Брилінта 60 мг №56 таблетки

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
БРИЛІНТА
(BRILINTA^тм)

Склад:

діюча речовина: тикагрелор;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 60 або  90 мг тикагрелору;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), кальцію гідрофосфат, натрію крохмальгліколят (тип А), гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат, гіпромелоза 2910, титану діоксид (Е 171), тальк, поліетиленгліколь 400, заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі, жовті, вкриті плівковою оболонкою таблетки  з гравіруванням  з одного боку та гладкі з іншого.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичний засіб. Інгібітори агрегації тромбоцитів, окрім гепарину. Код АТХ B01A C24.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Брилінта містить тикагрелор, що належить до хімічного класу циклопентилтріазолопіримідинів (ЦПТП) та є пероральним, селективним і оборотно зв'язуючим антагоністом рецепторів P2Y₁₂ прямої дії, запобігає АДФ-опосередкованим P2Y₁₂-залежним активації та агрегації тромбоцитів. Тикагрелор не запобігає зв'язуванню АДФ, але будучи зв'язаним з рецептором P2Y₁₂, перешкоджає АДФ-індукованій передачі сигналів. Оскільки тромбоцити беруть участь в ініціації та/або розвитку тромботичних ускладнень атеросклерозу, пригнічення функції тромбоцитів, як було показано, зменшує ризик серцево-судинних подій, таких як смерть, інфаркт міокарда (ІМ) або інсульт.

Тикагрелор також підвищує місцеві рівні ендогенного аденозину, пригнічуючи  врівноважуючий нуклеозидний транспортер підтипу 1 (ENT-1).

Було зареєстровано, що тикагрелор посилює такі індуковані аденозином ефекти у здорових добровольців та у пацієнтів з гострим коронарним синдромом (ГКС): вазодилатацію (що визначається за посиленням коронарного кровотоку у здорових добровольців та пацієнтів з ГКС; головний біль), пригнічення функції тромбоцитів (у цільній крові людини in vitro) і задишку. Однак зв'язок між спостережуваним підвищенням рівнів аденозину та клінічними результатами (наприклад, захворюваність смертність) чітко не встановлений.

Фармакодинамічні ефекти

Початок дії

У пацієнтів зі стабільною ішемічною хворобою серця (ІХС), які отримують ацетилсаліцилову кислоту (АСК), фармакологічний ефект тикагрелору проявляється швидко, про що свідчить середній показник пригнічення агрегації тромбоцитів (ПАТ) тикагрелором через 0,5 години після застосування навантажувальної дози 180 мг на рівні приблизно 41 % з максимальним ефектом ПАТ на рівні 89 % через 2 – 4 години після застосування дози, який зберігався протягом 2 –  8 годин. У 90 % пацієнтів остаточний показник ПАТ через 2 години після застосування дози становив >70 %.

Кінець дії

Якщо планується процедура аортокоронарного шунтування (АКШ), ризик кровотечі у пацієнтів, які застосовують тикагрелор, є підвищеним у порівнянні з тими, хто отримує клопідогрель, у разі припинення терапії менш ніж за 96 годин до процедури.

Перехід  з одного препарату на інший

Перехід з прийому клопідогрелю у дозі 75 мг на тикагрелор у дозі 90 мг двічі на добу призводить до абсолютного збільшення ПАТ на 26,4 %, а перехід з тикагрелору на клопідогрель призводить до абсолютного зниження ПАТ на 24,5 %. Пацієнти можуть бути переведені з клопідогрелю на тикагрелор без зміни антитромбоцитарного ефекту (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Клінічна ефективність та безпека

У дослідженні PLATO брали участь 18 624 пацієнти, в яких за останні 24 години були відмічені симптоми нестабільної стенокардії, інфаркту міокарда без підйому сегмента ST або інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST і яких спочатку лікували медикаментозно або за допомогою перкутанного коронарного втручання (ПКВ) чи аортокоронарного шунтування (АКШ).

Клінічна ефективність

На фоні щоденного прийому АСК застосування тикагрелору по 90 мг двічі на добу було більш ефективним, ніж клопідогрелю в дозі 75 мг на добу, для запобігання первинної комбінованої кінцевої точки, що включала серцево-судинну смерть, інфаркт міокарда (ІМ) або інсульт, за рахунок різниці у показниках серцево-судинної смерті та ІМ. Пацієнти отримували навантажувальну дозу 300 мг клопідогрелю (у випадку ЧКВ – можливо, 600 мг) або 180 мг тикагрелору.

Ефект досягався швидко та зберігався протягом усього 12-місячного періоду лікування, що забезпечувало зниження абсолютного ризику (ЗАР) на 1,9% на рік і зниження відносного ризику (ЗВР) на 16%. Лікування тикагрелором замість клопідогрелю у 54 пацієнтів з ГКС дало змогу запобігти 1 атеротромботичній події; лікування тикагрелором у 91 пацієнта дало змогу запобігти 1 серцево-судинній смерті.

Лікування препаратом Брилінта зменшувало частоту первинної комбінованої кінцевої точки порівняно із клопідогрелем як у пацієнтів з нестабільною стенокардією/ІМ без підйому сегмента ST, так і у пацієнтів з ІМ з підйомом сегмента ST. Отже, препарат Брилінта у дозі 90 мг двічі на добу у комбінації з низькими дозами АСК можна застосовувати пацієнтам з ГКС (нестабільною стенокардією, інфарктом міокарда без підйому сегмента ST або інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST), у тому числі пацієнтам, яких лікують медикаментозно, за допомогою перкутанного коронарного втручання (ПКВ) або аортокоронарного шунтування (АКШ).

Генетичне дослідження PLATO

Генотипування 10285 пацієнтів за CYP2C19 та ABCB1 у дослідженні PLATO дало змогу встановити зв'язок між групами за генотипом і результатами дослідження PLATO. Переваги тикагрелору над клопідогрелем у зниженні частоти серйозних серцево-судинних подій не залежали значною мірою від генотипу CYP2C19 або ABCB1 пацієнтів. Загальна частота великих кровотеч за визначенням дослідження PLATO не відрізнялася між групами тикагрелору та клопідогрелю незалежно від генотипу CYP2C19 або ABCB1. Частота не повязаних з АКШ великих кровотеч за визначенням дослідження PLATO була підвищеною при застосуванні тикагрелору у порівнянні із клопідогрелем у пацієнтів з відсутністю одного або кількох функціональних алелів CYP2C19, але подібною такій при застосуванні клопідогрелю у пацієнтів без втрати функціональних алелів.

Комплексна складова ефективності та безпеки

Комплексна складова ефективності та безпеки (серцево-судинна смерть, інфаркт міокарда, інсульт або загальна кількість великих кровотеч за визначенням дослідження PLATO) вказує на те, що переваги ефективності тикагрелору порівняно із клопідогрелем не нівелюються випадками великих кровотеч (ЗАР – 1,4 %, ЗВР – 8 %, ВР – 0,92; p=0,0257) протягом 12 місяців після ГКС.

Клінічна безпека

Холтерівське дослідження в PLATO

За даними холтерівського моніторінгу у рамках дослідження PLATO, пацієнтів, у яких спостерігалися епізоди шлуночкової асистолії >3 секунд у гострій фазі гострого коронарного синдрому, було більше у групі тикагрелору, ніж у групі клопідогрелю; такі епізоди частіше спостерігалися у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю (ХСН) порівняно із загальною популяцією; однак статистично значущої різниці між групами тикагрелору та клопідогрелю через один місяць не відзначалося. Небажаних клінічних наслідків (у тому числі синкопе або встановлення кардіостимулятора) зумовлених з такою розбіжністю у цій популяції пацієнтів не спостерігалося.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика тикагрелору має лінійний характер, а експозиція тикагрелору та його активного метаболіту (AR-C124910XX) приблизно пропорційні дозі до 1260 мг.

Абсорбція

Тикагрелор всмоктується швидко з медіаною t_max приблизно 1,5 години. Утворення основного циркулюючого метаболіту тикагрелору AR-C124910XX (також активного) відбувається швидко з медіаною t_max приблизно 2,5 години. Після перорального застосування разової дози 90 мг тикагрелору натще здоровими добровольцями C_max становить 529 нг/мл, а AUC – 3451 нг*год/мл. Співвідношення метаболіту та вихідної сполуки дорівнює 0,28 для C_max і 0,42 для AUC.

Розраховано, що середня абсолютна біодоступність тикагрелору становить 36 %. Споживання багатої на жири їжі призводило до зростання AUC тикагрелору на 21 % та зниження C_max активного метаболіту на 22 %, але не впливало на C_max тикагрелору або AUC активного метаболіту. Вважається, що ці незначні зміни мають мінімальне клінічне значення; тому тикагрелор можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Тикагрелор, як і його активний метаболіт, є субстратами P-gp.

Тикагрелор у вигляді подрібнених таблеток, змішаних з водою, у разі його перорального застосування або введення через назогастральний зонд у шлунок має біодоступність порівнянну з такою  з цілих таблеток, щодо AUC та C_max тикагрелору та його активного метаболіту. Початкова експозиція (через 0,5 та 1 годину після застосування дози) подрібнених і змішаних з водою таблеток тикагрелору була вищою, ніж початкова експозиція цілих таблеток, з, як правило, однаковим профілем концентрацій у подальшому (через 2 – 48 годин).

Розподіл

Рівноважний об'єм розподілу тикагрелору становить 87,5 л. Тикагрелор та його активний метаболіт значним чином зв'язуються з білками плазми крові людини (> 99,0%).

Біотрансформація

CYP3A4 є основним ферментом, що відповідає за метаболізм тикагрелору та утворення активного метаболіту, а їх взаємодія з іншими субстратами CYP3A коливається від активації до пригнічення.

Основним метаболітом тикагрелору є AR-C124910XX, який також є активним, про що свідчить зв'язування in vitro із тромбоцитарними АДФ-рецепторами P2Y12. Системна експозиція активного метаболіту становить близько 30–40 % від системної експозиції тикагрелору.

Виведення

Основним шляхом виведення тикагрелору є печінковий метаболізм. При застосуванні міченого радіоактивним ізотопом тикагрелору середній рівень виведеної радіоактивної мітки становить приблизно 84 % (57,8 % у калі та 26,5 % у сечі). Вміст тикагрелору та активного метаболіту у сечі становив менше 1 % від дози. Основним шляхом виведення активного метаболіту, найбільш імовірно, є секреція з жовчю. Середній t_1/2 тикагрелору становив приблизно 7 годин, активного метаболіту – 8,5 години.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, у пацієнтів літнього віку (віком ≥75 років) із ГКС спостерігалися вищі експозиції тикагрелору (приблизно на 25 % як для C_max, так і для AUC) та активного метаболіту, ніж у пацієнтів молодшого віку. Ці відмінності не вважаються клінічно значущими (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти

Застосування тикагрелору дітям не вивчали (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакодинаміка»).

Стать

У жінок відзначалися вищі експозиції тикагрелору та активного метаболіту, ніж у чоловіків. Ці відмінності не вважаються клінічно значущими.

Порушення функції нирок

Експозиція тикагрелору була приблизно на 20 % нижчою, а експозиція активного метаболіту - приблизно на 17 % вищою у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв), ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок (див. розділ "Спосіб застосування та дози").

Порушення функції печінки

C_max та AUC тикагрелору були відповідно на 12 % і 23 % вищими у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня порівняно із відповідними показниками у здорових добровольців. Корекція дози пацієнтам з печінковою недостатністю легкого ступеня не потрібна. Застосування тикагрелору пацієнтам із помірною або тяжкою печінковою недостатністю не досліджувалося, тому застосування таким пацієнтам протипоказане.

Етнічна належність

У пацієнтів азійського походження середня біодоступність на 39 % вища, ніж у пацієнтів європеоїдної раси. У пацієнтів негроїдної раси біодоступність тикагрелору була на 18 % нижчою, ніж у пацієнтів європеоїдної раси; у ході дослідження клінічної фармакології експозиція (C_max та AUC) тикагрелору у японців була приблизно на 40 % (на 20 % після поправки на масу тіла) вищою, ніж у представників європеоїдної раси.

Клінічні характеристики.

Показання.

Застосування препарату Брилінта одночасно з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) показано для попередження атеротромботичних подій у дорослих пацієнтів з гострим коронарним синдромом (ГКС).

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин (див. розділ «Побічні реакції»).

Активна патологічна кровотеча.

Внутрішньочерепний крововилив в анамнезі (див. розділ «Побічні реакції»).

Порушення функції печінки помірного та тяжкого ступеня (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Спеціальні застереження та особливі запобіжні заходи при застосуванні» та «Фармакокінетичні властивості»).

Одночасне застосування тикагрелору з потужними інгібіторами CYP3А4 (наприклад кетоконазолом, кларитроміцином, нефазодоном, ритонавіром та атазанавіром) протипоказане, оскільки їх одночасне застосування може призвести до значного збільшення експозиції тикагрелору (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вагітність та період годування груддю.

Дитячий вік.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.