Таблетки Тарка 4 мг+240 мг N28

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ТАРКА^®

(ТАRKA^®)

Склад:

діючі речовини: трандолаприл та верапамілу гідрохлорид;

1 таблетка містить трандолаприлу 2 мг та верапамілу гідрохлориду 180 мг або

1 таблетка містить трандолаприлу 4 мг та верапамілу гідрохлориду 240 мг;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, лактози моногідрат, повідон, гіпромелоза, натрію стеарилфумарат, целюлоза мікрокристалічна, натрію альгінат, магнію стеарат, вода очищена, гідроксипропілцелюлоза, макрогол 400, макрогол 6000, тальк, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію докузат, титану діоксид (Е 171), заліза оксиди та гідроксиди (заліза оксид червоний, заліза оксид жовтий, заліза оксид чорний) (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки з модифікованим вивільненням, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

2 мг/180 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми, рожевого кольору, з тисненням логотипу фірми Knoll та «182» з одного боку;

4 мг/240 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми, червоно-коричневого кольору, з тисненням логотипу фірми Knoll та «244» з одного боку.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що діють на ренін-ангіотензинову систему. Інгібітори АПФ у комбінації з антагоністами кальцію. Трандолаприл і верапаміл. Код АТХ C09B B10.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Препарат є фіксованою комбінацією антагоніста кальцію верапамілу та інгібітору АПФ трандолаприлу.

Верапаміл

Фармакологічна дія верапамілу зумовлена пригніченням току іонів кальцію через повільні кальцієві канали клітинної мембрани гладком’язових клітин судин та клітин міокарда.

Механізм дії верапамілу забезпечує нижчезазначені ефекти.

1. Артеріальна вазодилатація.

Верапаміл знижує артеріальний тиск як у стані спокою, так і при фізичному навантаженні за рахунок розширення периферичних артеріол.

Зменшення загального опору периферичних судин (постнавантаження) призводить до зменшення потреби міокарда у кисні та енергії.

2. Зменшення скорочуваності міокарда.

Негативна інотропна дія верапамілу компенсується зменшенням загального периферичного опору. Серцевий індекс при цьому не зменшується, крім хворих із дисфункцією лівого шлуночка.

Верапаміл не впливає на симпатичну регуляцію серця, оскільки не блокує бета-адренергічні рецептори. Тому бронхоспазм та подібні стани не є протипоказанням для застосування верапамілу.

Трандолаприл

Трандолаприл блокує плазмову ренін-ангіотензин-альдостеронову систему (РААС), спричиняє зниження рівня ангіотензину ІІ у плазмі крові та призводить до зниження вазопресорної активності та зниження секреції альдостерону. Незважаючи на те, що останнє зниження незначне, може виникати невелике підвищення концентрації калію у сироватці крові разом із втратою натрію і рідини. Припинення негативного впливу ангіотензину ІІ на секрецію реніну викликає підсилення активності плазмового реніну. Трандолаприл також сприяє периферичній вазодилатації за рахунок активації простагландинової системи. Можливо, цей механізм бере участь у гіпотензивних ефектах інгібіторів АПФ та відповідає за певні побічні реакції. У хворих із артеріальною гіпертензією застосування інгібіторів АПФ спричиняє зниження артеріального тиску як у положенні лежачи, так і в положенні стоячи, приблизно однаково, без компенсаторного збільшення частоти серцевих скорочень. Периферична артеріальна резистентність знижується без зміни або з підвищенням серцевого викиду.

Спостерігається підвищення ниркового кровотоку, проте швидкість клубочкової фільтрації залишається незміненою. Досягнення оптимального зниження артеріального тиску у деяких пацієнтів може потребувати кількох тижнів терапії. Антигіпертензивні ефекти зберігаються під час довготривалої терапії. Різка відміна терапії не супроводжувалася швидким підвищенням артеріального тиску.

Антигіпертензивний ефект трандолаприлу досягається через 1 годину після прийому дози та триває протягом щонайменше 24 годин без впливу на циркадний ритм артеріального тиску.

Тарка^®

Дослідження не виявили фармакокінетичних або РААС взаємодій між верапамілом та трандолаприлом. Тому синергічна активність цих двох діючих речовин, що спостерігається, зумовлена їх комплементарними фармакологічними діями.

У клінічних дослідженнях препарат Тарка^® був більш ефективним щодо зниження підвищеного артеріального тиску, ніж кожна з його діючих речовин окремо.

Додаткові дослідження у пацієнтів із артеріальною гіпертензією

Ефекти, що спостерігалися у пацієнтів із артеріальною гіпертензією та ішемічною хворобою серця

У рандомізованому, відкритому, сліпому дослідженні INVEST (INternational VErapamil SR/trandolapril STudy) було проведено оцінку смертності та захворюваності при терапії із застосуванням верапамілу SR у порівнянні з терапією із застосуванням атенололу у 22576 пацієнтів віком 50 років і старше з гіпертензією та ішемічною хворобою серця (ІХС). Пацієнтам в обох групах могли проводити титрування дози до максимально переносимої та/або призначати антигіпертензивний препарат, що не включений у дослідження. Трандолаприл було рекомендовано всім пацієнтам з нирковою недостатністю, діабетом або серцевою недостатністю незалежно від групи лікування. Період спостереження склав у середньому 2,7 року. Стратегія лікування із застосуванням верапамілу була еквівалентна терапевтичній стратегії із застосуванням атенололу у профілактиці смертності від усіх причин, інфаркту міокарда або інсульту у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та ІХС. Результати дворічного контролю артеріального тиску були схожими між групами. Більше 80% пацієнтів потребували застосування двох або більше препаратів для досягнення цільового рівня артеріального тиску. Трандолаприл використовувався одночасно з верапамілом у 63% пацієнтів та у 52% пацієнтів – одночасно із атенололом. Більше 70% пацієнтів у дослідженні INVEST досягли цільового рівня артеріального тиску (< 140/90 мм рт. ст.). Пацієнти з високим ризиком, наприклад, з діабетом або захворюванням нирок, повинні були досягти ще більшого зниження рівня артеріального тиску, щоб їх стан можна було вважати контрольованим. В цілому, досвід небажаних явищ був мінімальним, а частота їх виникнення – аналогічна при обох стратегіях лікування. У пацієнтів, які на момент включення в дослідження не мали цукрового діабету, частота вперше виявленого цукрового діабету була нижчою в групі верапамілу SR у порівнянні з групою атенололу (7,0% проти 8,2%, відношення ризиків – 0,85, р < 0,01).

Дослідження у пацієнтів із артеріальною гіпертензією та діабетичною нефропатією

У двох великих рандомізованих контрольованих дослідженнях ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) та VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) вивчалося застосування комбінації інгібітора АПФ з блокатором рецепторів ангіотензину ІІ (БРА). Дослідження ONTARGET проводилося за участі пацієнтів з серцево-судинним або цереброваскулярним захворюванням, або з цукровим діабетом ІІ типу, що супроводжувався ознаками ураження органів-мішеней. Дослідження VA NEPHRON-D проводилося за участі пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу та діабетичною нефропатією. Ці дослідження не виявили істотного корисного впливу на ниркові та/або серцево-судинні наслідки та смертність, в той час як спостерігався підвищений ризик гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або артеріальної гіпотензії порівняно із монотерапією. Ці результати стосуються також і інших інгібіторів АПФ і БРА, враховуючи їхні однакові фармакодинамічні властивості. Тому інгібітори АПФ та БРА не повинні застосовуватися одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Дослідження у пацієнтів із артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом ІІ типу або нирковою недостатністю (при швидкості клубочкової фільтрації < 60 мл/хв/1,73 м²)

Дослідження ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) полягало у тестуванні переваг включення аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ або БРА у пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу та супутнім хронічним захворюванням нирок або серцево-судинним захворюванням, або з обома супутніми захворюваннями. Дослідження було припинено достроково через підвищений ризик несприятливих наслідків. В групі аліскірену частіше, ніж у групі плацебо, виникали серцево-судинна смерть та інсульт, а також частіше повідомлялося про побічні реакції та серйозні побічні реакції (гіперкаліємія, артеріальна гіпотензія і ниркова дисфункція).

Фармакокінетика.

Тарка^®

Оскільки кінетична взаємодія між верапамілом і трандолаприлом або трандолаприлатом не встановлена, то відносно даного комбінованого препарату в цілому застосовуються індивідуальні кінетичні параметри цих двох лікарських засобів.

Таблетки препарату двошарові: один шар розроблений для уповільненого вивільнення верапамілу гідрохлориду, інший – для негайного вивільнення трандолаприлу.

Верапаміл

Верапамілу гідрохлорид являє собою рацемічну суміш, що складається з рівних частин R-енантіомеру та S-енантіомеру. Верапаміл активно метаболізується. Норверапаміл є одним із 12 метаболітів, що визначаються у сечі, має 10–20 % фармакологічної активності верапамілу та становить 6 % виведеного препарату. Рівноважні концентрації норверапамілу та верапамілу у плазмі крові є однаковими. Рівноважна концентрація досягається через 3–4 дні після багаторазового прийому препарату 1 раз на добу.

Абсорбція

Більше 90 % перорально прийнятого верапамілу абсорбується у тонкій кишці. Через екстенсивний метаболізм при першому проходженні через печінку середня біодоступність верапамілу у незміненому вигляді після одноразового прийому становить 22 % та демонструє велику варіабельність (10-35 %). Середня біодоступність після багаторазового прийому може підвищитися до 30 %. Середній час досягнення пікової концентрації у плазмі крові становить від 4 до 15* годин. Пікова концентрація норверапамілу у плазмі крові досягається через 5–15* годин після прийому дози. Їжа не впливає на біодоступність верапамілу (* – таблетки, вкриті плівковою оболонкою).

Розподіл

Верапаміл широко розподіляється в тканинах організму, у здорових добровольців об’єм розподілу становить від 1,8 до 6,8 л/кг. Зв’язування верапамілу з білками плазми крові становить приблизно 90 %.

Метаболізм

Верапаміл активно метаболізується. У ході досліджень метаболізму in vitro встановлено, що верапаміл метаболізується за допомогою цитохрому P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 і CYP2C18. Встановлено, що після перорального прийому препарату у здорових добровольців чоловічої статі верапамілу гідрохлорид піддається інтенсивному метаболізму в печінці з утворенням 12 метаболітів, більшість з яких визначалася в слідових кількостях. Основні метаболіти були визначені як різні N- і O-деалкіловані продукти верапамілу. Серед цих метаболітів тільки норверапаміл спричиняє фармакологічну дію (приблизно 20% початкової сполуки), що було встановлено у ході досліджень на собаках.

Виведення

Середній період напіввиведення після багаторазового прийому становить 8 годин. Близько 50 % введеної дози виводиться нирками протягом 24 годин, 70 % – протягом 5 днів. До 16 % дози виводиться з фекаліями. Близько 3–4 % препарату, що виводиться нирками, виводиться у незміненому стані. Загальний кліренс верапамілу майже такий самий високий, як і печінковий кровотік, і становить приблизно 1 л/год/кг (діапазон – 0,7–1,3 л/год/кг).

Особливі групи пацієнтів

Діти. Дані щодо фармакокінетики верапамілу у дітей обмежені. Після внутрішньовенного введення середній період напіввиведення верапамілу становив 9,17 години, середній кліренс – 30 л/год, тоді як у дорослих з масою тіла 70 кг він становив близько 70 л/год. Після перорального застосування препарату рівноважні концентрації у плазмі крові трохи менші у дітей порівняно з дорослими.

Пацієнти літнього віку. Вік може впливати на фармакокінетику верапамілу у пацієнтів з артеріальною гіпертензією. Період напіввиведення може бути подовжений у пацієнтів літнього віку. Встановлено, що антигіпертензивний ефект верапамілу не залежить від віку.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Порушення функції нирок не впливає на фармакокінетику верапамілу, що продемонстровано у ході порівняльних досліджень у пацієнтів з нирковою недостатністю термінальної стадії та осіб з нормальною функцією нирок. Верапаміл і норверапаміл не видаляються за допомогою гемодіалізу.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Біодоступність і період напіввиведення верапамілу збільшуються у пацієнтів з цирозом печінки. Однак кінетика верапамілу не змінюється у хворих із компенсованим порушенням функції печінки.

Трандолаприл

Трандолаприл належить до проліків та гідролізується за допомогою естераз до активного діацидного метаболіту – трандолаприлату – специфічного інгібітору АПФ. Стан рівноважних концентрацій трандолаприлату досягається приблизно через 4 доби регулярного застосування трандолаприлу як у здорових добровольців, так і у пацієнтів з артеріальною гіпертензією різного віку, включаючи літніх пацієнтів.

Абсорбція

При пероральному застосуванні трандолаприл дуже швидко всмоктується. Час досягнення піка концентрації у плазмі крові становить приблизно 1 годину. Абсолютна біодоступність трандолаприлу – близько 10 %.

Час досягнення середніх значень пікової концентрації трандолаприлату у плазмі крові становить 3–8 годин. Після прийому дози трандолаприлу абсолютна біодоступність трандалоприлату становить 13 %. Їжа не впливає на С_max і AUC трандалоприлату.

Розподіл

Зв’язування трандолаприлу з білками плазми крові становить приблизно 80 % та не залежить від концентрації. Об’єм розподілу трандолаприлу становить близько 18 літрів. Зв’язування трандолаприлату з білками плазми крові залежить від концентрації та варіює від 65 % при концентрації 1000 нг/мл до 94 % при 0,1 нг/мл, що свідчить про залежність насичення зв’язування зі збільшенням концентрації.

Виведення

У здорових добровольців трандолаприл швидко виводиться із плазми крові, середній період його напіввиведення становить менше 1 години. При багаторазовому прийомі трандолаприлу стан рівноважних концентрацій трандолаприлату досягається приблизно через 4 доби як у здорових добровольців, так і у молодих та літніх пацієнтів з артеріальною гіпертензією. У стані рівноважних концентрацій ефективний період напіввиведення трандолаприлату знаходиться у межах від 15 до 23 годин із залученням малої фракції введеного препарату, що, ймовірно, демонструє зв’язування з білками плазми та АПФ тканин.

Після перорального прийому радіоактивно міченого трандолаприлу у чоловіків 33 % радіоактивності виявляється у сечі та 66 % – у фекаліях. Близько 9-14 % застосованої дози трандолаприлу виводиться із сечею у вигляді трандолаприлату. Незначна кількість трандолаприлу виводиться із сечею у незміненому вигляді (< 0,5 %). Загальний плазмовий кліренс трандолаприлу і трандолаприлату після прийому 4-х доз по 2 мг становить близько 52 л/год та 7 л/год відповідно. Нирковий кліренс трандолаприлату варіює у межах 0,15-4 л/год залежно від дози.

Особливі групи пацієнтів

Діти. У пацієнтів віком до 18 років фармакокінетика не досліджувалася.

Пацієнти літнього віку, різниця у статі. Фармакокінетика трандолаприлу досліджувалась у літніх пацієнтів (> 65 років) та у пацієнтів різної статі. Плазмові концентрації трандолаприлу підвищуються у пацієнтів літнього віку з артеріальною гіпертензією, але концентрації трандолаприлату та пригнічення активності АПФ у пацієнтів літнього віку та молодших пацієнтів з артеріальною гіпертензією не відрізняються. Фармакокінетика трандолаприлу і трандолаприлату та пригнічення активності АПФ не відрізняються у пацієнтів різної статі з артеріальною гіпертензією.

Раса. Різниця у фармакокінетиці у різних рас не досліджувалася.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Порівняно з пацієнтами без порушення функції нирок у пацієнтів з кліренсом креатиніну нижче 30 мл/хв та у пацієнтів на гемодіалізі концентрація трандолаприлу і трандолаприлату у плазмі крові приблизно у 2 рази вища, а нирковий кліренс знижений приблизно на 85 %. При порушенні функції нирок рекомендується регулювання дози.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Концентрації трандолаприлу і трандолаприлату у плазмі крові хворих на цироз печінки легкого та помірного ступеня порівняно зі здоровими добровольцями були відповідно у 9 разів та у 2 рази вищими без впливу на пригнічення активності АПФ. Пацієнтам з печінковою недостатністю слід зменшити дозування.

Клінічні характеристики.

Показання.

Есенціальна гіпертензія у пацієнтів, у яких артеріальний тиск нормалізується за допомогою трандолаприлу та верапамілу окремо у таких самих дозах, або при неадекватному контролі артеріального тиску при застосуванні тільки одного з активних компонентів препарату.

Протипоказання.

• Гіперчутливість до трандолаприлу або будь-якого іншого інгібітору АПФ та/або верапамілу, або будь-якої з допоміжних речовин.

·        Застосування дітям та підліткам (< 18 років).

• Ангіоневротичний набряк, пов’язаний з лікуванням інгібіторами АПФ, в анамнезі.
• Спадковий/ідіопатичний ангіоневротичний набряк.
• Кардіогенний шок.
• Атріовентрикулярна блокада ІІ або ІІІ ступеня без функціонуючого штучного водія ритму.
• Синдром слабкості синусового вузла у пацієнтів без функціонуючого штучного водія ритму.

·         Серцева недостатність з фракцією викиду менше 35 % та/або тиском у легеневій артерії вище 20 мм рт. ст.

·        Фібриляція/тріпотіння передсердь при наявності додаткових провідних шляхів (наприклад синдром Вольфа-Паркінсона-Уайта, синдром Лауна-Ганонга-Левіна). У таких пацієнтів при застосуванні верапамілу гідрохлориду є ризик розвитку шлуночкової тахіаритмії, включаючи шлуночкову фібриляцію.

• Вагітні або жінки, які планують завагітніти (див. «Особливості застосування», «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
• Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).
• Діаліз.

·         Одночасне застосування засобів, що містять аліскірен, пацієнтам з цукровим діабетом або нирковою недостатністю (при швидкості клубочкової фільтрації < 60 мл/хв/1,73 м²).

• Цироз печінки з асцитом.
• Одночасне внутрішньовенне застосування блокаторів бета-адренорецепторів (за винятком проведення інтенсивної терапії).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Потенційні взаємодії в зв’язку з присутністю верапамілу у препараті Тарка^®.

Дослідження метаболізму верапамілу гідрохлориду in vitro показали, що він метаболізується за допомогою цитохрому Р450 CYP3A4, CYP1А2, CYP2С8, CYP2С9 та CYP2С18. Верапаміл проявляє себе як інгібітор ферментів CYP3A4 та Р-глікопротеїну (Р-gp). Повідомлялося про клінічно важливу взаємодію з інгібіторами CYP3A4, що спричиняла підвищення рівня верапамілу у плазмі крові, тоді як індуктори CYP3A4 спричиняли зниження рівня верапамілу у плазмі крові, тому необхідний моніторинг щодо взаємодії з іншими лікарськими засобами.

Празозин: підвищення С_max празозину (~40 %) без зміни періоду напіввиведення. Адитивний гіпотензивний ефект.

Теразозин: збільшення AUC (~24 %) і С_max (~25 %) теразозину. Адитивний гіпотензивний ефект.

Флекаїнід: мінімальний вплив на плазмовий кліренс флекаїніду (<~10 %); відсутність впливу на плазмовий кліренс верапамілу (див. також «Особливості застосування» (протиаритмічні засоби, b-адреноблокатори)).

Хінідин: зниження кліренсу хінідину при пероральному застосуванні (~35 %). Можлива артеріальна гіпотензія. Можливий набряк легенів у пацієнтів із гіпертрофічною обструктивною кардіоміопатією. Електрофізіологічні ефекти хінідину і верапамілу на атріовентрикулярну провідність вивчалися за участю 8 пацієнтів. Верапаміл суттєво перешкоджав впливу хінідину на атріовентрикулярну провідність. Було повідомлення про підвищення рівнів хінідину на тлі терапії верапамілом.

Теофілін: зниження кліренсу при пероральному та системному застосуванні приблизно на 20 %, у курців – на 11 %.

Карбамазепін: збільшення AUC карбамазепіну (~46 %) у пацієнтів з парціальною епілепсією, що не піддаються лікуванню. Підвищення рівнів карбамазепіну, що може викликати побічні ефекти карбамазепіну, такі як диплопія, головний біль, атаксія або запаморочення.

Фенітоін: зниження плазмових концентрацій верапамілу.

Іміпрамін: збільшення AUC іміпраміну (~15 %) без впливу на рівень його активного метаболіту дезипраміну.

Глібурид: збільшення С_max (~28 %) і AUC (~26 %) глібуриду.

Колхіцин: збільшення AUC (приблизно у 2 рази) і С_max (приблизно у 1,3 раза) колхіцину. Дозу колхіцину потрібно зменшити (див. інструкцію для медичного застосування колхіцину).

Протимікробні засоби

Кларитроміцин, еритроміцин, телітроміцин: можливе підвищення рівня верапамілу.

Рифампіцин: зниження AUC верапамілу (~97 %), С_max (~94 %), біодоступності після перорального застосування (~92 %), може знизити гіпотензивний ефект.    

Доксорубіцин: при одночасному застосуванні доксорубіцину та верапамілу підвищується AUC (104 %) та С_max (61 %) доксорубіцину у плазмі крові у хворих з дрібноклітинним раком легенів.

Фенобарбітал: підвищення кліренсу верапамілу при пероральному застосуванні (приблизно у 5 разів).

Буспірон: збільшення AUC та С_max буспірону приблизно у 3,4 раза.

Мідазолам: збільшення AUC мідазоламу приблизно у 3 рази та С_max – приблизно у 2 рази.

Метопролол: збільшення AUC (~32,5 %) і С_max (~41 %) метопрололу у пацієнтів зі стенокардією (див. також «Особливості застосування» (протиаритмічні засоби, b-адреноблокатори)).

Пропранолол: збільшення AUC (~65 %) і С_max (~94 %) пропранололу у пацієнтів зі стенокардією (див. також «Особливості застосування» (протиаритмічні засоби, b-адреноблокатори)).

Дигітоксин: зниження загального кліренсу дигітоксину (~27 %) та екстраренального кліренсу (~29 %).

Дигоксин: підвищення С_max (~44 %), С_12h (~53 %), С_ss (~44 %) і AUC (~50 %) дигоксину у здорових добровольців. Необхідно зменшити дозу дигоксину (див. також «Особливості застосування»).

Циметидин: збільшення AUC R-верапамілу (~25 %) та S-верапамілу (~40 %) з відповідним зниженням кліренсу R- та S-верапамілу.

Циклоспорин: збільшення AUC, С_ss, С_max циклоспорину приблизно на 45 %.

Еверолімус: збільшення AUC (приблизно у 3,5 раза) і С_max (приблизно у 2,3 раза) еверолімусу, збільшення С_trough (приблизно у 2,3 раза) верапамілу. Може бути потрібним визначення концентрацій та корекція дози еверолімусу.

Сиролімус: збільшення AUC (приблизно у 2,2 раза) сиролімусу, збільшення AUC (приблизно у 1,5 раза) S-верапамілу. Може бути потрібним визначення концентрацій та корекція дози сиролімусу.

Такролімус: можливе підвищення рівнів цього препарату у плазмі крові.

Ліпідознижувальні засоби (інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини))

Аторвастатин: можливе підвищення рівня аторвастатину. Аторвастатин збільшує AUC верапамілу приблизно на 43 %.

Ловастатин: можливе підвищення рівня ловастатину. Збільшення AUC (~63 %) і С_max (~32 %) верапамілу.

Симвастатин: збільшення AUC симвастатину приблизно у 2,6 раза, С_max симвастатину – у 4,6 раза. Були повідомлення, що одночасне застосування верапамілу та високих доз симвастатину підвищувало ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу.

Лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази (такими як симвастатин, аторвастатин або ловастатин) пацієнтів, які приймають верапаміл, слід розпочинати з найменшої можливої дози та титрувати в бік її збільшення. Одночасне застосування верапамілу та високих доз симвастатину збільшувало ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу. Якщо лікування верапамілом призначено пацієнтам, які вже приймають інгібітор ГМГ-КоА-редуктази (симвастатин, аторвастатин або ловастатин), дозу статину слід зменшити та установити відповідно до концентрації холестерину в сироватці крові.

Флувастатин, правастатин та розувастатин не метаболізуються цитохромом CYP3A4 та мають меншу ймовірність взаємодії з верапамілом.

Алмотриптан: збільшення AUC (~20 %) та С_max (~24 %) алмотриптану.

Сульфінпіразон: збільшення кліренсу верапамілу при пероральному застосуванні приблизно у 3 рази, зменшення біодоступності приблизно на 60 %. Може спостерігатися зниження гіпотензивного ефекту.

Грейпфрутовий сік: збільшення AUC R- (~49 %) та S-верапамілу (~37 %), збільшення С_max R- (~75 %) та S-верапамілу (~51 %) без впливу на період напіввиведення та нирковий кліренс. Не слід вживати грейпфрутовий сік разом з препаратом Тарка^®.

Трава звіробою: зменшення AUC R- (~78 %) та S-верапамілу (~80 %) з відповідним зниженням С_max.

Антигіпертензивні лікарські засоби, діуретики, вазодилататори посилюють гіпотензивний ефект препарату.

Противірусні (ВІЛ) засоби: через здатність деяких противірусних (ВІЛ) засобів, таких як ритонавір, пригнічувати метаболізм плазмові концентрації верапамілу можуть підвищуватися. Необхідно проявляти обережність або знизити дозу верапамілу.

Літій: повідомлялося про підвищену нейротоксичність літію при одночасному застосуванні верапамілу гідрохлориду та літію без або з підвищенням рівнів літію у плазмі крові. Однак у пацієнтів, які постійно приймали однакову дозу літію перорально, додавання верапамілу гідрохлориду призводило до зниження рівнів літію у плазмі крові. Пацієнти, що отримують обидва лікарські засоби, повинні перебувати під ретельним наглядом.

Внутрішньовенні бета-блокатори: внутрішньовенні бета-блокатори не слід призначати під час лікування препаратом Тарка^® (див. «Протипоказання»). Поєднання верапамілу з бета-блокаторами може спровокувати серйозне порушення атріовентрикулярної провідності, яке в деяких випадках може призвести до тяжкої брадикардії: може також виникнути серйозне пригнічення серцевої діяльності.

Нейром’язові блокатори: можливе посилення ефектів нейром’язових блокаторів. Клінічні дані та дослідження на тваринах свідчать, що верапамілу гідрохлорид може потенціювати активність нейром’язових блокаторів (курареподібних та деполяризуючих).

Ацетилсаліцилова кислота: одночасне застосування ацетилсаліцилової кислоти з верапамілом може збільшувати профіль побічних ефектів ацетилсаліцилової кислоти (підвищений ризик виникнення кровотечі).

Алкоголь: підвищення плазмових рівнів етанолу. Етанол підвищує ризик артеріальної гіпотензії.

Дизопіраміду фосфат: дані про можливу взаємодію між верапамілом та дизопіраміду фосфатом відсутні. Тому дизопірамід не слід застосовувати за 48 годин до або упродовж 24 годин після застосування верапамілу.

Потенційні взаємодії в зв’язку з присутністю трандолаприлу у препараті Тарка^®

Терапія діуретиками: комбінація з діуретиками або з іншими антигіпертензивними засобами може посилювати антигіпертензивний ефект трандолаприлу. У хворих, які отримують діуретики, особливо при порушенні водно-сольового балансу, на початку лікування інгібіторами АПФ може надмірно знизитися артеріальний тиск (див. розділ «Особливості застосування»). Ймовірність посилення гіпотензивних ефектів препаратом Тарка^® може бути мінімізована шляхом припинення прийому діуретиків перед початком терапії препаратом Тарка^®. Якщо припинення терапії діуретиками не є можливим, початкову дозу препарату Тарка^® потрібно зменшити.

Калійзберігаючі діуретики (спіронолактон, амілорид, тріамтерен) або харчові добавки з калієм можуть збільшити ризик виникнення гіперкаліємії, особливо при нирковій недостатності. Трандолаприл може послаблювати втрату калію, спричинену тіазидними діуретиками.

Поєднання з блокаторами рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) або аліскіреном: дані клінічних досліджень продемонстрували, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ з БРА або аліскіреном асоціюється з підвищеною частотою виникнення побічних ефектів, таких як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та погіршення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), порівняно із застосуванням одного засобу, діючого на РААС (див. «Протипоказання», «Особливості застосування», «Фармакодинаміка»).

Протидіабетичні засоби: як і у разі застосування інших інгібіторів АПФ, одночасне застосування протидіабетичних засобів (інсуліну або пероральних гіпоглікемічних засобів) може призвести до посилення утилізації глюкози в крові з підвищеним ризиком виникнення гіпоглікемії.

Літій: трандолаприл може затримувати виведення літію із організму. Слід часто контролювати плазмові концентрації літію.

Препарати золота: рідко повідомлялося про нітритоїдні реакції (симптоми, що включають приплив крові до обличчя, нудоту, блювання та артеріальну гіпотензію) у пацієнтів, що проходили лікування ін’єкційними препаратами золота (натрію ауротіомалатом) одночасно з інгібітором АПФ, включаючи препарат Тарка^®.

Гемодіаліз: повідомлялося про анафілактоїдні реакції на поліакрилонітрильні мембрани з високою щільністю потоку, що використовувалися для гемодіалізу, у пацієнтів, яким застосовували інгібітори АПФ. Як і з іншими антигіпертензивними засобами цього хімічного класу, застосування інгібіторів АПФ потрібно уникати пацієнтам, які знаходяться на нирковому діалізі.

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ): як і у разі усіх антигіпертензивних засобів, застосування НПЗЗ (включаючи ацетилсаліцилову кислоту у підвищених дозах як протизапальний засіб, наприклад, для послаблення болю) може спричиняти послаблення гіпотензивного ефекту трандолаприлу. При додаванні або відміні НПЗЗ необхідно посилити контроль артеріального тиску у пацієнтів, які приймають трандолаприл. Крім того, описано, що НПЗЗ та інгібітори АПФ виявляють адитивний ефект щодо збільшення калію у сироватці крові та зниження ниркової функції. Зазвичай ці ефекти є оборотними і спостерігаються, як правило, у пацієнтів із порушеною функцією нирок.

Необхідно уникати застосування НПЗЗ, включаючи ацетилсаліцилову кислоту (крім випадків, коли вона застосовується у низьких дозах як антиагрегант), разом з інгібіторами АПФ пацієнтам із серцевою недостатністю.

Інгаляційні анестетики: інгібітори АПФ можуть посилювати гіпотензивний ефект деяких інгаляційних анестетиків.

Алопуринол, цитостатики або імунодепресанти, системні кортикостероїди або прокаїнамід можуть підвищити ризик розвитку лейкопенії при одночасному застосуванні з інгібіторами АПФ.

Антациди можуть знижувати біодоступність інгібіторів АПФ.

Симпатоміметики можуть знижувати антигіпертензивні ефекти інгібіторів АПФ. Слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів.

Нейролептики, трициклічні антидепресанти: як і у разі усіх антигіпертензивних засобів, існує підвищений ризик розвитку ортостатичної гіпотензії при поєднанні препарату з нейролептиками або трициклічними антидепресантами.

Особливості застосування.

Застереження в зв’язку з присутністю трандолаприлу у препараті Тарка^®

Ангіоневротичний набряк

Трандолаприл може спричиняти ангіоневротичний набряк, включаючи набряк обличчя, кінцівок, язика, голосової щілини та/або гортані. У пацієнтів негроїдної раси повідомлялося про підвищену частоту розвитку ангіоневротичного набряку при застосуванні інгібіторів АПФ порівняно з європейцями. Також повідомлялося про інтестинальний набряк у пацієнтів, які лікувалися інгібіторами АПФ. Можливість розвитку цієї реакції слід враховувати у пацієнтів із проявами болю в животі (з або без нудоти чи блювання).

Пацієнти, у яких виникає ангіоневротичний набряк, повинні негайно припинити терапію та перебувати під спостереженням до зникнення набряку. Ангіоневротичний набряк обличчя, як правило, проходить самостійно. Набряк, що поширюється не лише на обличчя, але й на голосову щілину, може бути небезпечним для життя через ризик виникнення обструкції дихальних шляхів. Ангіоневротичний набряк язика, голосової щілини або гортані вимагає негайного підшкірного введення 0,3–0,5 мл розчину адреналіну (1:1000) разом із проведенням інших терапевтичних заходів за необхідності.