Амлостат N28 таблетки

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
АМЛОСТАТ^®
(AMLOSTAT^®)

Склад:

діюча речовина: 1 таблетка містить S(-) амлодипіну бесилату у перерахуванні на S(-) амлодипін 

2,5 мг; аторвастатину кальцію у перерахуванні на аторвастатин 10 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, кальцію карбонат, гіпромелоза, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, Opadry 04F82783 жовтий: поліетиленгліколь, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі, гладенькі з обох боків таблетки, вкриті оболонкою жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Гіполіпідемічні засоби, комбінації. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, інші комбінації.

Код АТХ C10B X03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Амлостат^® є комбінованим препаратом, що поєднує два лікарські засоби: дигідропіридиновий антагоніст кальцію – S(-) амлодипін та інгібітор 3-гідрокси-3-метилглютарил кофермент А    (ГМГ-КоА-редуктази) – аторвастатин.

У цій комбінації S(-) амлодипін є блокатором повільних кальцієвих каналів клітинних мембран у гладком’язових волокнах судин і серця; аторвастатин виявляє потужний селективний інгібуючий ефект на ГМГ-КоА-редуктазу, ключовий фермент конвертації ГМГ-КоА у мевалонат – речовину, що є попередником стеролів, у тому числі й холестерину (ХС).

Механізм антигіпертензивної дії S(-) амлодипіну полягає у розслабленні гладком’язових волокон судин. S(-) амлодипін: а) розширює периферичні артеріоли і за рахунок цього знижує загальний периферичний опір судин (ЗПОС) (постнавантаження); оскільки частота серцевих скорочень майже не змінюється, зниження навантаження на серце призводить до зниження споживання енергії і потреби міокарда в кисні; б) сприяє розширенню великих коронарних артерій і коронарних артеріол як у незмінених, так і в ішемізованих зонах міокарда. Така дилатація підвищує надходження кисню до міокарда у хворих на вазоспастичну стенокардію (стенокардія Принцметала або варіантна стенокардія) і запобігає розвитку коронарної вазоконстрикції.

У хворих з артеріальною гіпертензією разова доза S(-) амлодипіну забезпечує клінічно значуще зниження артеріального тиску протягом 24 годин у положенні як лежачи, так і стоячи. Завдяки повільному початку дії S(-) амлодипін не зумовлює гостру артеріальну гіпотензію. У пацієнтів зі стенокардією S(-) амлодипін сприяє підвищенню толерантності до фізичного навантаження, знижує частоту нападів стенокардії і потребу у прийомі таблеток нітрогліцерину.

S(-) амлодипін не спричиняє метаболічних розладів або зміни ліпідів у плазмі крові, завдяки чому препарат можна призначати хворим на бронхіальну астму, цукровий діабет або подагру.

Аторвастатин – селективний потужний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, що регулює швидкість перетворення ГМГ-КоА у мевалонат – попередник стеролів (у тому числі ХС). У пацієнтів із гомозиготною і гетерозиготною спадковою та неспадковою формою гіперхолестеринемії і змішаними дисліпідеміями аторвастатин знижує концентрацію загального ХС, холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС-ЛПНЩ) і аполіпопротеїну Б, концентрацію холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності (ХС-ЛПДНЩ) і тригліцеридів (ТГ) та незначною мірою підвищує рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС-ЛПВЩ). Також знижує рівні ХС і ліпопротеїнів у плазмі крові за рахунок пригнічення ГМГ-КоА-редуктази і синтезу ХС у печінці та збільшення кількості печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, що зумовлює підвищення захоплення і катаболізму ЛПНЩ.

Аторвастатин знижує синтез ЛПНЩ і зменшує кількість частинок ЛПНЩ. Він спричиняє виражене і стійке підвищення активності ЛПНЩ-рецепторів у сполученні з позитивними змінами якості циркулюючих ЛПНЩ-частинок. Аторвастатин знижує рівень ЛПНЩ у хворих на гомозиготну спадкову гіперхолестеринемію, у яких терапія звичайними гіполіпідемічними засобами часто малоефективна.

У людини фармакологічну активність проявляє як аторвастатин, так і деякі його метаболіти. Первинним місцем дії аторвастатину є печінка, що відіграє головну роль у синтезі ХС і кліренсі ЛПНЩ. Зниження рівня ХС-ЛПНЩ добре корелює з дозою препарату і концентрацією його в організмі. Індивідуальне дозування препарату ґрунтується на терапевтичній ефективності.

Аторвастатин (10-80 мг) знижує рівень загального ХС (30-46 %), ХС-ЛПНЩ (41-61 %), аполіпопротеїну Б (34-50 %) і ТГ (14-33 %). Такий результат є стійким у пацієнтів із гетерозиготною спадковою та неспадковою формами гіперхолестеринемії і змішаною формою гіперліпідемії, включаючи хворих на інсулінозалежний цукровий діабет.

У пацієнтів з ізольованою гіпертригліцеридемією аторвастатин знижує рівень загального ХС,    ХС-ЛПНЩ, ХС-ЛПДНЩ, аполіпопротеїну Б, ТГ, ХС-ЛПНЩ і підвищує ХС-ЛПВЩ. У хворих на дисбеталіпопротеїнемію аторвастатин знижує рівень ХС-ЛПНЩ. У пацієнтів з гіперліпопротеїнемією типу IIа й IIб за Фредриксоном середній відсоток підвищення ХС-ЛПВЩ при застосуванні 10-80 мг аторвастатину становить 5,1-8,7 % незалежно від дози. Крім того, відзначається значне дозозалежне зменшення співвідношень загального ХС/ХС-ЛПВЩ і ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ.

Вплив аторвастатину в дозі 80 мг на добу протягом 16 тижнів на виникнення ішемії і загальну летальність у хворих на нестабільну стенокардію або інфаркт міокарда без зубця Q проявляється значущим зниженням ризику ішемії міокарда і летальності, ризику випадків регоспіталізації з приводу стенокардії і підтвердженої ішемії міокарда. Аторвастатин знижує ризик розвитку ішемії і летального наслідку у пацієнтів з інфарктом міокарда без зубця Q і нестабільною стенокардією зворотно пропорційно концентрації ХС-ЛПНЩ, однаковою мірою у пацієнтів обох статей віком до 65 років і старше.

Аторвастатин значно знижував частоту летальних серцево-судинних захворювань і нелетального інфаркту міокарда, загальну частоту кардіоваскулярних захворювань, частоту летального і нелетального інсульту, зменшував необхідність виконання реваскуляризації міокарда. При застосуванні аторвастатину загальна летальність внаслідок серцево-судинних захворювань незначною мірою знижувалася. Ефект терапії не залежав від статі, віку або початкового рівня    ХС-ЛПНЩ.

Фармакокінетика.

Абсорбція. При пероральному застосуванні комбінації S(-)амлодипіну/аторвастатину відзначають два окремих максимуми плазмової концентрації. Перший, у межах 1-2 годин після прийому, пов’язаний з аторвастатином; другий, у межах 6-12 годин після прийому, пов’язаний з S(-) амлодипіном. Швидкість абсорбції (біодоступність) S(-) амлодипіну та аторвастатину у складі комбінації S(-) амлодипіну/аторвастатину не відрізняється від біодоступності S(-) амлодипіну та аторвастатину, які приймали окремо у вигляді таблеток, що видно з показників максимальної концентрації у плазмі крові (С_mах) 101 % і площі під кривою «концентрація-час» (AUC) 100 % для S(-) амлодипіну в складі комбінації S(-) амлодипіну/аторвастатину, і С_mах 94 % і AUC 105 % – для аторвастатину у складі комбінації S(-) амлодипіну/аторвастатину.

Біодоступність S(-) амлодипіну у складі комбінації S(-) амлодипіну/аторвастатину не погіршується при застосуванні препарату після вживання їжі, що підтверджується С_mах – 105 % і AUC – 101 % порівняно з показниками при прийомі препарату натщесерце, хоча вживання їжі знижує показники швидкості та об’єму абсорбції аторвастатину при застосуванні комбінованого препарату майже на 32 % і 11 % відповідно, що підтверджено С_mах – 68 % і AUC – 89 % порівняно з показниками при прийомі препарату натщесерце. Подібне зниження концентрації у плазмі крові при застосуванні аторвастатину відзначається і при монотерапії аторвастатином, але це не супроводжується зменшенням впливу на зниження ХС-ЛПНЩ.

Після прийому внутрішньо у терапевтичних дозах S(-) амлодипін добре всмоктується, досягаючи С_max через 6-12 годин. Абсолютна біодоступність досягає 64-80 %. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Приблизно 97,5 % S(-) амлодипіну зв’язується з білками плазми крові. Вживання їжі не впливає на всмоктування S(-) амлодипіну.

Аторвастатин швидко всмоктується після перорального прийому, концентрація його у плазмі крові досягає максимуму протягом 1-2 годин. Всмоктування і концентрація у плазмі крові підвищуються пропорційно до дози препарату. Аторвастатин у таблетках має біодоступність 95-99 % порівняно з розчином. Абсолютна біодоступність аторвастатину – приблизно 12 %, а системна доступність інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази – приблизно 30 %. Низьку системну біодоступність зв’язують із пресистемним кліренсом у слизовій оболонці травного тракту та/або біотрансформацією при першому проходженні через печінку. Незважаючи на те, що частка і ступінь всмоктування препарату зменшуються при прийомі разом з їжею приблизно на 25 % і 9 % (за С_mах і AUC) відповідно, зниження рівня ХС-ЛПНЩ не залежало від того, застосовували аторвастатин разом із їжею чи ні. При прийомі аторвастатину ввечері його концентрація у плазмі крові нижча (приблизно 30 % для С_mах і AUC), ніж при прийомі вранці, однак зниження рівня XС-ЛПНЩ не залежить від часу прийому препарату.

Розподіл аторвастатину. Середній об’єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л. Більше 98 % препарату зв’язується з білками плазми крові. Коефіцієнт співвідношення еритроцит/плазма крові становить приблизно 0,25, що свідчить про слабке проникнення препарату в еритроцити.

Метаболізм та екскреція S(-) амлодипіну. Стійка рівноважна концентрація у плазмі крові досягається через 7-8 днів регулярного прийому S(-) амлодипіну. S(-) амлодипін інтенсивно (близько 90 %) трансформується у печінці з утворенням неактивних метаболітів. Виводиться із сечею: 10 % введеної дози – у незміненому вигляді, 60 % – у вигляді метаболітів. Період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 30-50 годин, що дозволяє призначати препарат 1 раз на добу.

Метаболізм та екскреція аторвастатину. Аторвастатин метаболізується в орто- і парагідроксильовані похідні і різні бета-окиснені продукти. In vitro пригнічення ГМГ-КоА-редуктази за рахунок орто- і парагідроксильованих метаболітів майже дорівнює дії аторвастатину. Інгібуючий ефект препарату щодо ГМГ-КоА-редуктази приблизно на 70 % реалізується за рахунок активності циркулюючих метаболітів. Результати досліджень in vitro показали важливе значення печінкового цитохрому Р450 3А4 для метаболізму аторвастатину, що може впливати на підвищення концентрації аторвастатину у плазмі крові людини внаслідок одночасного застосування з еритроміцином, що є інгібітором зазначеного ензиму. При дослідженнях in vitro також встановлено, що аторвастатин – слабкий інгібітор цитохрому Р450 3А4. Одночасне застосування аторвастатину і терфенадину – сполука, що в основному метаболізується цитохромом Р450 3А4, не дало значущого ефекту підвищення концентрації терфенадину у плазмі крові. Малоймовірно, що аторвастатин буде значно змінювати фармакокінетику інших субстратів цитохрому Р450 3А4. Аторвастатин і його метаболіти виводяться головним чином з жовчю внаслідок печінкового та/або екстрапечінкового метаболізму. Проте препарат не піддається значній кишково-печінковій рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину становить приблизно 14 годин, але середній період інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази, завдяки циркулюючим активним метаболітам, становить 20-30 годин. Менше 2 % дози аторвастатину після перорального  прийому виводиться із сечею.

Печінкова недостатність. У пацієнтів із печінковою недостатністю кліренс амлодипіну знижений, що призводить до збільшення тривалості періоду напіврозпаду та до збільшення AUC приблизно на 40-60 %.

Печінкова дисфункція від помірної до тяжкої не впливає на терапевтичну відповідь пацієнтів на аторвастатин, але експозиція цього препарату значно зростає. Рівень концентрації аторвастатину у плазмі крові помітно підвищується (С_mах – приблизно в 16 разів, a AUC – в 11 разів) у хворих на алкогольний цироз печінки (ступінь тяжкості за класифікацією Чайлда-П’ю, клас Б).

Ниркова недостатність. Зміни концентрації у плазмі крові S(-) амлодипіну не корелюють зі ступенем ниркової недостатності. Тому пацієнтам із порушеннями функції нирок можна застосовувати звичайні дози амлодипіну. S(-) амлодипін не виводиться при гемодіалізі.

Захворювання нирок не впливають на концентрацію у плазмі крові аторвастатину або його вплив на ліпіди, тому корегувати дозу аторвастатину для хворих із порушеннями функції нирок не потрібно.

Стать. Рівень концентрації аторвастатину у плазмі крові у жінок відрізняється від рівня концентрації у плазмі крові у чоловіків (приблизно на 20 % вище для С_mах і на 10 % менше для AUC). Проте не виявлено клінічно достовірної відмінності ефекту впливу на ліпіди у чоловіків і жінок.

Хворі літнього віку. Час досягнення рівноважних концентрацій S(-) амлодипіну у плазмі крові подібний як у літніх пацієнтів, так і у дорослих.

Кліренс S(-) амлодипіну. У хворих літнього віку і пацієнтів із застійною серцевою недостатністю відзначають тенденцію до зниження кліренсу S(-) амлодипіну, що призводить до збільшення AUC і періоду напіввиведення препарату. Однакові дози S(-) амлодипіну добре переносилися як пацієнтами молодого, так і літнього віку.

Рівень концентрації аторвастатину у плазмі крові у здорових літніх осіб (віком від 65 років) вищий (приблизно на 40 % - для С_max і на 30 % – для AUC), ніж у молодих.

Поліморфізм SLCO1B1. Метаболізм усіх інгібіторів ГМГ-КоА редуктаз у печінці, включаючи аторвастатин, проходить з участю транспортного білка OATP1B1. У пацієнтів з поліморфізмом SLCO1B1 існує ризик підвищеної експозиції аторвастатину, що може призводити до підвищеного ризику виникнення рабдоміолізу (див. розділ «Особливості застосування»). Поліморфізм гена, що кодує OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), асоціюється з підвищенням AUC аторвастатину у 2,4 рази вище, ніж в осіб без даного варіанту генотипу (c.521TT). Генетичне порушення засвоювання печінкою аторвастатину також можливе у даних пацієнтів. Вплив на ефективність невідомий.

Клінічні характеристики.

Показання.

Для профілактики серцево-судинних подій у пацієнтів з артеріальною гіпертензією, з трьома супутніми факторами серцево-судинного ризику, з рівнями холестерину від нормальних до помірно підвищених, без клінічних проявів ішемічної хвороби серця, а також коли згідно з діючими рекомендаціями щодо лікування вважається доречним комбіноване застосування S(-) амлодипіну та низької дози аторвастатину.

У випадку недостатньої ефективності гіполіпідемічної дієти та інших нефармакологічних заходів.

Протипоказання.

-          Підвищена чутливість до дигідропіридинів, діючих речовин амлодипіну та аторвастатину або до будь-яких інших допоміжних речовин препарату;

-          активні захворювання печінки або постійно підвищені з незрозумілих причин рівні сироваткових трансаміназ, що в 3 рази перевищують верхню межу норми (ВМН);

-          комбінації з ітраконазолом, кетоконазолом та телітроміцином;

-          тяжка артеріальна гіпотензія;  

-          шок (включаючи кардіогенний шок);

-          обструкція шляхів відтоку лівого шлуночка (наприклад, аортальний стеноз високого ступеня);

-          гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда;

-          у хворих на нестабільну стенокардію та протягом 8 діб після інфаркту міокарда;

-          вагітність та період годування груддю;

-          дитячий вік до 18 років;

-          жінки, які планують вагітність, або жінки репродуктивного віку, які не використовують відповідні контрацептивні засоби.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Взаємодії, пов’язані з комбінованим препаратом.

Дані щодо дослідження взаємодії лікарських препаратів, яке включало прийом 10 мг амлодипіну та 80 мг аторвастатину здоровими добровольцями, свідчать, що фармакокінетика амлодипіну не змінюється при одночасному застосуванні цих препаратів. Не було продемонстровано жодного впливу амлодипіну на C_max аторвастатину, але AUC аторвастатину у присутності амлодипіну зростала на 18 % (ДІ _{90 %} [109-127 %]).

Досліджень лікарської взаємодії комбінації амлодипіну та аторвастатину з іншими препаратами не проводили, хоча були проведені дослідження з окремо взятими амлодипіновим та аторвастатиновим компонентами, як описано нижче.

Взаємодії, пов’язані з амлодипіном.

Несумісні (не рекомендовані) комбінації.

Дантролен (інфузія): після введення верапамілу та дантролену внутрішньовенно у тварин спостерігалась летальна шлуночкова фібриляція та серцево-судинна недостатність у поєднанні з гіперкаліємією. Через ризик гіперкаліємії у пацієнтів зі схильністю до злоякісної гіпертермії та під час лікування злоякісної гіпертермії рекомендується уникати одночасного застосування блокаторів кальцієвих каналів, наприклад амлодипіну.

У результаті екстраполяції дійшли висновку, що слід уникати комбінації амлодипіну і дантролену (див. розділ «Особливості застосування»).