Дополо 2 мг/мл 10 мл (20 мг/10 мл) концентрат для розчину для інфузій

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
  ДОПОЛО
(DOPOLO)

 

Склад:

діюча речовина: doxorubicin;

1 мл концентрату містить доксорубіцину гідрохлориду пегільованого ліпосомального в перерахуванні на доксорубіцину гідрохлорид  -  2 мг;

допоміжні речовини: холестерин, повністю гідрогенізований соєвий фосфатидилхолін (ГСФХ), N-(карбоніл-метоксиполіетиленгліколь 2000)-1,2-дістеароїл-sn-гліцеро-3-фосфоетаноламіну натрієва сіль (МПЕГ 2000-ДСФЕ), амонію сульфат, гістидин, сахароза, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій, ліпосомальний.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора ліпосомальна дисперсія червоного кольору.

 

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Антрацикліни та споріднені сполуки. Доксорубіцин. Код АТХ L01D B01.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Доксорубіцину гідрохлорид цитотоксичний антрацикліновий антибіотик одержаний зі Streptomyces peucetius var. caesius. Точний механізм протипухлинної дії невідомий. Загалом вважається, що більшість цитотоксичних ефектів зумовлені пригніченням синтезу ДНК, РНК та білків. Це, вірогідно, є результатом інтеркаляції антрацикліну між сусідніми парами основ подвійної спіралі ДНК, що перешкоджає її розгортанню для подальшої реплікації.

Дослідження структури клітин показали швидке проникнення лікарського засобу у клітини і зв’язування перинуклеарного хроматину, швидке пригнічення мітотичної активності і синтезу нуклеїнових кислот і індукцію мутагенезу і хромосомних аберацій.

Фармакокінетика.

Дополо являє собою пегільовану ліпосомальну форму доксорубіцину гідрохлориду, що довго циркулює у кровотоку. Пегільовані ліпосоми містять зв’язані з поверхнею сегменти гідрофільного полімеру метотоксиполіетиленгліколю (МПЕГ). Ці лінійні МПЕГ-групи виступають над поверхнею ліпосоми, утворюючи захисну оболонку, що зменшує можливість взаємодії між ліпідною двошаровою мембраною та компонентами плазми крові. Це дозволяє ліпосомам доксорубіцину тривалий час циркулювати у кровотоку. Прямі вимірювання ліпосомального доксорубіцину показують, що принаймні 90 % лікарського засобу залишається інкапсульованим у ліпосомах у кровотоці. Пегільовані ліпосоми досить малі (середній діаметр приблизно 100 нм) для інтактного проходження (екстравазації) крізь ушкоджені кровоносні судини, що живлять пухлину. Ознаки проникнення пегільованих ліпосом із кровоносних судин у пухлини і їх накопичення у тканинах пухлин були помічені у мишей з карциномою товстої кишки C-26 та у трансгенних мишей з ураженнями, подібними до саркоми Капоші. Пегільовані ліпосоми мають також малопроникну ліпідну матрицю та внутрішню систему водного буфера, які разом утримують доксорубіцину гідрохлорид інкапсульованим протягом часу під час перебування ліпосоми у циркуляції (кровотоку).

Фармакокінетика доксорубіцину у плазмі крові людини значно відрізняється від описаної у літературі фармакокінетики стандартних лікарських засобів доксорубіцину гідрохлориду. У низьких дозах (10 мг/м² – 20 мг/м²) доксорубіцин демонстрував лінійну фармакокінетику; в інтервалі доз від 10 мг/м² до 60 мг/м² – нелінійну. Стандартний доксорубіцину гідрохлорид значним чином розподіляється у тканинах (об’єм розподілу: 700-1100 л/м²) і швидко виводиться (24-73 л/год/м²). На відміну від нього, фармакокінетичний профіль доксорубіцину вказує, що лікарський засіб знаходиться переважно в об’ємі судинної рідини, і його кліренс із плазми крові залежить від ліпосомного носія. Доксорубіцин стає біодоступним після транссудації ліпосом та їх потрапляння у тканини.

При еквівалентних дозах концентрація у плазмі крові та величина площі під кривою (AUC) для лікарського засобу, представленого переважно пегільованим ліпосомальним доксорубіцину гідрохлоридом (який становить від 90 % до 95 % виміряного доксорубіцину), значно вищі за показники, одержані для стандартного доксорубіцину гідрохлориду.

Метаболізм

Доксорубіцинол, основний метаболіт доксорубіцину, визначали у плазмі у концентраціях   0,8 - 26,2 нг/мл у пацієнтів, які отримували 10 або 20 мг/м² лікарського засобу.

Виведення

Плазматичний кліренс загального доксорубіцину після застосування доксорубіцину гідрохлориду ліпосомального становив 0,041 л/год/м² при дозі 20 мг/м². Після введення доксорубіцину гідрохлориду, плазматичний кліренс доксорубіцину становив 24 - 35 л/год/м².

Дополо не слід застосовувати взаємозамінно з іншими лікарськими засобами доксорубіцину гідрохлориду.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

– Для лікування прогресуючого раку яєчників у жінок, коли хіміотерапія першої лінії на основі сполук платини виявилася неефективною.

– Для лікування множинної мієломи у комбінації з бортезомібом пацієнтам, які раніше не отримували лікування бортезомібом і одержали щонайменше одну попередню терапію, перенесли трансплантацію кісткового мозку або яким трансплантація не показана.

- Для лікування СНІД-асоційованої саркоми Капоші пацієнтам після невдалої попередньої системної хіміотерапії чи непереносимості такої терапії, пацієнтам з низьким рівнем CD4     (<200 CD4 лімфоцитів/мм³) і поширеними формами хвороби з ураженнями слизових оболонок та шкіри або внутрішніх органів.

Дополо можна застосовувати як засіб першої лінії системної хіміотерапії або як засіб терапії другої лінії хіміотерапії у пацієнтів, хворих на СНІД-асоційовану саркому Капоші, у яких хвороба прогресувала під час проведення терапії, або у пацієнтів, для яких неприйнятна попередня комбінована системна хіміотерапія, що включала принаймні два з таких агентів: алкалоїд барвінку, блеоміцин та стандартний доксорубіцин (або інший антрациклін).

 

Протипоказання.

Лікарський засіб протипоказаний пацієнтам із анамнезом тяжких реакцій гіперчутливості, включаючи анафілаксію, до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Особливі заходи безпеки.

Враховуючи відмінності фармакокінетичного профілю та схем застосування, Дополо не слід застосовувати взаємозамінно з іншими лікарськими засобами доксорубіцину гідрохлориду.

Допускається лише одноразовий відбір лікарського засобу з флакона.

При маніпуляціях з лікарським засобом необхідно дотримуватися правил роботи з цитотоксичними речовинами.

Враховуючи токсичність лікарського засобу, рекомендуються такі запобіжні заходи:

•        Персонал необхідно ознайомити з правилами роботи з лікарським засобом.

•        Вагітним медичним працівникам забороняється працювати з лікарським засобом.

•        При маніпуляціях з лікарським засобом необхідно користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами, шапочками).

•        Невикористані залишки лікарського засобу і всі інструменти та матеріали, які використовували при приготуванні розчинів для інфузій і введенні лікарського засобу, включаючи рукавички, необхідно знищувати згідно з затвердженою процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин (усе обладнання, застосоване для введення лікарського засобу або очищення, у тому числі рукавички, слід складати у мішки для відходів високого рівня ризику, та знищувати шляхом спалення при високій температурі (700 °С).

У разі випадкового потрапляння розчину на шкіру або в очі уражене місце слід негайно промити великою кількістю води, водою з милом або розчином натрію бікарбонату і звернутися за медичною допомогою.

Визначивши необхідну дозу доксорубіцину (виходячи з рекомендованої дози і площі поверхні тіла пацієнта), відібрати відповідний об’єм лікарського засобу у стерильний шприц. Потрібно суворо дотримуватися вимог асептики, оскільки лікарський засіб не містить жодних консервантів і бактеріостатичних речовин. Перед введенням відповідну дозу доксорубіцину розбавляти 5 % (50 мг/мл) розчином глюкози для інфузій. Якщо доза <90 мг, лікарський засіб розбавляти у 250 мл, у випадку дози ≥90 мг – у 500 мл розчину. Лікарський засіб вводити протягом 60 або 90 хвилин, як докладніше розглянуто у розділі «Спосіб застосування та дози».

Використання будь-якого іншого розчинника, крім 5 % (50 мг/мл) розчину глюкози для інфузій, або наявність у розчині будь-яких бактеріостатичних засобів, таких як бензиловий спирт, може призвести до утворення осаду доксорубіцину.

Рекомендується з’єднувати інфузійну систему для введення лікарського засобу через боковий порт із 5 % розчином глюкози (50 мл/мг) для внутрішньовенної інфузії. Лікарський засіб можна вводити у периферичну вену. Не можна використовувати інфузійні системи із вбудованими фільтрами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Досліджень взаємодії Дополо з іншими лікарськими засобами не проводились.

Існують дані, що при дослідженнях другої фази лікарський засіб застосовували у комбінації з традиційними засобами хіміотерапії пацієнткам з гінекологічними злоякісними новоутвореннями. Слід дотримуватися обережності при супутньому застосуванні лікарських засобів, здатних взаємодіяти зі стандартним доксорубіцином гідрохлоридом. Дополо може посилювати токсичну дію інших протиракових засобів. У пацієнтів із солідними пухлинами (в тому числі раком яєчників), яким супутньо застосовували циклофосфамід або таксани, нових адитивних токсичних реакцій помічено не було. У хворих на СНІД при застосуванні стандартного доксорубіцину гідрохлориду були зареєстровані випадки загострення геморагічного циститу, спричиненого циклофосфамідом та посилення гепатотоксичної дії 6-меркаптопурину. При одночасному застосуванні інших цитотоксичних засобів, особливо мієлотоксичних, необхідно дотримуватися обережності.

 

Особливості застосування.

 

Для ведення випадків небажаних реакцій, таких як долонно-підошовна еритродизестезія (ДПЕ), стоматит або гематологічна токсичність, можна зменшити дозу лікарського засобу або відкласти його введення. Рекомендації щодо модифікації доз лікарського засобу у випадку розвитку таких побічних реакцій наведено у розділі «Спосіб застосування та дози».

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Фармакокінетика ліпосомального доксорубіцину гідрохлориду у пацієнтів з порушеннями функції печінки вивчена недостатньо. Виведення доксорубіцину із організму відбувається здебільшого за участю печінки. Слід зменшувати дозу ліпосомального доксорубіцину гідрохлориду при рівні білірубіну в сироватці крові 1,2 мг/дл або вище.

До отримання подальшого досвіду пацієнтам з порушеннями функції печінки дозу лікарського засобу слід зменшувати, виходячи з досвіду застосування засобу у клінічних дослідженнях лікування раку молочної залози та раку яєчників, таким чином на початку терапії, якщо рівень білірубіну становить 1,2-3,0 мг/дл, першу дозу зменшують на 25 %. Якщо рівень білірубіну >3,0 мг/дл, першу дозу зменшувати на 50 %. Якщо пацієнт переніс першу дозу без підвищення сироваткового рівня білірубіну або печінкових ферментів, у 2-му циклі дозу можна підвищити до наступного рівня, тобто, якщо першу дозу знижували на 25 %, у 2-му циклі застосовувати повну дозу; якщо дозу знижували на 50 %, у 2-му циклі її слід підвищувати до 75 % від повної дози. У випадку переносимості дозу у подальших циклах можна підвищити до повної дози. Перед застосуванням лікарського засобу необхідно оцінити функцію печінки за допомогою традиційних клініко-лабораторних тестів, таких як визначення рівня АЛТ/АСТ, лужної фосфатази та білірубіну.