Сумамед ліофілізат, по 500 мг у флаконах, 5 шт.

действующее вещества: азитромицина цитрат 500 мг;

вспомогательные вещества: кислоты лимонной моногидрат, натрия гидроксид.

Лиофилизат для раствора для инфузий.

Антибактериальные средства для системного применения. Макролиды, линкозамиды и стрептограмины. Азитромицин. Код АТХ J01F A10.

Азитромицин является макролидным антибиотиком, который относится к группе азалидов. Молекула образуется в результате введения атома азота в лактоновое кольцо эритромицина А. Механизм действия азитромицина заключается в подавлении синтеза бактериального белка за счет связывания с 50 S-субъединицей рибосом и угнетения транслокации пептидов.

Механизм резистентности. Резистентность к азитромицину может быть наследственной или приобретенной. Полная перекрестная резистентность существует у Streptococcus pneumoniae, β-гемолитического стрептококка группы А, Enterococcus faecalis и Staphylococcus aureus, включая метициллинрезистентный золотистый стафилококк (MRSA), к эритромицину, азитромицину, другим макролидам и линкозамидам.

Макролиды, которые вводятся в/в, являются активными в отношении Legionella pneumophila. Макролиды применяют для лечения инфекций, вызванных Campylobacter jejuni. Азитромицин предназначен для лечения инфекций, вызванных S. typhi и Shigella spp.

Распространенность приобретенной резистентности может быть разной в зависимости от местности и времени для выделенных видов, поэтому локальная информация о резистентности требуется особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости можно обратиться за квалифицированным советом, если местная распространенность резистентности такова, что эффективность препарата при лечении по крайней мере некоторых типов инфекций сомнительна.

Спектр антимикробного действия азитромицина

Обычно чувствительные виды

Аэробные грамположительные бактерии

Staphylococcus aureus метициллинчувствительный

Streptococcus pneumoniae пенициллинчувствительный

Streptococcus pyogenes (группа А)

Аэробные грамотрицательные бактерии

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Legionella pneumophila

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Neisseria gonorrhoeae

Анаэробные бактерии

Clostridium perfringens

Fusobacterium spp.

Prevotella spp.

Porphyromonas spp.

Другие микроорганизмы

Chlamydia trachomatis

Chlamydia pneumoniae

Chlamydia psittaci

Mycoplasma pneumoniae

Mycoplasma hominis

Виды, для которых приобретенная резистентность может быть проблемой

Аэробные грамположительные бактерии

Streptococcus pneumoniae с промежуточной чувствительностью к пенициллину и пенициллинрезистентный

Врожденнорезистентные организмы

Аэробные грамположительные бактерии

Enterococcus faecalis

Стафилококки MRSA, MRSE (Methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis)*

Анаэробные бактерии

Группа бактероидов Bacteroides fragilis

* - Метициллинрезистентный золотистый стафилококк имеет очень высокую распространенность приобретенной устойчивости к макролидам и указан здесь из-за редкой чувствительности к азитромицину.

У пациентов с негоспитальной пневмонией, ежедневно получавших в/в инфузии 500 мг азитромицина в течение 1 ч в концентрации 2 мг/мл, средняя Cmax±СО (стандартное отклонение) составляла 3,63±1,60 мкг/мл, тогда как минимальная концентрация (24 ч) — 0,2±0,15 мкг/мл, а AUC24 — 9,6±4,80 мкг•ч/мл.

У здоровых добровольцев, получавших в/в инфузию 500 мг азитромицина в течение 3 ч в концентрации 1 мг/мл, средняя Cmax±СО, минимальная концентрация (24 ч) и AUC24 составляли 1,14±0,14 мкг/мл, 0,18±0,02 мкг/мл и 8,03 мкг•ч/мл соответственно.

После перорального применения значительно более высокие уровни азитромицина выявлены в различных тканях, например в легких, миндалинах или предстательной железе, где концентрации азитромицина до 50 раз выше, чем в плазме крови. Высокие концентрации азитромицина зарегистрированы в ткани половых органов через 96 ч после 500 мг перорально примененного азитромицина в виде однократной дозы.

Средний объем распределения составляет около 30 л/кг. T½ — 2–4 дня как в плазме крови, так и в тканях.

Метаболизм осуществляется с помощью деметилирования, гидроксилирования и гидролиза.

Клиренс в плазме составляет примерно 600 мл/мин. Основной путь выведения азитромицина — через печень. Высокие концентрации неизмененного вещества выявлены в желчи вместе с многочисленными микробиологически неактивными метаболитами. Примерно 12% в/в введенной дозы выводились в неизмененном виде с мочой в течение 3 дней после введения, основная часть — на протяжении первых 24 ч.

У пациентов с серьезной дисфункцией почек (скорость клубочковой фильтрации <10 мл/мин) отмечалось увеличение системной экспозиции азитромицина на 33%. Не выявлено различий фармакокинетики при дисфункции печени легкой или умеренной степени.

Инфекции, при которых требуется начальная инфузионная терапия, вызванные микроорганизмами, чувствительными к азитромицину: негоспитальная пневмония; воспалительные заболевания орган.

Азитромицин противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к азитромицину, эритромицину или любому макролидному или кетолидному антибиотику либо к любому другому компоненту препарата.

Из-за теоретической возможности эрготизма азитромицин не следует назначать одновременно с производными спорыньи.

Следует осторожно назначать азитромицин пациентам одновременно с другими лекарствами, которые могут удлинять интервал Q–T.

Антациды. При изучении влияния сочетанного применения антацидов на фармакокинетику азитромицина в общем не отмечалось изменений биодоступности, хотя Cmax азитромицина в плазме крови снижалась на ≈25%. Пациентам не следует принимать азитромицин и антацид одновременно. Применение антацида перорально не влияет на распределение азитромицина, применяемого в/в.

Цетиризин. У здоровых добровольцев при одновременном применении азитромицина в течение 5 дней с цетиризином 20 мг в равновесном состоянии не наблюдалось явлений фармакокинетического взаимодействия или существенных изменений интервала Q–T.

Диданозин. При одновременном применении суточных доз 1200 мг азитромицина с диданозином не выявлено влияния на фармакокинетику диданозина по сравнению с плацебо.

Дигоксин. Сообщалось, что одновременное применение макролидных антибиотиков, включая азитромицин, и субстратов Р-гликопротеина, таких как дигоксин, приводит к повышению уровня субстрата Р-гликопротеина в плазме крови. Следовательно, при одновременном применении азитромицина и дигоксина необходимо учитывать возможность повышения концентрации дигоксина в плазме крови.

Зидовудин. Одноразовые дозы 1000 и 1200 мг или многоразовые дозы азитромицина 600 мг не влияли на плазменную фармакокинетику или выведение с мочой зидовудина или его глюкуронидных метаболитов. Однако прием азитромицина повышал концентрации фосфорилированного зидовудина, клинически активного метаболита в мононуклеарах в периферическом кровообращении. Клиническая значимость этих данных неясна, но может быть полезной для пациентов.

Спорынья. Учитывая теоретическую возможность возникновения эрготизма, одновременное введение азитромицина с производными спорыньи не рекомендуется.

Азитромицин не имеет существенного взаимодействия с печеночной системой цитохрома Р450. Считают, что препарат не имеет фармакокинетического лекарственного взаимодействия, которое существует с эритромицином и другими макролидами. Азитромицин не вызывает индукцию или инактивацию цитохрома Р450 посредством цитохром-метаболитного комплекса.

Проведены фармакокинетические исследования применения азитромицина и следующих препаратов, метаболизм которых в значительной степени происходит с участием цитохрома Р450.

Аторвастатин. Одновременное применение аторвастатина (10 мг/сут) и азитромицина (500 мг/сут) не вызывало изменения концентраций аторвастатина в плазме крови (на основании анализа ингибирования ГМГ-КoA-редуктазы).

Карбамазепин. В исследовании фармакокинетического взаимодействия у здоровых добровольцев азитромицин не выявил значительного влияния на уровни в плазме крови карбамазепина или его активных метаболитов.

Циметидин. В фармакокинетическом исследовании влияния однократной дозы циметидина, принятой за 2 ч до приема азитромицина, на фармакокинетику азитромицина никаких изменений фармакокинетики азитромицина не отмечено.

Пероральные кумариновые антикоагулянты. В исследовании фармакокинетического взаимодействия азитромицин не изменял антикоагулянтный эффект однократной дозы 15 мг варфарина, назначенного здоровым добровольцам. В постмаркетинговый период получены сообщения о потенцировании антикоагулянтного эффекта после сочетанного применения азитромицина и пероральных антикоагулянтов типа кумарина. Хотя причинная связь не установлена, следует учитывать необходимость проведения частого мониторинга протромбинового времени при назначении азитромицина пациентам, применяющим пероральные антикоагулянты кумаринового ряда.

Циклоспорин. Некоторые из родственных макролидных антибиотиков влияют на метаболизм циклоспорина. Поскольку не проведено фармакокинетических и клинических исследований возможного взаимодействия при одновременном приеме азитромицина и циклоспорина, следует тщательно оценить терапевтическую ситуацию до назначения одновременного приема этих лекарств. Если комбинированное лечение считается оправданным, необходимо проводить тщательный мониторинг уровня циклоспорина и соответственно корригировать дозу.

Эфавиренз. Одновременное применение однократной дозы азитромицина 600 мг и эфавиренза 400 мг ежедневно в течение 7 дней не вызывало какого-либо клинически существенного фармакокинетического взаимодействия.

Флуконазол. Одновременное применение однократной дозы азитромицина 1200 мг не приводит к изменению фармакокинетики однократной дозы флуконазола 800 мг. Общая экспозиция и Т½ азитромицина не изменялись при одновременном применении флуконазола, однако отмечалось клинически незначительное снижение Cmах (18%) азитромицина.

Индинавир. Одновременное применение однократной дозы азитромицина 1200 мг не вызывает статистически достоверного влияния на фармакокинетику индинавира, который принимают в дозе 800 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней.

Метилпреднизолон. В исследовании фармакокинетического взаимодействия у здоровых добровольцев азитромицин существенно не влиял на фармакокинетику метилпреднизолона.

Мидазолам. У здоровых добровольцев сочетанное применение азитромицина 500 мг в течение 3 дней не вызывало клинически значимых изменений фармакокинетики и фармакодинамики мидазолама.

Нелфинавир. Одновременное применение азитромицина (1200 мг) и нелфинавира в равновесных концентрациях (750 мг 3 раза в сутки) приводит к повышению концентрации азитромицина. Клинически значимых побочных явлений не отмечено, соответственно, нет необходимости в коррекции дозы.

Рифабутин. Одновременное применение азитромицина и рифабутина не влияло на концентрации этих препаратов в плазме крови. Нейтропения отмечалась у лиц, одновременно применявших азитромицин и рифабутин. Хотя нейтропения была ассоциирована с применением рифабутина, причинная связь с сочетанным приемом азитромицина не установлена.

Силденафил. У обычных здоровых добровольцев мужского пола не получено доказательств влияния азитромицина (500 мг/сут в течение 3 дней) на значение AUC и Cmax силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Терфенадин. В фармакокинетических исследованиях не сообщалось о взаимодействии между азитромицином и терфенадином. В некоторых случаях нельзя исключить возможность такого взаимодействия полностью, однако нет специальных данных о наличии такого взаимодействия.

Теофиллин. Нет данных о клинически существенном фармакокинетическом взаимодействии при одновременном применении азитромицина и теофиллина.

Триазолам. Сочетанное применение азитромицина 500 мг в первый день и 250 мг со второго дня с 0,125 мг мидазолама существенно не влияло на все фармакокинетические показатели триазолама по сравнению с триазоламом и плацебо.

Триметоприм/сульфаметоксазол. Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола двойной концентрации (160 мг/800 мг) в течение 7 дней с азитромицином 1200 мг на 7-е сутки не проявляло существенного влияния на Cmax, общую экспозицию или экскрецию с мочой триметоприма или сульфаметоксазола. Значения концентраций азитромицина в плазме крови соответствовали зафиксированным в других исследованиях.

Аллергические реакции. Как и в случае с эритромицином и другими макролидными антибиотиками, сообщалось об единичных серьезных аллергических реакциях, включая ангионевротический отек и анафилаксию (в единичных случаях — с летальным исходом). Некоторые из этих реакций, вызванных азитромицином, обусловили рецидивирующие симптомы и требовали более длительного наблюдения и лечения.

Поскольку печень является основным путем выведения азитромицина, следует осторожно назначать азитромицин пациентам с серьезными заболеваниями печени. Сообщалось о случаях фульминантного гепатита при приеме азитромицина, вызывающего опасную для жизни печеночную недостаточность. Возможно, некоторые пациенты в анамнезе имели заболевания печени или применяли другие гепатотоксические лекарственные средства.

Необходимо проводить анализы/пробы функции печени в случае развития признаков и симптомов дисфункции печени, например астении, которая быстро развивается и сопровождается желтухой, темной мочой, склонностью к кровотечениям или печеночной энцефалопатией.

В случае выявления нарушения функции печени применение азитромицина следует прекратить.

У пациентов, принимающих производные спорыньи, одновременное применение макролидных антибиотиков приводит к быстрому развитию эрготизма. Отсутствуют данные о возможности взаимодействия между производными спорыньи и азитромицином. Однако из-за теоретической возможности эрготизма азитромицин не следует назначать одновременно с производными спорыньи.

Как и в случае с другими антибиотиками, рекомендуется проводить наблюдение по признакам суперинфекции, вызванной нечувствительными организмами, включая грибы.

При приеме почти всех антибактериальных препаратов, включая азитромицин, сообщалось о Clostridium difficile-ассоциированной диарее (CDAD), серьезность которой варьировала от слабовыраженной диареи до колита с летальным исходом. Лечение антибактериальными препаратами изменяет нормальную флору в толстом кишечнике, что приводит к чрезмерному росту C. difficile.

C. difficile продуцирует токсины А и В, обусловливающие развитие CDAD. Штаммы C. difficile гиперпродуцируют токсины, являющиеся причиной повышенного уровня заболеваемости и летальности, поскольку эти инфекции могут быть резистентными к антимикробной терапии и потребовать проведения колэктомии. Необходимо рассмотреть возможность развития CDAD у всех пациентов с диареей, вызванной применением антибиотиков. Требуется тщательное ведение истории болезни, поскольку, как сообщалось, CDAD возможна в течение 2 мес после приема антибактериальных препаратов.

У пациентов с серьезной дисфункцией почек (скорость клубочковой фильтрации <10 мл/мин) отмечалось увеличение системной экспозиции азитромицина на 33%.

Удлинение сердечной реполяризации и интервала Q–T, повышавшее риск развития сердечной аритмии и трепетания/фибрилляции желудочков (torsade de pointes), отмечалось при лечении другими макролидными антибиотиками. Поскольку состояния, сопровождающиеся повышенным риском возникновения желудочковых аритмий (включая трепетание/фибрилляцию желудочков), могут привести к остановке сердца, азитромицин следует с осторожностью назначать категориям пациентов, имеющих факторы риска развития аритмии (особенно у женщин и пациентов пожилого возраста), а именно:

• с врожденной или зарегистрированной пролонгацией интервала Q–T;
• в настоящее время проходящих лечение с применением других активных веществ, которые, как известно, увеличивают интервал Q–T, например антиаритмические препараты классов IA (хинидин и прокаинамид) и III (дофетилид, амиодарон и соталол), цизаприд и терфенадин, нейролептические средства, такие как пимозид; антидепрессанты, такие как циталопрам, а также фторхинолоны, такие как моксифлоксацин и левофлоксацин;
• с нарушением электролитного обмена, особенно в случае гипокалиемии и гипомагниемии;
• с клинически релевантной брадикардией, аритмией или тяжелой сердечной недостаточностью.

Сообщалось об обострении симптомов миастении гравис или о новом развитии миастенического синдрома у пациентов, получающих терапию азитромицином.

Стрептококковые инфекции. Азитромицин в целом эффективен в лечении при стрептококковой инфекции в ротоглотке, по профилактике ревматической атаки нет никаких данных, демонстрирующих эффективность азитромицина. Антимикробный препарат с анаэробной активностью необходимо принимать в сочетании с азитромицином, если предполагается, что анаэробные микроорганизмы вызывают развитие инфекции.

Безопасность и эффективность для профилактики или лечения Mycobacterium avium complex у детей не установлены.

Безопасность и эффективность в/в применения азитромицина оценивали лишь во временные рамки, описанные в клинических исследованиях с применением препарата у пациентов с негоспитальной пневмонией и воспалением органов малого таза.

Азитромицин для инъекций необходимо восстанавливать и разводить согласно инструкции и применять в виде в/в инфузии в течение не менее 60 мин. Нельзя применять препарат в виде в/в болюса или инъекции.

Это лекарственное средство содержит примерно 188 мг натрия (в виде гидроксида) в каждом флаконе. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия.

Доказательства того, что азитромицин может снижать способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами, отсутствуют, но следует учитывать возможность развития побочных реакций, таких как головокружение, сонливость, нарушения зрения.

Беременность. Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных. Во время исследований репродуктивной токсичности на животных выявлена способность азитромицина проникать через плацентарный барьер, однако тератогенных эффектов не отмечено. Безопасность азитромицина не подтверждена в отношении применения действующего вещества в период беременности. Поэтому азитромицин следует назначать в период беременности, только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью. Сообщалось, что азитромицин проникает в грудное молоко, но соответствующих и должным образом контролируемых клинических исследований, которые давали бы возможность охарактеризовать фармакокинетику экскреции азитромицина в грудное молоко человека, не проводили. Поэтому применение азитромицина в период кормления грудью возможно, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Фертильность. Исследования фертильности на крысах продемонстрировали снижение показателя беременности после применения азитромицина. Актуальность этих данных для человека неизвестна.

Это лекарственное средство следует применять в виде в/в инфузии в течение 3 ч с концентрацией 1 мг/мл или на протяжении 1 ч с концентрацией 2 мг/мл. Следует избегать применения более высоких концентраций, поскольку у всех субъектов в клинических исследованиях, которые получали инфузии с более высокой концентрацией, чем 2 мг/мл, возникала местная реакция в месте инфузии.

Продолжительность инфузии азитромицина должна составлять не менее 60 мин.

Азитромицин нельзя применять болюсно или в/м.

Инструкция по приготовлению инфузионного р-ра

Этап 1. Подготовить первичный концентрат для инфузионного р-ра путем введения 4,8 мл стерилизованной воды для инъекций во флакон с порошком Сумамед для приготовления концентрата для инфузионного р-ра. Встряхнуть флакон до полного растворения порошка. Каждый 1 мл восстановленного концентрата для инфузионного р-ра содержит 100 мг азитромицина. Полученный р-р должен быть прозрачным и бесцветным.

Этап 2. Развести полученные 5 мл концентрата для инфузий совместимым р-ром для инфузий для получения конечного р-ра для инфузий, содержащего азитромицин в концентрации 1 мг/мл 2 мг/мл (табл. 1).

Таблица 1. Подготовка конечного р-ра для инфузий

• 0,9% натрия хлорида;
• 5% глюкозы;
• р-ра Рингера.

До введения восстановленный и разведенный р-ры необходимо визуально проверить на наличие частиц. Следует использовать только прозрачные р-ры без частиц. Если р-р содержит частицы, его необходимо выбросить. Любой неиспользованный препарат или остатки следует утилизировать в соответствии с локальными требованиями.

Безопасность и эффективность в/в применения азитромицина в лечении инфекций у детей не установлены.

Опыт клинического применения азитромицина свидетельствует, что побочные эффекты, развивающиеся при приеме препарата в дозах выше рекомендованных, подобны тем, что возникают при применении обычных терапевтических доз, а именно: они могут включать диарею, тошноту, рвоту, обратимую потерю слуха. В случае передозировки при необходимости рекомендуется прием активированного угля и проведение общих симптоматических и поддерживающих лечебных мероприятий.

При применении азитромицина в/в или перорально в лечении негоспитальной пневмонии частыми зарегистрированными нежелательными явлениями были диарея/жидкий стул, тошнота, боль в желудке, рвота. В случае в/в введения азитромицина сообщалось о местном воспалении/боли в месте инфузии. Частота и тяжесть этих реакций были подобны отмеченным при инфузии 500 мг азитромицина в течение 1 ч (2 мг/мл в виде 250 мл инфузии) или 3 ч (1 мг/мл в виде 500 мл инфузии).

У взрослых женщин при применении азитромицина в/в или перорально в лечении воспаления тазовых органов частыми зарегистрированными нежелательными явлениями были диарея, тошнота, вагинит, боль в желудке, анорексия, сыпь и зуд. При одновременном применении азитромицина и метронидазола у большей части женщин возникали такие нежелательные явления, как тошнота, боль в желудке, рвота, раздражение в месте инфузии, стоматит, головокружение или одышка.

В табл.2 перечислены побочные реакции, определенные с помощью клинических исследований и в период постмаркетингового наблюдения, при применении всех лекарственных форм азитромицина в соответствии с системно-органным классом и частотой. Нежелательные реакции, зарегистрированные в период постмаркетингового наблюдения, выделены курсивом. Группы по частоте проявлений определяли с помощью такой шкалы: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100–<1/10); нечасто (≥1/1000–<1/100); редко (≥1/10 000–<1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным). В рамках каждой группы по частоте проявлений нежелательные явления представлены в порядке снижения их тяжести.

Таблица 2. Нежелательные реакции, возможно или вероятно связанные с азитромицином, на основе данных, полученных в ходе клинических исследований и в период постмаркетингового наблюдения

Информация о побочных реакциях, возможно, связанных с профилактикой и лечением Mycobacterium avium complex, базируется на данных клинических исследований и наблюдений в постмаркетинговый период. Эти нежелательные реакции отличаются по типу или частоте от тех, о которых сообщалось при применении быстродействующих лекарственных форм и лекарственных форм длительного действия:

Хранить при температуре не выше 25 °C.

По 5 флаконов в упаковке.

По рецепту.

ПЛЕВА Хрватски д.о.о.

Прилаз Баруна Филипповича 25 10000 Загреб, Хорватия.