Цисплатин-Тева 0.5 мг/мл 50 мл №1 розчин

І Н С Т Р У К Ц I Я

для медичного застосування препарату

 

ЦИСПЛАТИН-ТЕВА

(CISPLATIN-ТЕVА)

 

Склад:

діюча речовина: цисплатин;

1 мл концентрату для розчину для інфузій містить 0,5 мг або 1 мг цисплатину;

допомiжнi речовини: натрію хлорид, кислота хлористоводнева розведена, натрію гідроксид, вода для ін'єкцій.

 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Сполуки платини.                    Код АТС L01X A01.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Поширені або метастатичні злоякісні пухлини, зокрема рак яєчка (як паліативний засіб та у комплексі лікувальної поліхіміотерапії), рак яєчника (ІІІ і ІV стадій), карцинома сечового міхура, плоскоклітинна епітеліома голови та шиї (як паліативний засіб). У вигляді монотерапії або у комбінації з іншими антинеопластичними засобами.

Рак легенів, рак уротелію, цервікальні пухлини.

 

Протипоказання.

·      Підвищена чутливість до цисплатину або до інших препаратів, які містять платину.

·      Порушення функції нирок (рівень креатиніну < 60 мл/хв).

·      Дегідратація організму (для запобігання розвитку серйозних порушень функції нирок необхідна перед- і постгідратація).

·      Пригнічення функції кісткового мозку.

·      Порушення слуху.

·      Нейропатія, спричинена лікуванням цисплатином.

 

Спосіб застосування та дози.

Приготування розчину для  інфузій

Цисплатин перед застосуванням необхідно розвести в асептичних умовах. При приготуванні і введенні розчину для інфузій не можна використовувати інструменти з частинами, які містять алюміній, якщо вони можуть контактувати з препаратом (це стосується систем для внутрішньовенних інфузій, голок, катетерів, шприців).

Необхідну кількість концентрату для розчину для інфузій, розраховану згідно з наведеними далі рекомендаціями, розвести 1-2 л 0,9 % розчину натрію хлориду або сумішшю 0,9 % розчину натрію хлориду і 5 % розчину глюкози у співвідношенні 1 : 1 (у такому розчині концентрація натрію хлориду становить 0,45 %, а глюкози – 2,5 %).

У разі неможливості гідратації перед введенням цисплатину концентрат також може бути розведений сумішшю 0,9 % розчину натрію хлориду і 5 % розчину маніту у співвідношенні 1 : 1 (у такому розчині концентрація натрію хлориду становить 0,45 %, а маніту – 2,5 %).

Можна застосовувати лише прозорі та безбарвні розчини без видимих механічних включень. Якщо розчин не прозорий або містить осад, його не слід використовувати. Розчин для інфузій слід вводити одноразово.

Дози для дорослих та дітей

Дози цисплатину визначають залежно від нозології, очікуваної реакції на терапію, а також з огляду на те, застосовується цисплатин у вигляді монотерапії чи як складова комбінованої хіміотерапії. Наведені нижче дози рекомендовані як для дорослих, так і для дітей.

При монотерапії рекомендуються такі схеми лікування:

·      одноразове введення дози 50-120 мг/м² поверхні тіла кожні 3-4 тижні;

·      щоденне введення доз 15-20 мг/м² поверхні тіла протягом 5 днів з повторенням курсів кожні 3-4 тижні.

При комбінованій хіміотерапії дози мають бути нижчими. Зазвичай цисплатин призначають у дозі 20 мг/м² поверхні тіла або більше кожні 3-4 тижні.

Розпочинати наступний курс лікування можна лише після комплексної оцінки стану пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»).

При розвитку порушень функції нирок або пригніченні функції кісткового мозку дози препарату необхідно відповідним чином знижувати.

Розчин для інфузій можна вводити лише шляхом внутрішньовенної краплинної інфузії.

Розчин для інфузій слід вводити протягом 6-8 годин. Протягом 6-12 годин до введення препарату і не менше 6 годин після закінчення інфузії цисплатину слід проводити адекватну гідратацію організму. Вона необхідна для підтримки достатнього діурезу у процесі та після введення цисплатину. Гідратація у дорослих здійснюється шляхом внутрішньовенного вливання 0,9 % розчину натрію хлориду або суміші 0,9 % розчину натрію хлориду і 5 % розчину глюкози у співвідношенні 1 : 1.

Прегідратація: внутрішньовенна інфузія одного із зазначених розчинів зі швидкістю             100-200 мл/год протягом 6-12 годин.

Постгідратація: внутрішньовенна інфузія ще 2 л одного із зазначених розчинів зі швидкістю 100-200 мл/год протягом 6-12 годин.

Якщо після гідратації сечовиділення менше за 100-200 мл/год, може бути необхідним форсований діурез. Для цього пацієнту внутрішньовенно вводять 37,5 г манітолу (375 мл 10 % розчину) або застосовують діуретики (за умови нормальної функції нирок). Манітол або діуретики також необхідно призначати у випадках, коли доза цисплатину перевищує 60 мг/м² поверхні тіла.

Пацієнти повинні вживати велику кількість рідини протягом 24 годин після введення цисплатину для забезпечення достатнього сечовиділення.

 

Побiчні реакції.

Небажані побічні ефекти залежать від доз цисплатину і можуть мати кумулятивний характер.

Побічні явища, про які повідомлялося частіше (> 10 % випадків), були: гематологічні (лейкопенія, тромбоцитопенія та анемія), шлунково-кишкові (анорексія, нудота, блювання та діарея), розлади слуху (слухові порушення), ниркові розлади (ниркова недостатність, нефротоксичність, гіперурикемія) та лихоманка.

Майже в 1/3 пацієнтів, які отримували цисплатин у вигляді монотерапії, повідомлялося про серйозну ототоксичну дію на нирки, кістковий мозок та вуха; дія загалом дозозолежна та кумулятивна. У дітей ототоксичність може бути серйознішою.

 

Інфекції та інвазії.

Часто відзначалися інфекції ^а, сепсис.

Доброякісні, злоякісні, неспецифічні пухлини (включаючи цисти та поліпи).

Рідко спостерігалася гостра лейкемія. Цисплатин  підвищує розвиток виникнення  вторинної лейкемії, що є дозозалежною та не залежить від віку або статі.

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи.

Цисплатин спричиняє дозозалежну, кумулятивну і переважно оборотну лейкопенію, тромбоцитопенію та анемію. Мієлосупресія має кумулятивний характер. Суттєве зниження кількості лейкоцитів відбувається приблизно через 14 діб після введення цисплатину (у 5 % пацієнтів – до 1,5 ´ 10⁹/л і нижче). Мінімальна кількість тромбоцитів спостерігається приблизно через 21 добу (у 10 % пацієнтів вона зменшується до 50 ´ 10⁹/л і нижче). Показники нормалізуються приблизно через 39 діб. Анемія (зниження більш ніж до 2 г гемоглобіну)  виникає приблизно з тією ж частотою, але загалом після лейкопенії та тромбоцитопенії.

Відзначалися поодинокі випадки розвитку Кумбс-позитивної гемолітичної анемії (оборотної після закінчення терапії). Повідомлялося про гемоліз, який, можливо був спричинений цисплатином. Після введення цисплатину у високих дозах можливе тяжке пригнічення функції кісткового мозку (включаючи агранулоцитоз та/або апластичну анемію).

Алергічні реакції.

Повідомлялося про реакції підвищеної чутливості з такими проявами як висипання, кропив'янка, еритема, свербіж. Можливий ангіоневротичний набряк. У поодиноких випадках розвиваються анафілактичні реакції; були окремі повідомлення про артеріальну гіпотензію, тахікардію, задишку, бронхоспазм, набряк обличчя і пропасницю. У таких випадках може бути необхідним лікування антигістамінними препаратами, епінефрином (адреналіном) і стероїдами.

Порушення з боку імунної системи.

Повідомлялося про імуносупресію.

Порушення з боку ендокринної системи.

Рідко спостерігалося підвищення рівня амілази у сироватці крові. У поодиноких випадках відзначалася неадекватна секреція антидіуретичного гормона.

Порушення обміну речовин, метаболізму.

Повідомлялося про гіпонатріємію,  гіпомагніємію, гіпокальціємію, гіпофосфатемію та гіпокаліємію з м'язовими спазмами та/або змінами ЕКГ унаслідок ушкодження ниркової системи цисплатином (при цьому реабсорбція зазначених катіонів у ниркових канальцях зменшується). У поодиноких випадках відзначалися гіперхолістеринемія, підвищення концентрації заліза у крові, дегідратація, гіперурикемія, тетанія.

Порушення з боку нервової системи.

Лікування цисплатином може спричинити периферичну невропатію (зазвичай двобічну і сенсорну), у поодиноких випадках – втрату смакової або тактильної функції чи ретробульбарний неврит з втратою зору і порушеннями церебральних функцій (сплутаністю свідомості, невиразним мовленням, в окремих випадках – кірковою сліпотою, втратою пам'яті, паралічем). Відзначалися випадки розвитку симптому Лермітта, автономної нейропатії і мієлопатії спинного мозку.

Рідко повідомлялося про ураження головного мозку (включаючи випадки гострих цереброваскулярних ускладнень, церебральний артериїт, оклюзію сонної артерії, енцефалопатію), конвульсії, лейкоенцефалопатія, оборотний пізній синдром лейкоенцефалопатії, судоми. У поодиноких випадках повідомлялося про цереброваскулярне ускладнення, геморагічний інсульт, ішемічний інсульт, втрату смаку, арефлексію.

Якщо у пацієнта відзначали один із указаних вище церебральних симптомів, лікування цисплатином необхідно негайно припинити. Нейротоксична дія цисплатину може бути оборотною, однак у 30-50 % пацієнтів порушені функції не відновлюються навіть після закінчення лікування цисплатином. Прояви нейротоксичної дії цисплатину можуть відзначатися як після тривалої терапії, так і після введення першої дози.

Порушення з боку органів зору.

Після комбінованої хіміотерапії цисплатином та іншими препаратами спостерігалася втрата зору.

У поодиноких випадках повідомлялося про набряк диска зорового нерва, ретробульбарний неврит та кіркова сліпота.  Зафіксований лише один випадок розвитку однобічного ретробульбарного невриту з втратою гостроти зору після поліхіміотерапії з подальшим лікуванням цисплатином.

Повідомлялося про порушення зору та кольоросприймання, розпливчатий зір, набряк диска зорового нерва, пігментацію сітківки.

Порушення з боку органів слуху.

Спостерігалося порушення слуху. Ототоксичність цисплатину є кумулятивною. Порушення слуху можуть бути необоротними, інколи вражається лише одне вухо. Зазвичай спостерігаються шум у вухах та/або порушення слуху в діапазоні високих частот                  (4000-8000 Гц). Порушення слуху у звичайному слуховому діапазоні (250-2000 Гц) відзначаються у 10-15 % пацієнтів.

Також можливі глухота і порушення роботи вестибулярного апарату у комбінації із системними запамороченнями (вертиго). Опромінювання зони черепа до терапії цисплатином або одночасно з нею збільшує ризик втрати слуху.

У поодиноких випадках пацієнти втрачають здатність до нормального спілкування після лікування цисплатином. У дітей та людей літнього віку ускладнення можуть бути серйознішими.

Порушення з боку серцевої системи.

Спостерігалися аритмія, включаючи брадикардію, тахікардію та інші зміни ЕКГ, наприклад повідомлялося про зміни ST-сегмента, ознаки серцевої ішемії при лікуванні цисплатином у комбінації з іншими цитостатиками.

Гіпертензія  та інфаркт міокарда можуть виникнути навіть після кількох років після закінчення лікування. Повідомлялося про зупинку серця при лікуванні цисплатином у комбінації з іншими цитостатиками, однак це трапляється надзвичайно рідко. Можливе виникнення тяжкої ішемічної хвороби серця, порушення серцевої діяльності.

Порушення з боку судинної системи.

Спостерігалися флебіти у місці ін'єкції.

У поодиноких випадках  повідомлялося про розвиток васкулярних порушень (церебральна або міокардіальна ішемія, порушення периферичної циркуляції крові, подібні до синдрому Рейно). Можливі тромботична мікроангіопатія ( гемолітичний уремічний синдром).

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Спостерігалися задишка, пневмонія та недостатність дихальної системи.

Можливе виникнення легеневої емболії.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту.

Часто відзначалися анорексія, нудота, блювання, біль у ділянці шлунка та діарея зазвичай через 1-4 години після введення цисплатину.

Спостерігалися поява металевих відкладень на яснах, стоматит, діарея.

Порушення з боку гепатобіліарної системи.

Спостерігалося порушення функції печінки з підвищенням рівнів сироваткових трансаміназ, однак ці зміни є оборотними.

Повідомлялося про зниження рівня альбуміну, можливо, пов'язане з лікуванням цисплатином; підвищення рівня білірубіну крові.

Порушення з боку шкіри та підшкірної тканини.

Можливі еритема, виразки на шкірі у місці ін'єкції, алопеція, висипання.

Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини.

Повідомлялося про спазм у м’язах.

Порушення з боку сечовидільної системи.

Спостерігалися випадки виникнення ниркової недостатності^б після одноразового або багаторазового введення цисплатину. Незначні оборотні порушення функції нирок можуть спостерігатися після одноразового застосування цисплатину у середніх дозах (20-50 мг/м² поверхні тіла). При введенні цисплатину у високих дозах (50-120 мг/м² поверхні тіла) або щоденному застосуванні цисплатину може розвинутися ниркова недостатність з некрозом канальців, що проявляється уремією або анурією. Ниркова недостатність може бути необоротною. Нефротоксичність має кумулятивний характер. Вона може виявлятися як через 2-3 дні, так і через 2 тижні після введення першої дози цисплатину. Концентрації креатиніну і сечовини у сироватці крові можуть підвищуватися. Гідратація до і після введення цисплатину і форсований діурез зменшують ризик нефротоксичних уражень. Після одноразового введення цисплатину у дозі 50 мг/м² поверхні тіла без проведення достатньої гідратації симптоми нефротоксичності спостерігалися у 28-36 % пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

Можлива безсимптомна гіперурикемія або із симптомами подагри. Гіперурикемія у поєднанні з нефротоксичними ураженнями відзначалася у 25-30 % пацієнтів. Гіперурикемія та гіперальбумінемія можуть спровокувати нефротоксичність, спричинену цисплатином. Можливе виникнення  гострої ниркової недостатності.

Розлади репродуктивної системи та молочних залоз.

Можливі порушення сперматогенезу та овуляції, аменорея, азооспермія, а також болюча гінекомастія.

Загальні розлади.

Спостерігалися лихоманка, транссудація у місці ін'єкції ^в, гикавка, неспокій, астенія, слабкість, втома, озноб.

^а  ускладнення інфекції  привели до летального наслідку деяких пацієнтів.

^б підвищення рівня залишкового азоту в крові  та креатиніну, вміст сечової кислоти та/або зниження кліренсу креатиніну відносяться до ниркової недостатності .

^в місцева токсичність м’яких тканин включає целюліт, фіброз, некроз (часто), біль (часто), набряк (часто) та еритему (часто) є результатом транссудації.

 

Передозування.

При передозуванні можуть спостерігатися зазначені раніше токсичні ефекти, однак їх інтенсивність вища. Ефективна гідратація і осмотичний діурез одразу ж після передозування можуть зменшити токсичний вплив цисплатину.

У разі значного передозування (> 200 мг/м² поверхні тіла) може спостерігатися безпосередній вплив на дихальний центр головного мозку з розвитком загрозливих для життя порушень дихальної функції і кислотно-лужної рівноваги, оскільки цисплатин проходить крізь гематоенцефалічний бар'єр. Терапія – симптоматична.

 

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Даних щодо застосування цисплатину вагітним недостатньо. Однак вважається, що у разі застосування у період вагітності цисплатин може спричиняти серйозні вади розвитку плода. Тому цисплатин не слід застосовувати вагітним.

Цисплатин екскретується у молоко, тому годування груддю під час терапії цисплатином необхідно припинити.

 

Діти.

У дітей перед початком наступного курсу лікування Цисплатином-Тева головні лабораторні показники (креатинін сироватки, сечовина, лейкоцити, тромбоцити, аудіограма) мають повертатися до відповідних вікових норм.

Особливі заходи безпеки.

Як і при роботі з будь-якими іншими цитотоксичними препаратами, при маніпуляціях з цисплатином  необхідно дотримуватися правил безпеки: обов'язково користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами, шапочками), при можливості працювати під витяжкою.

Слід запобігати потраплянню розчинів цисплатину на шкіру та/або слизові оболонки. Якщо це все ж сталося, уражене місце промивати великою кількістю води і змащувати кремом при появі подразнення (у деяких осіб, чутливих до платини, можуть спостерігатися шкірні реакції).

Вагітним медичним працівникам не можна працювати з цисплатином.

Невикористані розчини, інструменти та матеріали, які використовувалися при маніпуляціях з цисплатином, необхідно знищити згідно з визначеною процедурою.

 

Особливості застосування.

Лікування цисплатином має здійснюватися під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога.

Для цисплатину характерна кумулятивна ототоксична, нефротоксична та нейротоксична дія. Його токсичність може посилюватися при комбінованому застосуванні з іншими препаратами, які чинять токсичну дію на зазначені органи та системи.

Перед початком лікування цисплатином і перед початком кожного наступного курсу терапії необхідно знімати аудіограми.

Для зниження нефротоксичності необхідно проводити адекватну гідратацію хворих перед, під час і після внутрішньовенного введення цисплатину.

Перед лікуванням, у процесі терапії і після лікування цисплатином необхідно контролювати:

·      функцію нирок;

·      функцію печінки;

·      функцію системи кровотворення (кількість еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів);

·      рівні електролітів сироватки крові (концентрації кальцію, натрію, калію, магнію).

Аналізи необхідно повторювати щотижня протягом усього періоду лікування цисплатином.

Наступний курс терапії не можна розпочинати до нормалізації головних показників, а саме (у дорослих):

·      креатинін сироватки: ≤ 130 мкмоль/л (1,5 мг/дл);

·      сечовина: < 25 мг/дл;

·      кількість лейкоцитів: > 4,0 ´ 10⁹/л;

·      кількість тромбоцитів: > 100 ´ 10⁹/л;

·      аудіограма: результати у межах нормальних показників.

Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів з периферичною невропатією, не спричиненою цисплатином, а також пацієнтів з гострими бактеріальними та вірусними інфекціями.

У разі паравенозного введення препарату необхідно:

·      негайно припинити інфузію цисплатину;

·      не рухаючи голку, виконати аспірацію екстравазату з тканин і промити їх 0,9 % розчином натрію хлориду (особливо у разі застосовування розчину для інфузій з концентрацією цисплатину вище за рекомендовану).

Після введення цисплатину часто спостерігаються нудота, блювання, діарея. Профілактичне застосування антиеметиків може допомогти запобігти нудоті та блюванню або ж зменшити їх інтенсивність. Втрати рідини унаслідок блювання або діареї необхідно компенсувати.

І чоловікам, і жінкам репродуктивного віку необхідно користуватися ефективними контрацептивними засобами у період і щонайменше протягом 6 місяців після лікування

 

препаратом. Якщо після закінчення терапії пацієнт бажає мати дітей, йому слід попередньо проконсультуватися у фахівця-генетика. Оскільки лікування цисплатином може спричинити необоротну безплідність, чоловікам, які в майбутньому бажають стати батьками, необхідно потурбуватися про кріоконсервацію їх сперми до початку терапії.