Арімідекс 1 мг №28 таблетки

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
АРИМІДЕКС
(ARIMIDEX)

Склад:

діюча речовина: anastrozole;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 1 мг анастрозолу;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; повідон, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат; плівкова оболонка: гіпромелоза, макрогол 300, титану діоксид (Е 171).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, білі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою. Таблетки вигравірувані.

Фармакотерапевтична група. Антагоністи гормонів та споріднені засоби. Інгібітори ароматази. Код АТХ. L02B G03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти

Аримідекс є потужним та високовибірковим нестероїдним інгібітором ароматази. У жінок у постменопаузальному періоді естрадіол в основному продукується шляхом перетворення у периферійних тканинах андростендіону в естрон за допомогою комплексу ферменту  ароматази. Естрон далі перетворюється на естрадіол. Зниження рівня циркулюючого естрадіолу виявляє терапевтичний ефект у жінок, хворих на рак молочної залози. У жінок у постменопаузальному періоді прийом Аримідексу в добовій дозі 1 мг призводив до зниження рівня естрадіолу на 80 %, що було підтверджено високочутливим аналітичним тестом. 

Аримідекс не має прогестагенної, андрогенної або естрогенної активності.

Аримідекс у добових дозах до 10 мг не впливає на секрецію кортизолу та альдостерону, яку вимірювали перед і після стандартного тесту на стимуляцію адренокортикотропного гормону (АКТГ). Отже, немає потреби у замісному введенні кортикостероїдів.

Клінічна ефективність та безпека

Поширений рак молочної залози

Терапія першої лінії для жінок в постменопаузальному періоді з поширеним раком молочної залози

Два подвійних сліпих контрольованих клінічних дослідження з подібним дизайном (дослідження 1033IL/0030 та дослідження 1033IL/0027) проводилися з метою оцінки ефективності Аримідексу порівняно з тамоксифеном як препаратом першої лінії для лікування місцево-поширеного або метастатичного раку молочної залози з позитивними або невідомими показниками рецепторів гормонів у жінок у постменопаузальному періоді. Загалом 1021 пацієнтку було рандомізовано для застосування Аримідексу в дозі 1 мг один раз на добу або тамоксифену у дозі 20 мг один раз на добу. Головними кінцевими результатами в обох дослідженнях були час до прогресування пухлини, частота об’єктивної відповіді пухлини та безпека.

Оцінка головних кінцевих показників дослідження 1033IL/0030 продемонструвала, що Аримідекс мав статистично значущу перевагу над тамоксифеном щодо часу до прогресування пухлини (відношення ризиків (ВР) 1,42;  95 % довірчий інтервал (ДІ) [1,11; 1,82], медіана часу до прогресування 11,1 та 5,6 місяців для Аримідексу і тамоксифену відповідно, р = 0,006); частота об’єктивної відповіді пухлини була однаковою для Аримідексу та тамоксифену. Дослідження 1033IL/0027 продемонструвало, що частота об’єктивної відповіді пухлини та час до прогресування пухлини для Аримідексу та тамоксифену були подібними. Оцінка вторинних кінцевих показників підтвердила оцінку головних кінцевих показників ефективності. Досить низький рівень смертності у групах лікування обох досліджень не дав змогу зробити висновки про відмінності показників загального виживання.

Терапія другої лінії для жінок у постменопаузальному періоді з поширеним раком молочної залози

Аримідекс вивчався у ході двох контрольованих клінічних досліджень (дослідження 0004 та дослідження 0005) за участю жінок у постменопаузальному періоді з поширеним раком молочної залози, у яких захворювання прогресувало після лікування тамоксифеном поширеного раку молочної залози або раку молочної залози на ранній стадії. Загалом 764 пацієнтки були рандомізовані для застосування Аримідексу в дозі 1 мг або 10 мг один раз на добу або мегестролу ацетату у дозі 40 мг чотири рази на добу. Час до прогресування та частота об’єктивної відповіді були основними показниками ефективності. Також визначали частоту випадків пролонгованого (більше 24 тижнів) стабільного захворювання, частоту прогресування та загальне виживання. В обох дослідженнях значущих відмінностей між групами лікування щодо будь-якого з параметрів ефективності виявлено не було.

Ад’ювантне лікування інвазивного раку молочної залози з позитивними показниками рецепторів гормонів на ранніх стадіях

У ході великого дослідження ІІІ фази, що проводилося за участю 9366 жінок у постменопаузальному періоді з операбельним раком молочної залози, яких лікували протягом 5 років (див. нижче), Аримідекс статистично переважав тамоксифен щодо показника виживання без хвороби. Значно більші переваги відносно показника виживання без хвороби спостерігалися на користь Аримідексу порівняно з тамоксифеном у проспективно визначеній популяції з позитивними показниками рецепторів гормонів.

Таблиця 1

Сумарна таблиця кінцевих показників, отриманих під час дослідження АТАС: аналіз після завершення лікування, що тривало 5 років

Кінцеві показники ефективності	Кількість випадків (частота)
	ITT-популяція (популяція згідно з призначеним лікуванням)		Пухлина з позитивними показниками рецепторів гормонів
	Аримідекс (N=3125)	Тамоксифен (N=3116)	Аримідекс (N=2618)	Тамоксифен (N=2598)
Виживання без захворюванняa	575 (18,4)	651 (20,9)	424 (16,2)	497 (19,1)
Відношення ризиків	0,87		0,83
Двобічний 95 % ДІ	0,78 – 0,97		0,73 – 0,94
p-значення	0,0127		0,0049
Виживаність без метастазування захворюванняb	500 (16,0)	530 (17,0)	370 (14,1)	394 (15.2)
Відношення ризиків	0,94		0,93
Двобічний 95 % ДІ	0,83 – 1,06		0,80 – 1,07
p-значення	0,2850		0,2838
Час до настання рецидивуc	402 (12,9)	498 (16,0)	282 (10,8)	370 (14,2)
Відношення ризиків	0,79		0,74
Двобічний 95 % ДІ	0,70 – 0,90		0,64 – 0,87
p-значення	0,0005		0,0002
Час до настання рецидиву метастазуванняd	324 (10,4)	375 (12,0)	226 (8,6)	265 (10,2)
Відношення ризиків	0,86		0,84
Двобічний 95 % ДІ	0,74 – 0,99		0,70 – 1,00
p-значення	0,0427		0,0559
Вогнище у контрлатеральній молочній залозі	35 (1,1)	59 (1,9)	26 (1,0)	54 (2,1)
Відношення ризиків	0,59		0,47
Двобічний 95 % ДІ	0,39 – 0,89		0,30 – 0,76
p-значення	0,0131		0,0018
Загальна виживаністьe	411 (13,2)	420 (13,5)	296 (11,3)	301 (11,6)
Відношення ризиків	0,97		0,97
Двобічний 95 % ДІ	0,85 – 1,12		0,83 – 1,14
p-значення	0,7142		0,7339

^аПоказник виживання без захворювання включає всі випадки рецидивів та визначається як перший епізод місцевого регіонального рецидиву, контрлатеральний рак молочної залози, віддалений рецидив або смерть (з будь-якої причини).

^bВиживання без метастазування захворювання визначається як перший епізод рецидиву метастазування або смерть (з будь-якої причини).

^сЧас до настання рецидиву визначається як перший епізод місцевого регіонального рецидиву, контрлатеральний рак молочної залози, віддалений рецидив або смерть з причини раку молочної залози.

^dЧас до настання рецидиву метастазування визначається як перший епізод рецидиву метастазування або смерть з причини раку молочної залози.

^еКількість (%) пацієнтів, що померли.

Комбінація Аримідексу та тамоксифену не продемонструвала більшої ефективності порівняно з тамоксифеном у всіх пацієнтів, а також у популяції з позитивними показниками рецептора гормону. Ця група лікування була виведена з дослідження.

Згідно з оновленими даними щодо подальшого спостереження з медіаною 10 років, довгострокові ефекти лікування Аримідексом порівняно з тамоксифеном узгоджуються з попереднім аналізом.

Ад’ювантне лікування інвазивного раку молочної залози з позитивними показниками рецепторів гормону на ранніх стадіях у жінок, яким була проведена ад’ювантна  терапія  тамоксифеном

У ході клінічного дослідження ІІІ фази (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8), в якому брали участь 2579 жінок у постменопаузальному періоді, які страждали на рак молочної залози з позитивними показниками рецептора гормону на ранніх стадіях та яким було проведено хірургічне втручання з радіотерапією або без неї, але яким не проводили хіміотерапію (див. нижче), показники виживання без захворювання у групі, що була переведена на Аримідекс після 2 років ад’ювантної терапії тамоксифеном, статистично переважали такі показники у групі, що залишилася на лікуванні тамоксифеном, після періоду подальшого спостереження з медіаною 24 місяці.

Таблиця 2

Сумарна таблиця кінцевих показників та результатів дослідження ABCSG 8

Кінцеві показники ефективності	Кількість випадків (частота)
	Аримідекс (N=1297)	Тамоксифен (N=1282)
Виживаність без захворювання	65 (5,0)	93 (7,3)
Відношення ризиків	0,67
Двобічний 95 % ДІ	0,49 – 0,92
p-значення	0,014
Час до настання будь-якого рецидиву	36 (2,8)	66 (5,1)
Відношення ризиків	0,53
Двобічний 95 % ДІ	0,35 – 0,79
p-значення	0,002
Час до настання рецидиву метастазування	22 (1,7)	41 (3,2)
Відношення ризиків	0,52
Двобічний 95 % ДІ	0,31 – 0,88
p-значення	0,015
Новий контрлатеральний рак молочної залози	7 (0,5)	15 (1,2)
Відношення ризиків	0,46
Двобічний 95 % ДІ	0,19 – 1,13
p-значення	0,090
Загальна виживаність	43 (3,3)	45 (3,5)
Відношення ризиків	0,96
Двобічний 95 % ДІ	0,63 – 1,46
p-значення	0,840

Два подальші подібні дослідження (GABG/ARNO 95 та ITA), в одному з яких пацієнтки отримували хірургічне лікування та хіміотерапію, а також комбінований аналіз досліджень ABCSG 8 та GABG/ARNO 95 підтверджують ці результати.

Безпека Аримідексу у цих трьох дослідженнях відповідала профілю безпеки, що був встановлений у жінок у постменопаузальному періоді з раком молочної залози з позитивними показниками рецептора гормону на ранніх стадіях.

Мінеральна щільність кісток (МЩК)

У дослідженні III/IV фази (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]) 234 жінки у постменопаузальному періоді з раннім раком молочної залози з позитивними показниками рецепторів гормонів, яким планувалося призначення Аримідексу в дозі 1 мг/добу, були розподілені на групи з низьким, середнім та високим ризиком відповідно до існуючого у них ризику виникнення остеопоротичного перелому. Головним параметром ефективності був аналіз щільності кісткової маси поперекового відділу хребта з використанням сканування DEXA. Всі пацієнтки отримували вітамін D та кальцій. Пацієнтки в групі з низьким ризиком отримували тільки Аримідекс (N = 42), пацієнтки в групі з середнім ризиком були рандомізовано розподілені і отримували Аримідекс плюс ризедронат у дозі 35 мг один раз на тиждень (N = 77) або Аримідекс плюс плацебо (N = 77), пацієнтки в групі з високим ризиком отримували Аримідекс плюс ризедронат у дозі 35 мг один раз на тиждень (N = 38). Головним кінцевим показником була зміна щільності кісткової маси поперекового відділу хребта через 12 місяців порівняно з вихідним рівнем.

Основний аналіз через 12 місяців показав, що у пацієнток з середнім та високим ризиком виникнення остеопоротичного перелому не спостерігалося зменшення щільності кісткової маси (оцінювалася мінеральна щільність кісткової маси поперекового відділу хребта з використанням сканування DEXA) при лікуванні Аримідексом у дозі 1 мг/добу у комбінації з ризедронатом у дозі 35 мг один раз на тиждень. Крім того, зниження МЩК, що не було статистично значущим, спостерігалося в групі з низьким ризиком при лікуванні тільки Аримідексом у дозі 1 мг/добу. Ці результати були відображені в додатковій змінній ефективності, зміні загальної МЩК стегна через 12 місяців порівняно з вихідним рівнем.

Це дослідження доводить, що доцільно розглядати застосування бісфосфонатів при можливій втраті кісткової тканини у жінок у постменопаузальному періоді з раком молочної залози на ранніх стадіях, яким планується призначення Аримідексу.

 

Фармакокінетика.

Всмоктування

Всмоктування анастрозолу є швидким, максимальна концентрація у плазмі крові звичайно досягається протягом 2 годин (натще). Їжа дещо сповільнює швидкість, але не ступінь всмоктування. Незначні зміни швидкості всмоктування не призводять до клінічно значущого впливу на рівноважні концентрації в плазмі крові при застосуванні таблеток Аримідексу один раз на добу. Приблизно 90–95 % рівноважних концентрацій анастрозолу в плазмі крові досягаються після 7 днів прийому препарату, накопичення є 3-4-кратним. Немає відомостей про залежність фармакокінетичних параметрів анастрозолу від часу або дози.

Фармакокінетика анастрозолу не залежить від віку жінок у постменопаузальному періоді.

Розподіл

Тільки 40 % анастрозолу зв’язується з білками плазми.

Виведення

Анастрозол виводиться повільно, період напіввиведення з плазми становить 40–50 годин. Їжа трохи сповільнює швидкість всмоктування, але не його ступінь. Анастрозол екстенсивно метаболізується у жінок у постменопаузальному періоді, менше 10 % дози виводиться із сечею у незміненому вигляді протягом 72 годин після введення дози препарату. Метаболізм анастрозолу здійснюється шляхом N-деалкілування, гідроксилювання та глюкуронізації. Метаболіти виводяться переважно із сечею. Триазол, основний метаболіт у плазмі крові, не пригнічує ароматазу.

Порушення функції нирок або печінки

Концентрації анастрозолу у плазмі крові добровольців з цирозом печінки були в межах діапазону концентрацій, що спостерігалися у здорових суб’єктів.

Концентрації анастрозолу у плазмі крові, що спостерігалися під час довгострокових досліджень ефективності у пацієнтів з порушенням функції нирок, знаходилися у межах діапазону концентрацій анастрозолу у плазмі крові, що спостерігалися у пацієнтів без порушення функції нирок. Застосування Аримідексу пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок потребує обережності.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Аримідекс показаний для:

- ад’ювантного лікування інвазивного раку молочної залози з позитивними показниками рецепторів гормонів на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальному періоді;

- ад’ювантного лікування інвазивного раку молочної залози з позитивними показниками рецепторів гормонів на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальному періоді, яким було проведено ад’ювантну терапію тамоксифеном протягом 2 – 3 років;

- лікування поширеного раку молочної залози з позитивними показниками рецепторів гормонів у жінок у постменопаузальному періоді.

Протипоказання.

Аримідекс протипоказаний пацієнткам:

-         у періоди вагітності та годування груддю;

-         з відомою гіперчутливістю до анастрозолу або до будь-якої з допоміжних речовин.

 

Особливі заходи безпеки.

Будь-які невикористані лікарські засоби або відходи повинні бути утилізовані відповідно до місцевих вимог.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Анастрозол in vitro пригнічує ферменти CYP 1A2, 2C8/9 та 3A4. Клінічні дослідження із застосуванням антипірину та варфарину продемонстрували, що анастрозол у дозі 1 мг істотно не пригнічує метаболізм антипірину і R- та S-варфарину, і такі дані свідчать, що одночасне застосування Аримідексу з іншими лікарськими засобами навряд чи призведе до клінічно значущих взаємодій лікарських засобів, опосередкованих ферментами CYP.

Ферменти, що опосередковують метаболізм анастрозолу, не були ідентифіковані. Циметидин, слабкий неспецифічний інгібітор ферментів CYP, не впливає на плазматичні концентрації анастрозолу. Дані про вплив потужних інгібіторів CYP відсутні.

Вивчення бази даних щодо безпеки препарату, накопиченої в ході клінічних досліджень, не виявило відомостей про клінічно значущу лікарську взаємодію у пацієнток, які приймали одночасно Аримідекс та інші препарати, що часто призначаються. Про клінічно значущі  взаємодії  з бісфосфонатами не повідомлялось.

Слід уникати одночасного застосування тамоксифену або засобів, що містять естрогени, з Аримідексом, оскільки це може послабити його фармакологічну дію.

 

Особливості застосування.

Загальні

Аримідекс не слід застосовувати жінкам у пременопаузі. Менопауза має бути підтверджена результатами біохімічних досліджень (рівні лютеїнізуючого гормону [ЛГ], фолікулостимулюючого гормону [ФСГ] та/або естрадіолу) у разі сумнівів у менопаузальному статусі пацієнтки. Відсутні дані щодо обґрунтування застосування Аримідексу з аналогами рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону (РФЛГ).

Слід уникати одночасного застосування тамоксифену або засобів, що містять естроген, з Аримідексом, оскільки це може знизити його фармакологічну дію.

У жінок з наявною ішемічною хворобою серця в ході дослідження ATAC спостерігалося зростання частоти ішемічних серцево-судинних подій при застосуванні Аримідексу (у 17 % хворих, які отримували Аримідекс, і в 10 %  пацієнток, які приймали тамоксифен). Необхідно зважити ризики та переваги лікування Аримідексом пацієнтів з наявною ішемічною хворобою серця (див. розділ «Побічні  реакції»).

Вплив на мінеральну щільність кісток

Оскільки Аримідекс знижує рівні циркулюючого естрогену, це може призвести до зниження мінеральної щільності кісток з можливим збільшенням ризику перелому.

У жінок, хворих на остеопороз чи з ризиком остеопорозу, слід оцінювати мінеральну щільність кісток за допомогою денситометрії кісток, наприклад, використовуючи двоенергетичну рентгенівську абсорбціометрію (ДЕХА), на початку лікування та з регулярними інтервалами після лікування. При необхідності слід призначати лікування або профілактику остеопорозу та ретельно спостерігати за станом пацієнтки. Застосування специфічних засобів, наприклад бісфосфонатів, може припинити подальшу втрату мінеральної щільності кісток, спричинену Аримідексом у жінок у постменопаузі, і слід оцінити доцільність такого застосування.