те, що спеціальні дослідження взаємодії in vivo препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ з іншими лікарськими засобами не проводилися, СПІОЛТО РЕСПІМАТ застосовували сумісно з іншими препаратами, що застосовуються в лікуванні ХОЗЛ, включаючи симпатоміметичні бронходилататори короткої дії та інгаляційні кортикостероїди, без клінічних ознак взаємодії між лікарськими засобами.

Антихолінергічні засоби

Одночасне застосування тіотропію броміду з іншими антихолінергічними засобами не досліджувалось і тому не рекомендується.

Адренергічні препарати

Одночасне застосування інших адренергічних препаратів (самостійно або як частина комбінованої терапії) може посилювати небажані ефекти препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ.

Ксантинові похідні, стероїди, сечогінні засоби

Одночасне застосування ксантинових похідних, стероїдів або сечогінних засобів (що не належать до групи калійзберігаючих) може посилювати гіпокаліємічний ефект адреноміметиків (див. розділ «Особливості застосування»). 

Бета-блокатори

Бета-адреноблокатори можуть послабляти ефект олодатеролу або протидіяти йому. В цьому випадку перевага віддається застосуванню кардіоселективних бета-блокаторів, хоча і вони повинні застосовуватися з обережністю. 

Інгібітори МАО, трициклічні антидепресанти та лікарські засоби, що можуть подовжувати  інтервал QT

Інгібітори моноаміноксидази, трициклічні антидепресанти або інші лікарські засоби, що можуть подовжувати інтервал QT, можуть посилювати вплив препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ на серцево-судинну систему. 

Фармакокінетична  взаємодія

В ході досліджень взаємодії при одночасному застосуванні флуконазолу як стандартного інгібітору CYP2C9 відповідного впливу на системну дію олодатеролу не спостерігалось. 

Одночасне застосування кетоконазолу як потужного P-gp та інгібітору CYP3A4 призводило до збільшення системної дії олодатеролу приблизно на 70 %. Корекція дози препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ не потрібна.

Дослідження in vitro показали, що олодатерол не інгібує ензими CYP або транспортери препаратів у концентраціях в плазмі крові, що досягаються у клінічній практиці.

Астма

Препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ не слід застосовувати хворим на астму. Ефективність та безпека застосування препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ при астмі не досліджувались.

Гострий бронхоспазм

Препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ не призначений для лікування гострих епізодів бронхоспазму, тобто як засіб швидкої допомоги.

Парадоксальний бронхоспазм

Застосування препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ, як і інших інгаляційних лікарських засобів, може призвести до парадоксального бронхоспазму, що іноді може становити загрозу життю. У разі розвитку парадоксального бронхоспазму слід негайно припинити застосування препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ і призначити альтернативну терапію. 

Антихолінергічна дія, пов’язана з тіотропієм

Закритокутова глаукома, гіперплазія передміхурової залози або обструкція шийки сечового міхура

Зважаючи на антихолінергічну активність тіотропію, препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ слід застосовувати з обережністю пацієнтам з закритокутовою глаукомою, гіперплазією передміхурової залози або обструкцією шийки сечового міхура.

Симптоми з боку органів зору

Пацієнтів необхідно проінструктувати щодо неприпустимості потрапляння аерозолю в очі, оскільки це може призвести до преципітації або погіршення закритокутової глаукоми, болю або дискомфорту в очах, тимчасової нечіткості зору, появи ореолу або кольорових плям перед очима в комбінації з почервонінням ока у вигляді гіперемії кон’юнктиви або набряку рогівки. При появі зазначених симптомів у будь-якій комбінації слід одразу ж припинити застосування препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ та негайно звернутися за медичною допомогою.

Зубний карієс

Сухість слизової оболонки ротової порожнини, що спостерігається при лікуванні антихолінергічними засобами, може у довгостроковій перспективі бути пов’язана із зубним карієсом. 

Пацієнти з порушенням функції нирок

Оскільки підвищення концентрації тіотропію в плазмі крові спостерігається у пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну £ 50 мл/хв), препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ можна застосовувати лише у разі, коли очікувана користь переважає потенційний ризик. Дані про довготривале застосування препарату пацієнтами з тяжким порушенням функції нирок відсутні (див. розділ «Фармакодинаміка. Фармакокінетика»).

Серцево-судинні ефекти

Досвід застосування препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ пацієнтами з інфарктом міокарда в анамнезі протягом попереднього року, нестабільною або небезпечною для життя серцевою аритмією, що госпіталізовані з приводу серцевої недостатності протягом попереднього року або з діагнозом пароксизмальної тахікардії (> 100 ударів на хвилину), обмежений, оскільки ці пацієнти не допускались до клінічних випробувань. Препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ слід застосовувати з обережністю таким пацієнтам.

Олодатерол, як і інші β2-адреноміметики, може мати клінічно значущий вплив на серцево-судинну систему у деяких пацієнтів (почастішання пульсу, підвищення артеріального тиску (АТ) і/або поява відповідних симптомів). У разі виникнення таких ефектів можливе припинення лікування. Крім того, повідомлялося, що β2-адреноміметики призводили до таких змін ЕКГ, як сплощення зубця Т і зниження сегмента ST, хоча клінічне значення цих змін невідоме.

β2-адреноміметики тривалої дії слід застосовувати з обережністю пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями, особливо ішемічною хворобою серця, тяжкою серцевою недостатністю, порушенням ритму серця, гіпертрофічною обструктивною кардіоміопатією, артеріальною гіпертензією і аневризмою, пацієнтам із судомними розладами або тиреотоксикозом, пацієнтам із встановленим або підозрюваним подовженням інтервалу QT (наприклад QT > 0,44 сек) та пацієнтам з незвичайними реакціями на симпатоміметичні аміни.

Гіпокаліємія

β-адренергічні агоністи у деяких пацієнтів можуть викликати істотну гіпокаліємію, що створює передумови для виникнення небажаних впливів на серцево-судинну систему. Зниження рівня калію в сироватці зазвичай короткочасне і не потребує корекції. У пацієнтів з тяжкою ХОЗЛ гіпокаліємія може посилюватися гіпоксією і супутнім лікуванням (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), що може підвищувати ризик розвитку аритмій.

Гіперглікемія

Інгаляційне застосування високих доз β2-адреноміметиків може призвести до збільшення рівня глюкози в плазмі крові.

Анестезія

Слід дотримуватись обережності у разі планової операції із застосуванням галогенованих вуглеводневих анестетиків через підвищену можливість несприятливих серцевих наслідків при використанні бронходилататорів на основі β-агоністів.

Препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ не слід застосовувати в комбінації з яким-небудь іншим лікарським засобом, що містить β2-адреноміметики тривалої дії. 

Пацієнтів, що часто застосовують інгаляційні β2-адреноміметики короткої дії (наприклад 4 рази на добу), необхідно проінформувати про те, що ці препарати використовуються тільки для полегшення гострих симптомів бронхоспазму.

Препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ слід застосовувати не частіше ніж один раз на добу.

Підвищена чутливість

Після застосування препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ можливий розвиток реакцій гіперчутливості негайного типу (як і при використанні будь-яких лікарських засобів).

Допоміжні речовини

Бензалконію хлорид може викликати задишку та утруднення дихання. Пацієнти з астмою схильні до підвищеного ризику цих побічних явищ. 

Досліджень щодо здатності впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилось.

Запаморочення або затуманення зору може впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Якщо під час лікування препаратом СПІОЛТО РЕСПІМАТ спостерігається запаморочення або затуманення зору, слід утриматися від керування транспортними засобами та роботи з іншими механізмами.

Беременность

Тиотропий

Достаточных данных по применению тиотропия беременными женщинами нет. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного негативного воздействия с точки зрения репродуктивной токсичности при применении препарата в клинически значимых дозах.

Олодатерол

Клинических данных о применении олодатерола в период беременности нет. Данные доклинических исследований олодатерола свидетельствуют об эффектах, типичных для β2-адреномиметики при многократном применении терапевтических доз.

В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ во время беременности.

Как и другие β2-адреномиметики, олодатерол может ингибировать сократительную способность матки вследствие релаксирующего действия.

Период кормления грудью

Клинических данных о влиянии тиотропии и/или олодатерола при кормлении грудью нет.

Решения относительно продолжения/прекращения кормления грудью или продолжения/прекращения терапии препаратом СПИОЛТО РЕСПИМАТ следует принимать, учитывая преимущества кормления грудью для ребенка и преимущества терапии препаратом для матери.

Фертильность

Клинические данные о влиянии тиотропии и олодатерола или комбинации этих компонентов на фертильность отсутствуют. Результаты доклинических исследований, проводимых для каждого компонента (тиотропия и олодатерола) отдельно, свидетельствуют об отсутствии негативного влияния на фертильность.

Дозировка

Лекарственное средство предназначено только для ингаляционного применения. Картридж можно использовать только с ингаляционным устройством РЕСПИМАТ.

Два вдоха с помощью ингалятора РЕСПИМАТ содержат одну дозу.

Взрослые

Рекомендуемая доза составляет 5 мкг тиотропия и 5 мкг олодатерола в виде двух вдохов с помощью ингалятора РЕСПИМАТ один раз в сутки в одно и то же время суток.

Не следует превышать рекомендуемую дозу.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста могут применять препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ в рекомендуемой дозе.

Нарушение функции печени и нарушение функции почек

Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ содержит тиотропий, который выводится преимущественно почками, и олодатерол, который преимущественно метаболизируется в печени.

Нарушение функции печени

Пациенты с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести могут применять препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ в рекомендуемой дозе.

Нет данных о применении олодатерола пациентами с тяжелым нарушением функции печени.

Нарушение функции почек

Пациенты с нарушением функции почек могут применять препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ в рекомендуемой дозе.

Относительно применения препарата пациентам с нарушением функции почек от умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина 50 мл/мин) см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика».

Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ содержит олодатерол. Опыт применения олодатерола пациентами с тяжелым нарушением функции почек ограничен.

Для обеспечения надлежащего применения лекарства врач или другой специалист здравоохранения должен продемонстрировать пациенту, как применять ингалятор.

Инструкция для пациента по применению и уходу за ингалятором

Внимательно прочитайте инструкцию по применению и уходу за ингалятором перед применением препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ.

Если препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ не использовался более 7 дней, перед применением следует направить ингалятор вниз и нажать 1 раз на кнопку для высвобождения дозы.

Если препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ не использовался более 21 дня, повторите шаги 4–6 «Подготовка к первому использованию», пока не появится облако аэрозоля. Затем повторите шаги 4–6 еще три раза.

Не прикасайтесь к проколу внутри прозрачного основания.
 

Как ухаживать за ингалятором

Чистить мундштук, в том числе металлическую часть внутри мундштука, необходимо только влажной тканью или салфеткой по меньшей мере один раз в неделю.
Любое минимальное изменение цвета мундштука не влияет на функционирование ингалятора для препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ.
При необходимости протрите снаружи ингалятор влажной тканью салфеткой.
 

Когда следует приобрести новый препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ

Ингалятор РЕСПИМАТ с препаратом СПИОЛТО РЕСПИМАТ содержит 60 ингаляций (30 доз) при применении согласно показаниям (две ингаляции один раз в сутки).
Индикатор дозы показывает примерное количество остатка препарата.
Когда индикатор доходит до красной зоны шкалы, это означает, что раствор остался примерно на 7 дней (14 ингаляций). В это время необходимо приобрести новый препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ.
Как только индикатор дозы достиг конца красной шкалы, Ваш ингалятор РЕСПИМАТ будет автоматически заблокирован – больше нет доз для высвобождения. С этого момента вернуть прозрачное основание будет невозможно.
Не позднее чем через три месяца после первого использования препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ необходимо выбросить, даже если не весь раствор был использован.
 

Подготовка к первому применению

1. Удалите прозрачное основание

• Колпачок должен быть закрыт.
• Нажмите на предохранитель и в то же время другой рукой извлеките прозрачное основание.

 
 
2. Вставьте картридж.

• Вставьте узкий конец картриджа в ингалятор
• Поставьте картридж на твердую поверхность и нажмите, пока он не станет на место (до характерного щелчка).
• Не извлекайте картридж после того, как он был установлен в ингалятор.

 
 
3. Вставьте прозрачное основание

• Вставьте прозрачное основание обратно на место до характерного щелчка.
• Прозрачную основу не следует больше снимать.

 
 
4. Поверните

• Колпачок должен быть закрыт.
• Поверните прозрачное основание в направлении стрелок, указанных на этикетке, до щелчка (половина оборота).

 
 
5. Откройте

• Откройте колпачок полностью.
   
   
  6. Нажмите
• Направьте ингалятор вниз.
• Нажмите кнопку для освобождения дозы.
• Закройте колпачок.
• Повторите шаги 4–6, пока не появится облако аэрозоля.
• После появления облака аэрозоля повторите еще три раза шаги 4–6.

Теперь Ваш ингалятор готов к применению. Эти шаги не влияют на количество имеющихся доз. После подготовки Ваш ингалятор рассчитан на 60 вдохов (30 доз).

Ежедневное применение

Верните

• Колпачок должен быть закрыт.
• ОБРАТИТЕ прозрачное основание в направлении стрелок, указанных на этикетке, до щелчка (половина оборота).

 
Откройте

• Откройте колпачок полностью.
   

Нажмите

• Сделайте полный медленный выдох.
• Охватите плотно губами мундштук, не закрывая вентиляционное отверстие. Направьте ингалятор на заднюю стенку глотки
• Во время выполнения медленного глубокого вдоха через рот нажмите кнопку высвобождения дозы и продолжайте медленно вдыхать, пока это будет комфортно.
• задержите дыхание на 10 секунд или настолько, насколько это будет комфортно
• Повторите шаги ОБРАТИТЕ, ОТКРОЙТЕ, НАЖМИТЕ, чтобы получить в общей сложности 2 ингаляции.
• Закройте колпачок до использования ингалятора.

Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ не применяют детям (до 18 лет).

Досвід передозування препаратом СПІОЛТО РЕСПІМАТ є обмеженим. Препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ досліджувався в дозі до 5 мкг / 10 мкг (тіотропій/олодатерол) у пацієнтів з ХОЗЛ та в дозі до 10 мкг / 40 мкг (тіотропій/олодатерол) у здорових суб’єктів; клінічно значущі ефекти не виявлені. Передозування призводило до виражених антимускаринових ефектів тіотропію та/або виражених ефектів олодатеролу як β2-адреноміметика.

Симптоми

Передозування тіотропієм з антихолінергічним ефектом

Високі дози тіотропію можуть викликати антихолінергічні ознаки та симптоми.

Однак не спостерігалося системних антихолінергічних побічних ефектів у здорових добровольців після разової інгаляції дози до 340 мкг тіотропію броміду. Додатково ніяких суттєвих побічних ефектів, окрім сухості слизових оболонок ротової порожнини/горла та носової порожнини, не спостерігалося після 14 днів застосування при дозуванні до 40 мкг тіотропію, розчину для інгаляцій, у здорових добровольців, за винятком явного зменшення виділення слини після 7 днів застосування.

Передозування олодатеролом, β2-адреноміметиком

Передозування олодатеролом може призвести до виражених ефектів, типових для β2-адреноміметиків, наприклад до ішемії міокарда, артеріальної гіпертензії або гіпотензії, тахікардії, аритмії, відчуття серцебиття, запаморочення, нервозності, безсоння, занепокоєння, головного болю, тремору, сухості у роті, м’язового спазму, нудоти, втоми, погіршення самопочуття, гіпокаліємії, гіперглікемії та метаболічного ацидозу.

Лікування передозування

Слід припинити застосування препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ. Показана підтримуюча і симптоматична терапія. У серйозних випадках потрібна госпіталізація. Можливе застосування кардіоселективних β2-блокаторів, але тільки при дотриманні особливої обережності, оскільки використання цих препаратів може викликати бронхоспазм. 

Стисла інформація про безпеку лікарського засобу

Багато із зазначених небажаних ефектів можна віднести до антихолінергічних властивостей тіотропію броміду або до β2-адренергічних властивостей олодатеролу.

Зведена таблиця побічних реакцій

Частота розвитку зазначених нижче побічних реакцій, що спостерігалися в групі пацієнтів, які приймали тіотропій в дозі 5 мкг/олодатерол в дозі 5 мкг (5646 пацієнтів), була розрахована на основі зведених даних, отриманих в результаті проведення 8 активних або плацебо-контрольованих клінічних досліджень у паралельних групах у пацієнтів з ХОЗЛ з періодами лікування від 4 до 52 тижнів.

В таблиці зазначено побічні реакції, що спостерігались під час проведення всіх клінічних досліджень препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ, також включені всі побічні реакції, про які повідомлялося раніше при лікуванні кожним з компонентів препарату окремо.

Критерії оцінки частоти розвитку побічних реакцій: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100); рідко (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10 000), невідомо (не можна визначити за наявними даними).

1 - Небажані явища, що спостерігалися на фоні застосування препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ, а не при застосуванні кожного компоненту окремо.
 

Опис побічних реакцій

СПІОЛТО РЕСПІМАТ поєднує антихолінергічні та β2-адренергічні властивості завдяки своїм компонентам тіотропію та олодатеролу.

Окремі побічні реакції

Профіль антихолінергічних побічних реакцій 

Під час тривалих 52-тижневих клінічних досліджень препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ найчастішою антихолінергічною побічною реакцією була сухість у роті, яка спостерігалась приблизно у 1,3 % пацієнтів, які приймали препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ, та у 1,7 % і 1 % в групі прийому тіотропію в дозі 5 мкг та групі прийому олодатеролу в дозі 5 мкг відповідно. Сухість у роті призводила до припинення застосування препарату у 2 з 4968 пацієнтів (0,04 %), що застосовували препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ.

Серйозні побічні реакції антихолінергічного характеру включають глаукому, запор, непрохідність кишечнику, що включає паралітичну непрохідність кишечнику та затримку сечі.

Профіль β-адренергічних побічних реакцій

Олодатерол, один з компонентів препарату СПІОЛТО РЕСПІМАТ, належить до терапевтичного класу β2-адреноміметиків тривалої дії. Тому слід брати до уваги можливість виникнення не зазначених вище небажаних ефектів, характерних для усього класу β2-адреноміметиків, таких як аритмія, ішемія міокарда, стенокардія, артеріальна гіпотензія, тремор, нервозність, м’язовий спазм, втома, нездужання, гіпокаліємія, гіперглікемія та метаболічний ацидоз.

Інші категорії пацієнтів

Посилення антихолінергічного впливу може розвиватися зі збільшенням віку.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Це дає змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Працівники закладів охорони здоров’я зобов’язані повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до діючого законодавства.

3 роки.

Термін придатності після першого застосування  – 3 місяці.

Зберігати при температурі не вище 25 °С. Не заморожувати! Зберігати у недоступному для дітей місці!

По 4 мл у картриджі (60 інгаляцій); по 1 картриджу в комплекті з 1 інгалятором РЕСПІМАТ у картонній коробці.

За рецептом.

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ

Бінгер Штрассе 173, 55216 Інгельхайм на Рейні, Німеччина.