Аторем 20 мг №30 таблетки

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
АТОРЕМ 10, АТОРЕМ 20, АТОРЕМ 40
(ATOREM 10, ATOREM 20, ATOREM 40)

Склад:

діюча речовина: аторвастатин;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить аторвастатину кальцію еквівалентно 10 мг, 20 мг або 40 мг аторвастатину;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, кальцію карбонат, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, полісорбат 80, магнію стеарат;

таблетки 10 мг, 20 мг: опадрі 13B58802 білий (титану діоксид (Е 171), полісорбат 80 (Е 433), гіпромелоза (Е 464), макрогол (Е 1521));

таблетки 40 мг: опадрі  OY-58900 білий (титану діоксид (Е 171), гіпромелоза (Е 464), макрогол (Е 1521)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.       

Фармакотерапевтична група.

Препарати, що знижують рівень холестерину і тригліцеридів у сироватці крові. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Код АТХ С10А А05.

Клінічні характеристики.

Показання.

Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів зі значно підвищеним ризиком розвитку атеросклеротичних судинних захворювань, пов'язаних з гіперхолестеринемією. Медикаментозна терапія рекомендується як доповнення до дієти, коли дієта з обмеженим вмістом насичених жирів і холестерину й інші немедикаментозні засоби не забезпечують належного ефекту. Пацієнтам з ІХС або множинними факторами ризику розвитку ІХС застосування препарату Аторем можна починати одночасно з дієтою.

Профілактика серцево-судинних захворювань

Дорослим пацієнтам без клінічних проявів коронарних захворювань, але які мають кілька факторів ризику розвитку коронарного захворювання, таких як літній вік, тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, низький рівень Х-ЛВЩ або наявність у сімейному анамнезі інформації про захворювання на ішемічну хворобу серця в молодому віці, Аторем показаний з метою:

• зниження ризику розвитку інфаркту міокарда;

• зниження ризику виникнення інсульту;

• зниження  ризику виникнення стенокардії і  необхідності  виконання процедур реваскуляризації міокарда.

Пацієнтам з цукровим діабетом 2 типу і без клінічних проявів коронарних захворювань, але які мають кілька факторів ризику розвитку коронарного захворювання, таких як ретинопатія, альбумінурія, тютюнопаління або артеріальна гіпертензія, Аторем показаний для:

• зниження ризику розвитку інфаркту міокарда;

• зниження ризику виникнення інсульту.

Пацієнтам з клінічними симптомами коронарних захворювань Аторем показаний для:

• зниження ризику розвитку нефатального інфаркту міокарда;

• зниження ризику розвитку фатального та нефатального інсульту;

• зниження ризику при проведенні процедур реваскуляризації;

• зниження ризику госпіталізації з приводу застійної серцевої недостатності;

• зниження ризику виникнення стенокардії.

Гіперліпідемія

Аторем показаний:

• як доповнення до дієти для лікування пацієнтів із підвищеним рівнем загального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності (Х-ЛНЩ), аполіпопротеїну Б, тригліцеридів і з метою збільшення холестерин-ліпопротеїнів високої щільності (Х-ЛВЩ) у хворих із первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготна родинна та неспадкова гіперхолестеринемія), комбінованою (змішаною) гіперліпідемією (Фредриксонівський тип ІІа та ІІb);

• як доповнення до дієти для лікування пацієнтів з підвищеним рівнем тригліцеридів у сироватці крові (Фредриксонівський тип IV);

• для лікування пацієнтів із дисбеталіпопротеїнемією (Фредриксонівський тип III) у випадках, коли дієта не забезпечує належного ефекту;

• для зниження рівня загального холестерину та Х-ЛНЩ у хворих з гомозиготною родинною гіперхолестеринемією як доповнення до інших гіполіпідемічних засобів (наприклад ЛНЩ аферезу) або якщо такі види терапії не проводяться;

• як доповнення до дієти для зниження рівня загального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності та аполіпопротеїну Б у хлопчиків і дівчаток у постменархіальний період (віком від 10 до 17 років) із гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, навіть за умови дотримання адекватної дієти, якщо:

a) рівень Х-ЛНЩ залишається ≥190 мг/дл або

b) рівень Х-ЛНЩ залишається ≥160 мг/дл та

• у сімейному анамнезі наявне виникнення серцево-судинних захворювань у молодому віці;

• хворі діти має мають два чи більше інших факторів ризику виникнення серцево-судинних захворювань.

Протипоказання.

• Гіперчутливість до будь-якого компонента препарату.

• Захворюваннях печінки в гострій фазі або стійке підвищення (невідомого генезу) рівнів трансаміназ у сироватці крові в три чи більше разів.

• Дитячий вік до 10 років.

• Вагітним, жінкам які годують груддю, та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують належні методи контрацепції.

Спосіб застосування та дози.

Гіперліпідемія (гетерозиготна родинна і неспадкова) та змішана дисліпідемія

(Фредриксонівський тип IIa і IIb)

Рекомендована початкова доза препарату Аторем становить 10 або 20 мг один раз на добу. Пацієнтам, які потребують значного зниження рівня Х-ЛНЩ (більше 45 %), можна розпочати терапію з дози 40 мг один раз на добу.

Препарат Аторем призначають у дозі 10-80 мг один раз на добу, в будь-який період дня, незалежно від прийому їжі. Стартову і підтримуючу дози Аторему потрібно підбирати індивідуально, залежно від потреб конкретного пацієнта, зокрема мети лікування та чутливості пацієнта до препарату. Через 2-4 тижні після початку лікування та/або після титрування дози Аторему необхідно перевірити рівень ліпідів і, залежно від результатів аналізу, відповідно відкоригувати дозування препарату.

Гетерозиготна семейна гіперхолестеринемія в педіатричній практиці (10-17-річні пацієнти)

Рекомендовано призначати Аторем у початковій дозі 10 мг один раз на добу; максимальна рекомендована доза становить 20 мг один раз на добу (дози, що перевищують 20 мг, не вивчались у пацієнтів цієї вікової групи). Доза визначається індивідуально, залежно від мети лікування. Через кожні 4 тижні чи більше необхідно коригувати дозу препарату.

Гомозиготна родинна гіперхолестеринемія

Для пацієнтів із гомозиготною родинною гіперхолестеринемією дозування Аторему становить від 10 до 80 мг 1 раз на добу. Аторем потрібно застосовувати як доповнення до інших видів гіполіпідемічної терапії (наприклад аферезу ЛНЩ) для цієї групи пацієнтів, або якщо така терапія не проводиться.

Супутні гіполіпідемічні терапії

 Комбінацію  інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та фібратів, як правило, слід призначати з обережністю.

Дозування для пацієнтів з нирковою недостатністю

Захворювання нирок не впливають на концентрацію аторвастатину чи зниження рівня Х-ЛНЩ у плазмі крові. Отже, немає потреби в корекції дози для пацієнтів з порушенням функції нирок.

Дозування для пацієнтів, які приймають циклоспорин, кларитроміцин, ітраконазол або комбінації ритонавіру з саквінавіром або лопінавіру з ритонавіром

Для пацієнтів, які приймають циклоспорин, доза Аторему не повинна перевищувати 10 мг один раз на добу. Для перевірки призначення найнижчої необхідної дози Аторем рекомендується проводити відповідну клінічну оцінку стану пацієнтів, які приймають кларитроміцин, ітраконазол, або пацієнтів з ВІЛ, які приймають комбінації ритонавіру з саквінавіром або лопінавіру з ритонавіром, при дозах Аторем, що перевищують 20 мг.

Побічні реакції

Нижченаведені серйозні побічні реакції більш детально описані в розділі «Особливості застосування»):

 рабдоміоліз і міопатія;

відхилення від норми ферментів печінки.

Побічні ефекти, визначені на підставі клінічних досліджень

Оскільки  клінічні дослідження проводяться при різних станах, показники побічних реакцій, що спостерігалися у ході клінічних досліджень препарату, не можна безпосередньо порівнювати з показниками, отриманими в ході клінічних досліджень іншого препарату, і вони можуть не відповідати показникам, що спостерігаються в клінічній практиці.

Аторвастатин зазвичай добре переноситься. Побічні ефекти у більшості випадків легкого ступеня тяжкості та тимчасові. Під час клінічних досліджень внаслідок розвитку побічних ефектів лікування було припинено лише у 2 % пацієнтів.

Найчастіші побічні ефекти (>1%), асоційовані з прийомом аторвастатину, у пацієнтів, які брали участь у контрольованих клінічних дослідженнях.

Порушення психіки: безсоння.

Порушення функції нервової системи: головний біль.

Порушення функції ШКТ: нудота, діарея, біль у черевній порожнині, диспепсія, запор, метеоризм.

Порушення функції скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: міалгія.

Загальні порушення: астенія.

Про нижчезазначені додаткові побічні ефекти повідомлялося під час клінічних досліджень аторвастатину.

Порушення метаболізму та харчування: гіпоглікемія, гіперглікемія, анорексія.

Порушення функції нервової системи: периферична невропатія, парестезія.

Порушення функції ШКТ: панкреатит, блювання.

Порушення функції печінки та жовчного міхура: гепатит, холестатична жовтяниця.

Порушення скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: міопатія, міозит, судоми.

Порушення шкіри та сполучної тканини: алопеція, свербіж, висипання.

Порушення функції репродуктивної системи: імпотенція.

Не всі вищезазначені ефекти були причинно пов'язані з терапією аторвастатином.

Діти (10-17 років)

У пацієнтів, які отримували аторвастатин, спостерігались побічні реакції, подібні до тих, що спостерігались у пацієнтів, які отримували плацебо. Найпоширенішими побічними ефектами, що спостерігались в обох групах, незалежно від причинного зв'язку, були інфекції.

У ході постмаркетингових спостереженнь повідомлялось про нижчезазначені побічні реакції.

Порушення функції кровоносної та лімфатичної системи: тромбоцитопенія.

Порушення функції імунної системи: алергічні реакції (в тому числі анафілактичний шок).

Ушкодження, отруєння та ускладнення після процедур: розрив сухожилля.

Порушення метаболізму та харчування: збільшення маси тіла.

Порушення функції нервової системи:  гіпестезія,  амнезія,  запаморочення,  дисгевзія.

Порушення функції органів слуху та лабіринту: шум у вухах.

Порушення шкіри та підшкірної тканини: синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, ексудативна мультиформна еритема, бульозні висипання, кропив'янка.

Порушення  функції скелетно-м'язової системи та сполучної тканини:  рабдоміоліз, артралгія, біль у спині.

Загальні порушення: біль у грудях, периферичний набряк, нездужання, втома.

Передозування.

Не існує жодної специфічної терапії при передозуванні препарату Аторем. У разі передозування пацієнту слід проводити симптоматичну терапію і вжити підтримуючих заходів в міру необхідності.

Оскільки препарат значно зв'язується з білками плазми крові, гемодіаліз не може суттєво підвищити кліренс аторвастатину.

Застосування в період вагітності або годування  груддю.

Вагітність.

Аторем протипоказаний жінкам, які вагітні або планують вагітність. Немає адекватних і добре контрольованих досліджень застосування аторвастатину під час вагітності.

Статини можуть бути шкідливими для плода при введенні вагітній жінці. Аторем призначають жінкам репродуктивного віку тільки у тому випадку, коли вірогідність завагітніти дуже низька і пацієнтка поінформована щодо потенційних ризиків. Якщо пацієнтка завагітніла під час прийому цього препарату, застосування Аторему слід негайно припинити і знову поінформувати пацієнтку про потенційну небезпеку для плода.

Годування груддю.

Невідомо, чи екскретується аторвастатин у грудне молоко у людини. Дослідження на тваринах показали, що він екскретується в грудне молоко, тому під час лікування препаратом Аторем годування груддю слід припинити.

Діти. 

Контрольовані клінічні дослідження аторвастатину за участю пацієнтів препубертатного віку та пацієнтів віком до 10 років не проводились.

Особливості застосування.

Вплив на скелетні м'язи

Як і при застосуванні інших препаратів цього класу, під час застосування Аторему повідомлялось про поодинокі випадки розвитку рабдоміолізу та вторинної ниркової недостатності, спричиненої міоглобулінурією. Ниркова недостатність в анамнезі може бути фактором ризику розвитку рабдоміолізу. Такі пацієнти потребують більш ретельного моніторингу щодо впливу на скелетні м'язи.

Аторвастатин, як і інші статини, іноді є причиною виникнення міопатії у пацієнтів. Під міопатією слід розуміти біль у м'язах або слабкість м'язів у поєднанні зі зростанням рівня креатинфосфокінази (КФК) у 10 разів вище від ВРН. Ризик виникнення міопатії/рабдоміолізу зростає при одночасному прийомі високих доз аторвастатину з деякими лікарськими засобами, такими як циклоспорин та потужні інгібітори CYP3A4 (наприклад кларитроміцин, ітраконазол та інгібітори ВІЛ- протеази).

Імовірність виникнення міопатії слід розглядати у пацієнтів з дифузною міалгією, болючістю або слабкістю м'язів та/або суттєвим збільшенням рівня креатинфосфокінази. У випадках нез'ясованого болю чи слабкості м'язів, особливо коли це супроводжується нездужанням та гарячкою, пацієнтам рекомендовано негайно звернутись до лікаря. Лікування препаратом Аторем необхідно припинити у випадках значного підвищення активності КФК або при діагностованій чи підозрюваній міопатії.

Ризик виникнення міопатії під час лікування препаратами цієї групи зростає при одночасному прийомі циклоспорину, фібратів, еритроміцину, кларитроміцину, комбінації ритонавіру та саквінавіру або лопінавіру та ритонавіру, ніацину або азольних протигрибкових препаратів.

Лікарі повинні ретельно зважити потенційну користь та ризик одночасного застосування препарату Аторем та фібратів, еритроміцину, кларитроміцину, комбінації ритонавіру та саквінавіру або лопінавіру та ритонавіру, імуносупресивних препаратів, азольних протигрибкових засобів та ніацину у гіполіпідемічних дозах. Протягом перших місяців лікування та в період підвищення дози препаратів слід уважно слідкувати за станом пацієнтів щодо виникнення будь-яких ознак або симптомів болю чи слабкості м'язів. Таким чином, слід розглянути питання про призначення меншої початкової та підтримуючої дози аторвастатину при його одночасному застосуванні з наведеними вище лікарськими засобами. У таких випадках рекомендовано періодично перевіряти рівень КФК, але це не виключає можливості виникнення тяжкої міопатії.

Рекомендації щодо призначення для взаємодіючих засобів наведені в таблиці нижче.

Лікарські засоби, взаємодії з якими пов’язані з підвищеним ризиком розвитку міопатії/рабдоміолізу

Лікарські засоби	Рекомендації щодо призначення
Циклоспорин	Доза не повинна перевищувати 10 мг аторвастатину на добу
Кларитроміцин, ітраконазол, інгібітори ВІЛ-протеази (ритонавір плюс саквінавір або лопінавір плюс ритонавір)	Слід бути обережним при перевищенні дози 20 мг аторвастатину на добу. Потрібно застосовувати найнижчу необхідну дозу.

Лікування препаратом Аторем необхідно тимчасово припинити або відмінити в усіх пацієнтів з раптовим тяжким станом, що нагадує міопатію, або за наявності факторів схильності до виникнення вторинної ниркової недостатності, спричиненої рабдоміолізом (наприклад тяжкі гострі інфекційні захворювання, артеріальна гіпотензія, обширне оперативне втручання, травма, серйозні порушення обміну речовин, ендокринні порушення, дисбаланс електролітів, неконтрольовані судоми).

Порушення функції печінки

Статини, як і деякі інші гіполіпопротеїнемічні засоби, були пов'язані з біохімічними порушеннями функції печінки. Стійке підвищення активності сироваткових трансаміназ (втричі більше, ніж ВРН, у двох чи більше випадках) спостерігалось у 0,7 % пацієнтів, які отримували Аторем протягом клінічних досліджень. Межі цих відхилень становили 0,2, 0,2, 0,6 і 2,3 % при прийомі 10, 20, 40 і 80 мг препарату відповідно.

У одного з пацієнтів під час клінічних досліджень розвинулася жовтяниця. Підвищення активності печінкових ферментів не супроводжувалося жовтяницею чи іншими клінічними симптомами. Коли дозу препарату знижували, робили перерву в лікуванні або припиняли прийом препарату, рівень трансаміназ нормалізувався без розвитку ускладнень. 18 з 30 пацієнтів  зі стійким підвищенням активності печінкових ферментів продовжували лікування нижчими дозами препарату Аторем.

Показники функції печінки потрібно визначити перед початком лікування, через 12 тижнів після початку терапії і будь-якого підвищення дози та періодично (наприклад раз на півроку) контролювати протягом курсу лікування. Зміни активності печінкових ферментів зазвичай виникають у перші 3 місяці лікування препаратом Аторем.

Пацієнти, у яких спостерігається підвищення активності трансаміназ, повинні перебувати під наглядом лікаря до того часу, поки ці показники не нормалізуються. У тих випадках, коли показники АЛТ та АСТ більше ніж втричі перевищують норму, рекомендовано зменшити дозу або припинити лікування препаратом Аторем.

Аторем слід призначати з обережністю пацієнтам, які вживають алкоголь та/або мають захворювання печінки в анамнезі. Хвороби печінки в активній фазі чи підвищення активності трансаміназ із невизначених причин є протипоказанням для призначення препарату Аторем.

Вплив на ендокринну функцію

Статини беруть участь у синтезі холестерину і теоретично можуть пригнічувати утворення стероїдів кори надниркових залоз і/або статевих стероїдів. Клінічні дослідження показали, що Аторем не знижує базальної концентрації кортизолу в плазмі і не чинить негативного впливу на функціональний резерв кори надниркових залоз. Ефекти статинів на чоловічу фертильність не вивчались за участю достатньої кількості пацієнтів. Ефекти, якщо такі є, на гіпофізарно-гонадну вісь у жінок в період до настання менопаузи невідомі. Слід з обережністю призначати статини одночасно з препаратами, які можуть зменшити рівні або активність ендогенних стероїдних гормонів, таких як кетоконазол, спіронолактон і циметидин.

Токсичність з боку ЦНС

Доза 120 мг/кг призводила до системної експозиції, що була приблизно в 16 разів вищою, ніж показник «площа під кривою залежності концентрація-час» (AUC, 0-24 години) у плазмі людини, виходячи з максимальної дози для людини, що дорівнює 80 мг/добу.

Застосування пацієнтам з нещодавно перенесеним інсультом або ТІА

Післяклінічний аналіз клінічного дослідження SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), під час якого аторвастатин 80 мг порівняно з плацебо застосовували 4731 пацієнту без ІХС, але які протягом попередніх 6 місяців мали інсульт або тимчасове порушення мозкового кровообігу, показав, що геморагічні інсульти частіше спостерігалися в групі пацієнтів, які приймали аторвастатин 80 мг, ніж у групі пацієнтів, які приймали плацебо (55, 2,3 %, у групі аторвастатину проти 33, 1,4 %, у групі плацебо; HR: 1,68, 95 % ДІ: 1,09, 2,59; р = 0,0168). Частота фатальних геморагічних інсультів в обох групах була однакова (17 при застосуванні аторвастатину проти 18 при застосуванні плацебо). Частота нефатального геморагічного інсульту була значно вищою в групі аторвастатину (38, 1,6 %) порівняно з групою плацебо (16, 0,7 %). Деякі вихідні характеристики, у тому числі геморагічний і лакунарний інсульт на момент включення в дослідження, були пов'язані з більш високою частотою геморагічного інсульту в групі аторвастатину.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Невідомо.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ризик виникнення міопатії під час лікування статинами підвищується при одночасному застосуванні фібратів, нікотинової кислоти в гіполіпідемічних дозах, циклоспорину або потужних інгібіторів цитохрому Р450 ЗА4 (наприклад кларитроміцину, інгібіторів протеази ВІЛ та ітраконазолу).

Потужні інгібітори CYP 3A4

Аторем метаболізується за допомогою цитохрому Р450 ЗА4. Одночасне застосування Аторему з інгібіторами цитохрому Р450 ЗА4 може  призводити  до  підвищення  концентрації аторвастатину в  плазмі  крові.  Сила взаємодії та потенціювання ефекту залежать від варіабельності дії на CYP 3A4.

Кларитроміцин
AUC аторвастатину значно збільшувалася при супутньому застосуванні препарату Аторему у дозі 80 мг з кларитроміцином (по 500 мг двічі на добу) порівняно з AUC препарату при монотерапії. Таким чином, пацієнтам, які приймають кларитроміцин, слід з обережністю призначати Аторем у дозі, що перевищує 20 мг.

Комбінація з інгібіторами протеази

AUC аторвастатину значно збільшувалася при супутньому застосуванні препарату Аторем у дозі 40 мг у комбінації з ритонавіром та саквінавіром (по 400 мг двічі на добу) або Аторем в дозі 20 мг з лопінавіром та ритонавіром (400 мг + 100 мг двічі на добу) порівняно з AUC препарату при монотерапії. Таким чином, пацієнтам, які приймають інгібітори ВІЛ - протеази, слід з обережністю призначати Аторем в дозі, що перевищує 20 мг.

Ітраконазол

AUC аторвастатину значно збільшувалася при супутньому застосуванні препарату Аторем в дозі 40 мг та ітраконазолу в дозі 200 мг. Таким чином, пацієнтам, які приймають ітраконазол, слід з обережністю призначати Аторем у дозі, що перевищує 20 мг.

Грейпфрутовий сік

Містить один або кілька компонентів, які інгібують CYP 3A4, і може підвищувати концентрації аторвастатину в плазмі, особливо при надмірному вживанні грейпфрутового соку (> 1,2 л на день).

Циклоспорин

Аторвастатин та метаболіти аторвастатину є субстратами транспортера OATP1B1. Інгібітори

OATP1B1 (наприклад циклоспорин) можуть підвищувати біодоступність аторвастатину. AUC

аторвастатину значно збільшувалася при супутньому застосуванні препарату Аторем у дозі 10 мг і циклоспорину у дозі 5,2 мг/кг/добу порівняно з AUC препарату при монотерапії. У випадках, коли одночасне призначення препарату Аторем з циклоспорином є необхідним, доза препарату Аторем не повинна перевищувати 10 мг.

Рифампін або інші індуктори цитохрому Р450 3А4.

Одночасне призначення препарату Аторем та індукторів цитохрому Р450 ЗА4 (наприклад ефавіренцу, рифампіну) може призводити до варіабельного зменшення концентрації аторвастатину в плазмі крові. Беручи до уваги подвійний механізм дії рифампіну, рекомендовано призначати Аторем  одночасно   з   рифампіном,   бо   прийом   препарату АТОРЕМ  після   прийому рифампіну призводить до значного зниження рівня аторвастатину в плазмі крові.

Дигоксин

Багаторазовий одночасний прийом дигоксину та препарату Аторем призводив до підвищення рівноважної концентрації дигоксину в плазмі крові приблизно на 20 %. Пацієнти, які приймають дигоксин, повинні перебувати під відповідним наглядом.

Пероральні контрацептиви

Одночасне застосування Аторему та пероральних контрацептивів супроводжувалось підвищенням показників AUC для норетиндрону та етинілестрадіолу. Цей факт підвищення необхідно враховувати при виборі перорального   контрацептиву для жінок, які приймають Аторем.

Варфарин

Аторем не чинив клінічно значущого впливу на протромбіновий час при введенні
пацієнтам, які постійно застосовують варфарин.

Антациди

Одночасне пероральне призначення аторвастатину та пероральної суспензії антацидного препарату,  що  містить  магній  та алюмінію  гідроксид,  супроводжується зниженням концентрації аторвастатину в плазмі крові приблизно на 35 %. При цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину не змінювалась.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Аторвастатин є селективним конкурентним інгібітором редуктази 3-гідрокси-3-метилглютарил-коензиму А (ГМГ-КоА) – ензиму, який регулює швидкість перетворення ГМГ-КоА в мевалонат – прекурсор стеролів, у т. ч. холестерину. Холестерин і тригліцериди циркулюють у кровотоці у складі ліпопротеїнових комплексів. При ультрацентрифугуванні ці комплекси діляться на фракції ЛВЩ (ліпопротеїни високої щільності), ЛСЩ (ліпопротеїни середньої щільності), ЛНЩ (ліпопротеїни низької щільності) і ЛДНЩ (ліпопротеїни дуже  низької щільності).

Тригліцериди (ТГ) і холестерин у печінці включаються до складу ЛДНЩ і вивільняються в плазму для доставки в периферичні тканини. ЛНЩ утворюються з ЛДНЩ і катаболізуються насамперед за рахунок високоспорідненого рецептора ЛНЩ. Клінічні і патологічні дослідження вказують на те, що підвищення концентрації в плазмі крові загального холестерину, холестерину-ЛНЩ (Х-ЛНЩ) і аполіпопротеїну В сприяють розвитку атеросклерозу у людини і є факторами ризику розвитку серцево-судинних захворювань, тоді як підвищення рівня Х-ЛВЩ пов'язане зі зниженням серцево-судинного ризику.

На тваринних моделях Аторем знижує рівні холестерину і ліпопротеїдів у плазмі за рахунок пригнічення ГМГ-КоА-редуктази та синтезу холестерину в печінці і збільшення кількості печінкових рецепторів ЛНЩ на поверхні клітин, що спричиняє посилення захоплення і катаболізму ЛНЩ; Аторем знижує утворення ЛНЩ та кількість частинок ЛНЩ; Аторем знижує рівень ЛНЩ у деяких пацієнтів з гомозиготною родинною гіперхолестеринемією, які зазвичай не відповідають на лікування гіполіпідемічними засобами.

Різні клінічні дослідження показали, що підвищений рівень загального холестерину, Х-ЛНЩ і аполіпопротеїну В (мембранний комплекс для Х-ЛНЩ) сприяють розвитку атеросклерозу у людини. Крім того, зниження рівня Х-ЛВЩ (і його транспортного комплексу, аполіпопротеїну В) пов'язане з розвитком атеросклерозу. Епідеміологічні дослідження встановили, що серцево-судинна захворюваність та смертність змінюються в прямій залежності з рівнем загального холестерину і Х-ЛНЩ, і обернено – з рівнем Х-ЛВЩ.

У пацієнтів з гомозиготною та гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, неспадковими формами гіперхолестеринемії, змішаною дисліпідемією Аторем знижує рівень загального холестерину, Х-ЛНЩ та аполіпопротеїну В. Аторем також знижує рівень Х-ЛДНЩ та ТГ (тригліцеридів), а також призводить до варіабельного підвищення Х-ЛВЩ і аполіпопротеїну А-1. У пацієнтів з ізольованою гіпертригліцеридемією застосування аполіпопротеїну А-1 призводить до зниження рівня загального холестерину, Х-ЛНЩ, Х-ЛДНЩ, аполіпопротеїну В, ТГ, а також підвищує рівень Х-ЛВЩ. У пацієнтів з дисбеталіпопротеїнемією застосування  Аторем призводить до зниження рівня Х-ЛСЩ (холестерину ліпопротеїнів середньої щільності).

Як і ЛНЩ, збагачені холестерином багаті тригліцеридами ліпопротеїни, у тому числі ЛДНЩ, ліпопротеїни середньої щільності (ЛСЩ) і залишки також можуть сприяти розвитку атеросклерозу. Підвищений рівень тригліцеридів в плазмі часто знаходяться в тріаді з низьким рівнем Х-ЛВЩ і малими частинками ЛНЩ, а також у зв’язку з не ліпідними метаболічними факторами ризику для розвитку ішемічної хвороби серця.

Фармакодинамічні властивості.

Аторем та деякі з його метаболітів фармакологічно ефективні при застосуванні. У першу чергу препарат впливає на печінку, бо синтез холестерину та кліренс ЛНЩ головним чином відбувається в печінці. Зниження рівня ЛНЩ більше пов'язане з дозою препарату, ніж із системною концентрацією. Індивідуальну дозу препарату необхідно призначати залежно від терапевтичного ефекту.

Фармакокінетика.

Поглинання

Аторем швидко абсорбується після перорального прийому і досягає максимальної концентрації у плазмі через 1-2 години. Рівень поглинання зростає пропорційно дозі Аторему. Абсолютна біодоступність аторвастатину (материнського препарату) становить приблизно 14 %, а системна доступність інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА - редуктази - приблизно 30 %. Низька системна біодоступність зумовлена пресистемним кліренсом у слизовій оболонці шлункового тракту та/або біотрансформацією під час первинного проходження через печінку. Прийом їжі зменшує швидкість та ступінь поглинання препарату приблизно на 25 % та 9 % відповідно, що підтверджується рівнем максимальної концентрації та AUC; зниження рівня Х-ЛНЩ не залежить від часу прийому препарату. Концентрація Аторему в плазмі крові після прийому препарату ввечері нижча, ніж після прийому вранці (перевищує максимальну концентрацію та рівень AUC приблизно на 30 %). Незважаючи на це, зниження рівня Х-ЛНЩ не залежить від часу прийому препарату.

Розподіл

Середній об'єм розподілу Аторему дорівнює приблизно 381 л. Зв'язування з білками плазми крові становить  ≥98 %. Якщо значення співвідношення кров/плазма крові становить приблизно 0,25, це вказує на низький рівень пенетрацї препарату в еритроцити. На основі спостережень у щурів, Аторем, ймовірно, виділяється з грудним молоком у людей.

Метаболізм

Аторем значною мірою метаболізується, утворюючи при цьому орто- і парагідроксильовані похідні та різні продукти β-окиснення. In vitro орто- і парагідроксильовані метаболіти проявляють інгібуючу активність щодо ГМГ- КоА-редуктази, еквівалентну дії препарату Аторем. Інгібуючий ефект препарату відносно ГМГ- КоА-редуктази приблизно на 70 % визначається активністю циркулюючих метаболітів. Дослідження in vitro підтверджують важливість метаболізму Аторему під впливом цитохрому Р450 ЗА4 відповідно до підвищення концентрації Аторему в плазмі людини після одночасного застосування з еритроміцином - відомим інгібітором цього ізоферменту. У тварин ортогідроксильований метаболіт зазнає подальшої глюкуронізації.

Виведення з організму

Аторем та його метаболіти головним чином виводяться з жовчю після печінкової та/або позапечінкової біотрансформації, однак не зазнають шлунково-печінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення Аторему становить приблизно 14 годин; проте період наіввиведення інгібуючої активності відносно ГМГ- КоА редуктази зберігається протягом 20-30 годин внаслідок наявності активних метаболітів. Після перорального прийому менше 2 % Аторему визначається у сечі.

Окремі популяції пацієнтів

Люди літнього віку

Концентрація Аторему в плазмі крові у здорових літніх добровольців (віком >65 років) вища, ніж у молодших (приблизно на 40 % від максимальної концентрації та на 30 % від рівня AUC). Клінічні дані вказують на більш високий рівень зниження ХНЩ при будь-якій дозі препарату у пацієнтів літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами.

Діти

Немає інформіції про фармакокінетику препарату у дітей.

Стать

Концентрація Аторему в плазмі крові у жінок відрізняється від такої у чоловіків (максимальна концентрація вище приблизно на 20 %, a AUC нижче на 10 %). Проте немає клінічно вагомої різниці щодо зниження Х-ЛНЩ під впливом препарату у чоловіків та жінок.

Ниркова недостатність

Захворювання нирок не впливає на плазмові концентрації або зниження Х-ЛНЩ під впливом препарату, таким чином, немає необхідності коригувати дозу препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок (див. розділи «Дозування для пацієнтів з порушенням функції нирок», «Вплив на скелетні м'язи»).

Гемодіаліз

Хоча дослідження не проводились за участю пацієнтів із захворюваннями нирок у термінальній стадії, зважаючи на те, що препарат активно зв'язується з білками плазми крові, гемодіаліз не може значно збільшувати кліренс Аторему.

Печінкова недостатність

У хворих з алкогольним цирозом печінки концентрація Аторему в плазмі крові значно збільшена. Максимальна концентрація (C_max) і AUC приблизно у 4 рази вищі у пацієнтів із хворобою класу А за класифікацією Чайлд-П’ю. Максимальна концентрація (C_max) і AUC приблизно в 16 разів та в 11 разів  відповідно вищі у пацієнтів із хворобою класу В за класифікацією Чайлд-П’ю.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

10 мг: таблетки білого або майже білого кольору, трикутні, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою.

 20 мг: таблетки білого або майже білого кольору, трикутної форми, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою.

40 мг: таблетки білого кольору, круглі, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальної упаковці при температурі не вище 25 °С. У недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери з інструкцією по медичному застосуванню в картонній коробці; «in bulk» № 100 (10х10), № 500 (10х50), № 1000 (10х100) у блістерах з інструкцією по медичному застосуванню в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. МСН Лабораторіс Пвт. Лтд./MSN Laboratories Private Ltd.

© Державний реєстр лікарських засобів України, 2020