Цитозар 100 мг ліофілізат

Состав

действующее вещество: цитарабин;

1 флакон содержит 100 мг цитарабина;

вспомогательные вещества: кислота соляная концентрированная, натрия гидроксид.

1 ампула с растворителем содержит спирта бензилового 9 мг / мл, воду для инъекций.

1 флакон содержит 1000 мг цитарабина;

вспомогательные вещества: кислота соляная концентрированная, натрия гидроксид.

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизат; растворитель: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтичеcкая группа

Инсектициды и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Структурные аналоги пиримидина. Цитарабин. Код АТХ L01B C01.

Фармакодинамика

Как аналог пиримидинового нуклеозида (отличающийся от обычного цитидина или дезоксицитидина ДНК или РНК в сахарной части молекулы, он содержит арабинозу вместо рибозы или дезоксирибозы) цитарабин является антибластических средством, подавляет синтез ДНК. Также он антивирусные и иммуносупрессорной свойства. 

Детальное изучение механизма цитотоксичности in vitro указывает, что основным действием цитарабина является подавление синтеза дезоксицитидина (как антиметаболит, зависит от клеточного цикла, он подавляет синтез ДНК во время S-фазы митоза), хотя подавление цитидилових киназ и включение соединения в нуклеиновых кислот могут также играть роль в цитостатической и цитотоксической действия препарата. Благодаря своей цитотоксической действия цитарабин вызывает дозозависимое разрушение клеток в пролиферирующих тканях.

Фармакокинетика

Общие фармакокинетические свойства

Цитарабин неэффективно при пероральном приеме (только примерно 20% дозы при пероральном применении всасывается в желудочно-кишечном тракте). Процесс элиминации из крови имеет двухфазный характер: начальная фаза распределения (примерно 10 минут) и вторая фаза вывода (1-3 часа).

Распределение

Относительно равномерный уровень в сыворотке крови достигается путем непрерывной инфузии.

После инъекции цитарабина его концентрация в спинномозговой жидкости остается значительно ниже уровня в плазме крови. Однако через 2:00 непрерывной инфузии концентрация в спинномозговой жидкости может достичь 40% уровня плазмы крови.

Метаболизм

После парентерального введения препарат быстро метаболизируется, главным образом печенью и, возможно, почками. Цитарабин дезаминируется к арабинофуранозилурацилу. После введения однократной высокой дозы у большинства пациентов в течение 15 минут уровень препарата в крови падает до уровня, который практически не поддается измерению. 

У некоторых пациентов уже через 5 минут после инъекции уровень циркулирующего препарата был таким, который невозможно обнаружить. В конце фазы выведения уровень неактивного метаболита (1-бета-D-арабиноза-урацил) в плазме крови составляет 80%. Во время интратекального введения период полувыведения цитарабина из ликвора составляет примерно 2 часа. Метаболизм препарата является минимальным, поскольку в этом месте концентрации дезаминаз являются низкими.

Выведение

После введения человеку только 5,8% введенной дозы выводится из организма в неизмененном виде с мочой в течение 12-24 часов; 90% дозы выводится в виде дезаминованого продукта.

Показания

• Достижение и поддержание ремиссии при острых нелимфобластных лейкозах у взрослых и детей.

• Лечение других видов лейкозов, таких как острый лимфоцитарный лейкоз, хронический миелобластный лейкоз (бластный криз).

• Профилактика или лечение лейкозного менингита интратекально, в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами (метотрексат, гидрокортизон).

• Цитозар можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими средствами; лучшие результаты обычно достигаются при комплексном лечении. Ремиссии, индуцированные препаратом Цитозар, является кратковременными без дальнейшей поддерживающей терапии.

• Терапия лейкоза с высоким риском осложнений, рефрактерного лейкоза и рецидива острого лейкоза независимо от сопутствующего применения противоопухолевых химиотерапевтических средств высокими дозами препарата.

В составе комбинированной терапии (LSA2L2) для лечения неходжкинских лимфом у детей.

Цитозар экспериментально применяли для лечения различных видов новообразований. В общем, у небольшого количества пациентов с солидными опухолями была положительный ответ на лечение.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу, указанной в разделе «Состав».

• Медикаментозное угнетение функции костного мозга (при условии оценки риска и ожидаемой пользы).
  

• В период беременности препарат следует вводить только после оценки рисков и ожидаемой пользы (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
  

• Лактация: во время приема препарата кормление грудью следует прекратить (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
  

• Растворитель, содержащий бензиловый спирт в качестве консерванта, нельзя использовать для восстановления лиофилизата в следующих случаях: внутривенное лечение высокими дозами, интратекальное лечения и лечения новорожденных (в том числе недоношенных новорожденных и младенцев с низкой массой тела при рождении), а также лечение детей до 3 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Сочетание цитарабина с другими антибластическими средствами, миелосупрессивными веществами или лучевой терапией могут усилить цитотоксическое и иммуносупрессивную действие.

Дигоксин. У пациентов, получавших бета-ацетилдигоксин и химиотерапию, включавшую циклофосфамид, винкристин и преднизон, наблюдалось обратимое снижение равновесной концентрации дигоксина в плазме крови и почечной экскреции гликозида независимо от приема цитарабина или прокарбазин. 

Изменений в равновесной концентрации дигитоксина не обнаружено. Поэтому следует контролировать концентрацию дигоксина в плазме крови пациентов, которым применяют подобные режимы комбинированной химиотерапии. Назначение дигитоксина таким пациентам может рассматриваться как альтернативное лечение.

Гентамицин. In vitro исследования взаимодействия между гентамицином и цитарабином обнаружили существование антагонизма по отношению чувствительных штаммов K. pneumoniae. Это исследование дает возможность предположить, что у больных, принимающих цитарабин и гентамицин для лечения инфекций, вызванных K. pneumoniae, отсутствие быстрого терапевтического эффекта может свидетельствовать о необходимости повторной оценки антибактериальной терапии.

Фторцитозин. Клинические данные свидетельствуют о возможном снижении эффективности фторцитозина при одновременном применении с препаратом Цитозар. Это может быть связано с потенциально конкурентным ингибированием его накопления.

Метотрексат. Внутривенное применение цитарабина в комбинации с Интратекально введением метотрексата может повысить риск развития тяжелых неврологических побочных реакций, таких как головная боль, паралич, кома и инсультоподобные эпизоды (см. Раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

В период индукции ремиссии больные должны находиться в учреждениях с соответствующим лабораторным и реанимационным оборудованием, достаточным для контроля переносимости препарата, защиты и поддержания состояния пациента во время токсического действия препарата. 

Основным токсическим эффектом препарата Цитозар является угнетение функции костного мозга и развитие лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Менее серьезные проявления токсичности включают тошноту, рвоту, диарею, боль в животе, образование язв в ротовой полости и нарушения функции печени.

Перед назначением препарата Цитозар необходимо сравнить потенциальную пользу для больного и риск развития токсических явлений. Перед проведением оценки польза / риск или перед началом терапии врач должен ознакомиться со следующими рекомендациями.

Анафилактические реакции

Во время лечения цитарабином наблюдались анафилактические реакции см. раздел «Побочные реакции». Сообщалось о анафилактические реакции, которая возникла сразу после введения препарата и привела к нарушению кровообращения и дыхания, требовало реанимационных мероприятий.

Со стороны органов кровеносной и лимфатической систем

Цитозар потенциально вредным для костного мозга. Степень вредного воздействия зависит от дозировки и режима приема. В случае медикаментозного подавления деятельности костного мозга лечение следует начинать с осторожностью, после оценки возможных рисков и ожидаемой пользы. Лечение следует проводить под тщательным контролем. 

В начале лечения необходимо ежедневно контролировать уровень лейкоцитов и тромбоцитов в крови. После исчезновения бластных клеток в периферической крови рекомендуется постоянный мониторинг костного мозга, так как угнетение его деятельности может повлечь тяжелые, иногда летальные последствия (инфекционные осложнения вследствие нейтропении и другие нарушения иммунной системы, вторичные кровоизлияния вследствие тромбоцитопении).

Пациенты, которые применяют Цитозар, следует внимательно следить. Рекомендуется часто определять количества лейкоцитов и тромбоцитов. Если медикаментозное угнетение функции костного мозга приводит к снижению уровня лейкоцитов в крови ниже 50000 / мм 3, полиморфноядерных гранулоцитов ниже 1000 / мм 3, следует рассмотреть вопрос приостановления или изменения лечения. 

После прекращения лечения количество клеток периферической крови может снижаться еще в течение 5-7 дней, достигая самого низкого уровня на 12-24-й день после отмены препарата. Лечение можно продолжить только после появления четких признаков восстановления костного мозга (по результатам повторных анализов костного мозга). В медицинском учреждении должно быть оборудование для лечения потенциально летальных осложнений угнетение костного мозга.

Печеночная и / или почечная функция

Очевидно, печень нейтрализует значительную часть дозы цитарабина. В частности, токсические реакции со стороны ЦНС после лечения высоких дозах более вероятными для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Пациентам с почечной или печеночной недостаточностью следует с осторожностью принимать препарат, возможно, в меньших дозах.

Неврологические побочные реакции

При внутривенном введении цитарабина в комбинации с интратекальным введением метотрексата наблюдались случаи тяжелых неврологических побочных реакций, от головной боли до паралича, комы и инсультоподибним эпизодов, преимущественно у молодых людей и подростков.

Синдром лизиса опухоли (СЛП)

Как и в случае лечения другими цитотоксическими средствами, применение препарата Цитозар может привести к синдрому лизиса опухоли, вызванного быстрым разрушением опухолевых клеток. Вторичная гиперурикемия, связанная с этим синдромом, может вызвать острую почечную недостаточность. 

В дополнение к другим исследований и клинических тестов следует регулярно контролировать уровень мочевой кислоты в крови. При необходимости должно быть предоставлено соответствующее поддерживающее лечение.

Лечение высокими дозами препарата Цитозар

После лечения высоких дозах (2-3 г / м2) сообщалось о возникновении тяжелых токсических реакций, иногда с летальным исходом, со стороны центральной нервной системы (ЦНС), желудочно-кишечного тракта и легких (отличающиеся от тех, которые возникают во время приема стандартных доз препарата Цитозар). 

К таким реакциям относятся: обратимое повреждение роговицы и геморрагический конъюнктивит, которых можно избежать или свести к минимуму их проявления путем профилактики глазными каплями, содержащими кортикостероиды; в большинстве случаев обратимые нарушения функции головного мозга и мозжечка, в том числе изменение личности, сонливость и кома язвы желудочно-кишечного тракта с тяжелым течением, в том числе кистозный пневматоз кишечника, что приводит к перитонита; сепсис и абсцесс печени отек легких, поражение печени с гипербилирубинемией; некроз кишечника и некротический колит. 

В двух взрослых пациентов с острым нелимфоцитарним лейкозом развилась периферическая моторная и сенсорная нейропатия после консолидации высокими дозами препарата Цитозар, даунорубицина и аспарагиназы. Пациентов, которым применяют лечение высокими дозами препарата Цитозар, необходимо обследовать на наличие симптомов нейропатии, поскольку может потребоваться корректировка режима дозирования во избежание необратимых неврологических нарушений.

Угнетение иммунитета / вакцинация / повышенная склонность к инфекциям

Введение живых или атенуированных живых вакцин пациентам, иммунитет которых ослаблен в результате приема химиотерапевтических препаратов, в том числе цитарабина, может привести к развитию серьезных или смертельных инфекций. Пациентам, получающим цитарабин, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Возможно введение инактивированных или убитых вакцин, однако ответ на такие вакцины может быть слабее.

Вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или сапрофитные инфекции любой локализации могут быть связаны с применением препарата Цитозар в качестве монотерапии или в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами в дозах, подавляющих клеточный или гуморальный иммунитет. Эти инфекции могут быть слабо выражены, но могут быть тяжелыми и даже летальными.

Тошнота, рвота

После быстрого применения препарата в течение нескольких часов может возникнуть тошнота или рвота. Таких реакций можно избежать, если вводить препарат путем инфузии.

Панкреатит

У пациентов, которым применяли лечения Цитозар в комбинации с другими лекарственными средствами, наблюдался острый панкреатит.

Применение детям

Гаспинг-синдром. Применение бензилового спирта в качестве консерванта ассоциировалось с развитием серьезных побочных явлений у детей, включая гаспинг-синдром и смерть. Хотя стандартные терапевтические дозы этого средства обычно содержат значительно пониженные бензилового спирта по сравнению с той, при которой развивался гаспинг-синдром, минимальное количество бензилового спирта, при которой могут возникнуть токсические явления неизвестна.

Риск развития токсических явлений зависит от введенного количества бензилового спирта и способности печени к детоксикации химического вещества. Недоношенные новорожденные и младенцы с низкой массой тела при рождении могут быть более склонны к развитию токсических явлений. Бензиловый спирт может вызвать токсические реакции и анафилактические реакции у младенцев и детей до 3 лет.

Если цитарабин назначен в высоких дозах или для интратекального применения, не следует использовать растворитель, содержащий бензиловый спирт. Для разведения может быть применен 0,9% раствор хлорида натрия, не содержит консервантов (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Содержание натрия

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть препарат считается почти не содержит натрия.

Канцерогенез

Канцерогенность препарата Цитозар была доказана в ходе исследований с привлечением животных. Подобное действие не может быть исключена при длительном применении цитарабина людям.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с механизмами

Цитозар не влияет на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами. Во время лечения цитарабином может наблюдаться дискомфорт, головокружение или тошнота (см. Раздел «Побочные реакции»). В таком случае управлять транспортными средствами или другими автоматизированными системами не рекомендуется.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Исследования по применению препарата беременным женщинам не проводились. Для некоторых видов животных цитарабин является тератогенным веществом. Этот препарат следует назначать беременным или женщинам, которые могут быть беременными, только в случаях, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. 

Во время лечения цитарабином женщинам репродуктивного возраста следует предотвращать возникновение беременности, то есть применять соответствующие средства контрацепции.

У женщин, которые применяли цитарабин в период беременности (в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами), рождались здоровые дети. Некоторые дети были недоношенными или родились с низкой массой тела. По некоторым детьми проводили наблюдение в течение периода от 6 недель до 7 лет после воздействия препарата и не было обнаружено никаких патологий. Один ребенок умер через 80 дней от гастроэнтерита.

Сообщалось о 2 случая врожденных патологий, в частности, когда плод испытал влияние системной терапии цитарабином течение первого триместра беременности. Указанные патологии включали дефекты дистальных отделов верхних и нижних конечностей и деформацию конечностей и ушей.

Сообщалось о развитии панцитопении, лейкопении, анемии, тромбоцитопении, отклонение уровня электролитов, мимолетной эозинофилии, повышение уровня IgM и гиперпирексии, сепсиса и летальных случаев в течение неонатального периода у детей, подвергшихся воздействию цитарабина в утробе. Некоторые из этих детей были недоношенными.

Терапевтические аборты были осуществлены в пяти случаях у женщин, проходивших терапию цитарабином. Четыре плоды были в целом нормальные, но один имел увеличенную селезенку, у другого была обнаружена трисомия по Х-хромосоме в хорионический ткани.

За потенциально возможно развитие отклонений во время терапии цитотоксическими препаратами, особенно в течение I триместра, у пациенток, которые являются беременными или могут забеременеть во время приема цитарабина, необходимо оценить потенциальный риск для плода и целесообразности сохранения беременности. 

Есть определенный, но значительно меньший риск, если терапию начать в течение II или III триместров. Хотя есть случаи рождения здоровых детей женщинами, получавших лечение цитарабином течение всех трех триместров, за такими детьми необходимо дальнейшее медицинское наблюдение.

Бензиловый спирт, содержащийся в растворителе, может проникать через плаценту (см. Раздел «Особенности применения»).

Кормление грудью

Неизвестно, выводится ли препарат в грудное молоко. В связи с тем, что многие лекарства экскретируются в грудное молоко и через потенциальный риск развития побочных реакций, вызванных цитарабином, необходимо прекратить кормление грудью или прекратить применение лекарств, учитывая пользу от лечения для матери.

Нарушение фертильной функции

Мужчины должны применять средства контрацепции для предупреждения оплодотворения во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после лечения. Перед началом лечения пациентов следует сообщить о существующей возможности хранения спермы, поскольку существует риск возникновения необратимого бесплодия после лечения Цитозар.

Способ применения и дозы

Цитозар должен назначать только врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.

Препарат следует применять в комбинации с другими цитотоксическими средствами, используя различные схемы дозирования. Его можно вводить путем инфузии или инъекции, подкожно или интратекально.

Для приготовления раствора цитарабина для введения в высоких дозах, интратекального применения или для применения младенцам и детям в возрасте до 3 лет не следует использовать растворители, содержащие бензиловый спирт (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Для разведения может быть применен 0,9% раствор натрия хлорида, не содержит консервантов.

Подкожно разрешается вводить только раствор для инъекций с концентрацией 20 мг / мл. Стандартная доза для подкожного применения составляет 20-100 мг / м2 в зависимости от показаний и режима дозирования.

Дозировка для взрослых

1. Индукция ремиссии

a. Длительное применение

Рекомендуемая доза для болюсной инъекции составляет 2 мг / кг массы тела в сутки в течение 10 дней. Количественный анализ крови следует проводить ежедневно. В случае отсутствия терапевтического эффекта и при отсутствии признаков токсичности дозу можно увеличить до 4 мг / кг массы тела в сутки. 

Применение такой дозы можно продолжать до появления терапевтического ответа или признаков токсичности. В условиях применения вышеприведенной дозы токсические симптомы наблюдаются почти у всех пациентов.

Дозу 0,5-1,0 мг / кг массы тела в сутки можно вводить путем инфузии в течение не более 24 часов. У большинства пациентов удовлетворительное результат наблюдается уже после первого часа инфузии. Через 10 дней дозу можно увеличить максимум до 2 мг / кг массы тела в сутки и применять до появления признаков токсичности или до достижения ремиссии.

б. Прерывистая терапия

Цитозар вводят внутривенно в течение 5 дней подряд в дозе 3-5 мг / кг массы тела в сутки. Лечение повторяют после перерыва, который длится от 2 до 9 дней. Такой режим лечения следует продолжать до появления признаков токсичности или достижения ремиссии.

Появление признаков восстановления костного мозга можно ожидать через 7-64 дней (в среднем 28 дней). Стандартную дозу можно постепенно увеличить, если нет признаков токсичности и не наблюдается ремиссия в условиях стандартного режима дозирования.

2. Поддерживающее дозирования

Ремиссию, которая была достигнута с применением цитарабина и / или других препаратов, можно поддерживать, применяя 1-2 внутривенных или подкожных введения препарата Цитозар в неделю в дозе 1 мг / кг массы тела.

3. Лечение высокими дозами

При химиотерапии высокими дозами Цитозар вводят из расчета 2-3 г / м2 путем внутривенной инфузии продолжительностью 1-3 часа каждые 12:00 в течение 1-6 дней.

Химиотерапия высокими дозами должна проводиться с особой осторожностью только медицинским персоналом, который имеет опыт такого лечения.

Суммарная переносимая доза может быть выше, если пациенты получают препарат путем быстрых внутривенных инъекций, а не медленных инфузий. Этот феномен связан с быстрой инактивацией препарата и кратковременностью воздействия высоких концентраций на чувствительные нормальные и опухолевые клетки после быстрого введения. 

Нормальные и опухолевые клетки похожим образом отвечают на эти различные способы применения препарата, поэтому четких клинических преимуществ любого из этих способов не обнаружено.

4. Интратекальное применение при лейкозном менингите

(Фокальное поражение центральной нервной системы при лейкозе может не отвечать на интратекальное лечения Цитозар, поэтому применение лучевой терапии является более целесообразным).

Дозы цитарабина, применяемые при монотерапии с интратекальным введением находятся в пределах от 5 до 75 мг / м2 и обычно составляют 30 мг / м2 каждые 4 дня, пока показатели спинномозговой жидкости не достигнут нормы (с последующим дополнительным лечением). Дозировка зависит от типа и тяжести неврологической симптоматики, а также эффективности предшествующей терапии.

По данным научной литературы (клинические случаи), Цитозар вводили интратекально в комбинации с метотрексатом и гидрокортизона сукцинатом.

У некоторых пациентов в месте инъекции или инфузии возникал тромбофлебит, некоторые пациенты сообщали о возникновении боли и воспаления в местах подкожных инъекций. Однако в большинстве случаев препарат переносится хорошо.

Пациенты с почечной недостаточностью

Цитозар следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью. Рекомендуется уменьшить дозу в зависимости от состояния функции почек. Токсические реакции со стороны ЦНС после лечения высокими дозами препарата Цитозар более вероятными для пациентов с почечной недостаточностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью

В случае печеночной недостаточности Цитозар следует назначать с осторожностью и в меньших дозах. Значительная часть введенного препарата выводится печенью. Токсические реакции со стороны ЦНС после лечения высокими дозами препарата Цитозар более вероятными для пациентов с печеночной недостаточностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью

В случае печеночной недостаточности Цитозар следует назначать с осторожностью и в меньших дозах. Значительная часть введенного препарата выводится печенью. Токсические реакции со стороны ЦНС после лечения высокими дозами препарата Цитозар более вероятными для пациентов с печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста хуже переносят токсичные побочные эффекты, поэтому следует усилить контроль за их состоянием за возможного развития лейкопении, тромбоцитопении и анемии. При необходимости следует назначить поддерживающее лечение. Лечение высокими дозами пациентов в возрасте от 60 лет следует проводить в условиях оценки соотношения риска и ожидаемой пользы.

Приготовление раствора

Порошок по 100 мг во флаконе и по 5 мл растворителя в ампуле:

Растворители, которые можно использовать для разведения порошка, содержащегося во флаконе:

• 5 мл 0,9% раствора бензилового спирта (растворитель добавляется во флакон)
  

• Вода для инъекций
  

• Раствор хлорида натрия 0,9%;
  

• Раствор глюкозы 5%.

Используя ампулу с растворителем, который прилагается к флакону с порошком, получают раствор с концентрацией 20 мг / мл (100 мг цитарабина растворить в 5 мл растворителя). Приготовленный раствор следует вводить немедленно.

Приготовленный раствор можно разбавить 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы. Раствор можно разбавлять до концентрации цитарабина 0,5 мг / мл. С микробиологической точки зрения раствор следует вводить немедленно.

Раствор для интратекального введение не должна содержать бензилового спирта (растворитель добавляется во флакон с порошком, содержит бензиловый спирт), поэтому для приготовления раствора следует использовать 5-10 мл 0,9% раствора хлорида натрия (или в соответствии с рекомендациями - спинномозговую жидкость пациента без добавления консервантов, такой раствор следует вводить немедленно после приготовления).

Порошок по 1000 мг во флаконе:

Растворители, которые можно использовать для разведения лиофилизата, содержащегося во флаконе:

• Вода для инъекций
  

• Раствор хлорида натрия 0,9%;
  

• Раствор глюкозы 5%.

Раствор нужно разбавлять до концентрации цитарабина 0,5 мг / мл. С микробиологической точки зрения раствор следует вводить немедленно.

Раствор для интратекального введение не должна содержать бензилового спирта, поэтому для приготовления раствора следует использовать 5-10 мл 0,9% раствора хлорида натрия (или в соответствии с рекомендациями - спинномозговую жидкость пациента без добавления консервантов, такой раствор следует вводить немедленно после приготовления).

Перед применением готовый раствор необходимо проверить с целью исключения наличия нерастворенных частиц или изменения окраски.

Цитозар можно применять одновременно с метотрексатом, другими противоопухолевыми препаратами, но не рекомендуется смешивать их в одном шприце или инфузионной системе.

Исследование химической и физической стабильности показали, что раствор препарата Цитозар 20 мг / мл (при использовании в качестве растворителя 0,9% раствора бензилового спирта) остается стабильным 4 суток при температуре 2-8 ° С и 24 ч при температуре не выше 30 ° С.

Если разведенный раствор не используется сразу, срок и условия его хранения является ответственностью врача. Как правило, раствор нельзя хранить дольше 24 часов при температуре 2-8 ° С (в холодильнике), за исключением случаев, когда разведение происходит в контролируемых и валидизированных асептических условиях. Раствор для инъекций, приготовленный для интратекального введения, следует использовать сразу после разведения.

Дети

Нет четких данных о безопасности применения препарата у детей до 2 лет. Схемы дозирования для детей аналогичные схемам лечения взрослых. Сообщалось о возникновении отсроченного прогрессирующего восходящего паралича, приводил к летальному исходу, у детей с острым миелоцитарном лейкозом после интратекального введения цитарабина в стандартных дозах в комбинации с другими препаратами.

Передозировка

Не существует антидота, который можно применять при передозировке цитарабина. Неприемлемо ускорения необратимой нейротоксического действия и летальный случай были зафиксированы после совершения 12 инфузий продолжительностью по часу каждые 12 часов  в разовой дозе 4,5 г / м2. В случае передозировки следует прекратить лечение препаратом Цитозар и назначить лечение, направленное на подавление деятельности костного мозга (полное переливание крови и тромбоцитов, антибиотики).

Побочные реакции

Со стороны кровеносной и лимфатической системы

Поскольку цитарабин является миелосупрессивной веществом, при применении препарата возможно развитие анемии, лейкопении, тромбоцитопении, мегалобластоза, а также уменьшение количества ретикулоцитов. Тяжесть реакций зависит от дозы и способа введения. Существует возможность появления изменений в клетках костного мозга и периферической крови.

После 5-дневных непрерывных инфузий или отдельных инъекций в дозах 50-600 мг / м2 снижение количества лейкоцитов имеет двухфазный характер. Независимо от начального уровня лейкоцитов, дозы или схемы терапии начальное снижение отмечается в первые 24 часа, а самые низкие показатели достигаются на 7-9-й день. Затем наблюдается кратковременный подъем с максимумом на 12-й день. 

При втором и более глубоком снижении самый низкий уровень отмечается на 15-24-й день. В следующие 10 дней количество лейкоцитов быстро растет выше начального уровня. Тромбоцитопения отмечается с 5-го дня и достигает наибольшей выраженности на 12-15-й день, после чего в течение следующих 10 дней происходит быстрый рост количества тромбоцитов выше начального уровня.

Инфекции и инвазии

Инфекции: вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или сапрофитные инфекции любой локализации могут быть связаны с применением препарата Цитозар в качестве монотерапии или в комбинации с другими иммунодепрессивными препаратами в дозах, влияют на клеточный или гуморальный иммунитет. Эти инфекции могут быть слабо выражены, но могут быть тяжелыми и даже летальными.

Со стороны костно-мышечной и соединительной тканей

Синдром цитарабина

Он характеризуется лихорадкой, миалгия, болью в костях, изредка болью в грудной клетке, макулопапулезной сыпью, конъюнктивитом и общей слабостью. Обычно он наблюдается через 6-12 часов после применения препарата. Доказана эффективность кортикостероидов для лечения и профилактики этого синдрома. Если определено, что симптоматика подвергается лечению, следует назначить кортикостероиды и не прекращать лечения Цитозар.

Ниже по классам систем органов MedDRA и частотой приведены побочные реакции, о которых сообщалось во время терапии. Частота побочных реакций отражена: очень часто (> 1/10); часто (от> 1/100 до ≤1 / 10); нечасто (от> 1/1000 до ≤1 / 100); редко (от> 1/10 000 до ≤1 / 1000); очень редко (≤1 / 10 000) частота неизвестна (не может быть установлена ​​по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: очень часто пневмония, сепсис, инфекцияа; частота неизвестна: воспаление подкожной клетчатки в месте инъекции.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: очень часто лейкопения, тромбоцитопения, анемия, мегалобластоз, ретикулоцитопения, гипоплазия костного мозга.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна: анафилактические реакции, аллергический отек.

Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна: уменьшение аппетита.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна: нейротоксичность, неврит, головокружение, головная боль.

Со стороны органов зрения: частота неизвестна: коньюнктивитb.

Со стороны сердца: частота неизвестна: перикардит, синусовая брадикардия.

Со стороны сосудов: частота неизвестна: тромбофлебит.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: частота неизвестна: затрудненное дыхание, боль в горле.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто стоматит, изъязвления во рту, образование язв анального канала, воспаление анального канала, диарея, тошнота, рвота, боль в животе частота неизвестна: панкреатит, образование язв в пищеводе, эзофагит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто печеночная дисфункция частота неизвестна: желтуха.

Заболевания кожи и подкожной ткани: очень часто алопеция, сыпь, часто: покрытие кожи язвами; частота неизвестна: ладонно-подошвенный синдром, крапивница, зуд, появление веснушек.

Со стороны костно-мышечной, соединительной и костной тканей: очень часто синдром цитарабина.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна: нарушение функции почек, задержка мочеиспускания.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень часто лихорадка, частота неизвестна: боль в груди, реакции в месте иньекциис.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто патологические результаты биопсии костного мозга, патологические результаты анализа крови.

а Обычно имеет легкую форму, но может иметь тяжелую форму и иногда привести к летальному исходу.

b Может сопровождаться сыпью и может быть геморрагическим при применении высоких доз препарата.

c Боль и воспаление в месте введения препарата.

Побочные реакции, которые наблюдались во время лечения высокими дозами (см. Раздел «Особенности применения»):

Инфекции и инвазии: частота неизвестна: абсцесс печени.

Психические нарушения: частота неизвестна: изменение личности и.

Со стороны нервной системы: очень часто нарушения функции головного мозга и мозжечка, сонливость частота неизвестна: кома, судороги, периферические моторная и сенсорная нейропатия.

Со стороны органов зрения: очень часто повреждения роговицы.

Со стороны сердца: частота неизвестна: кардиомиопатияb, синусовая брадикардия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень часто острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто некротический колит частота неизвестна: некроз желудочно-кишечного тракта, образование язв в желудочно-кишечном тракте, пневматоз кишечника, перитонит.

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна: поражение печени, гипербилирубинемия.

Заболевания кожи и подкожной ткани: часто отшелушивание кожи.

а Изменение личности была связана с нарушением функции головного мозга и мозжечка.

b С дальнейшим летальным исходом.

Другие побочные реакции

У пациентов, получавших экспериментальную программу терапии умеренной дозой цитарабина (1 г / м2) независимо от применения других химиотерапевтических средств (мета-AMSA, даунорубицин, VP-16), развился диффузный интерстициальный пульмонит, причина которого осталась не с ' выяснено, что могло быть связано с терапией цитарабином.

После экспериментальной терапии высоких дозах рецидивов лейкоза наблюдалось развитие острого респираторного дистресс-синдрома, быстро прогрессировал к отеку легких и кардиомегалии, которая определялась рентгенологическим методом; сообщалось о летальный исход.

Интратекальное введение

К побочным реакциям, наиболее часто возникающие при интратекальном введении, относятся тошнота, рвота и лихорадка. Эти реакции выражены слабо и исчезают сами по себе. Сообщалось о развитии параплегии. Сообщалось о развитии некротической лейкоэнцефалопатии с судорогами или без них; кроме того, в некоторых случаях пациентам вводили интратекально метотрексат и / или гидрокортизон, а также применяли облучения центральной нервной системы. 

Сообщалось о изолированную нейротоксическое действие. Двое пациентов в состоянии ремиссии, которых лечили с помощью комбинированной системной химиотерапии, профилактического облучения центральной нервной системы и интратекального введения цитарабина, потеряли зрение.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства. Специалистов сферы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности

5 лет. 

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения. 

Упаковка

По 1000 мг лиофилизата во флаконах; по 1 флакону в упаковке.

По 100 мг лиофилизата во флаконах и по 5 мл растворителя в ампулах; по 1 флакону и по 1 ампуле в упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Актавис Италия С.п.А. / Actavis Italy S.p.A.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Виа Пастер, 10 - 20014 Нервиано (Милан), Италия / Via Pasteur, 10 - 20014 Nerviano (MI), Italy.

© Перевод на русский язык выполнен редакторской командой apteka24.ua.

Источник: «Державний реєстр лікарських засобів України», 2020 г.