Дорібакс порошок для інфузій, 500 мг, по 20 мл у флаконах, 10 шт.

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ДОРІБАКС
DORIBAX®

Склад.

діюча речовина: 1 флакон містить дорипенему моногідрату 500 мг (у перерахунку на безводну речовину).

Лікарська форма. Порошок для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для системного застосування. Код АТС J01.

Клінічні характеристики.

Показання.

Інфекції, спричинені штамами бактерій, чутливими до дорипенему, такі як нозокоміальна пневмонія, включаючи пневмонію, що пов’язана зі штучною вентиляцією легень, ускладнені інтраабдомінальні інфекції, ускладнені інфекції сечового тракту, включаючи ускладнений та неускладнений пієлонефрит і випадки із супутньою бактеріємією.

Протипоказання.

Дорібакс протипоказаний пацієнтам із відомою гіперчутливістю до Дорібаксу або інших карбопенемів, а також пацієнтам, у яких були зареєстровані анафілактичні реакції на бета-лактамні антибіотики.

Спосіб застосування та дози.

Перед застосуванням слід зробити шкірні проби на переносимість препарату.

Необхідно відібрати відповідні зразки для проведення бактеріологічного дослідження з метою виділення збудників, їхньої ідентифікації та визначення їх чутливості до Дорібаксу. За відсутності таких даних емпіричний вибір препаратів слід проводити на основі місцевих епідеміологічних даних і місцевої структури чутливості патогенів.

Необхідно керуватися офіційними рекомендаціями щодо застосування антибактеріальних препаратів.

Рекомендовані дози і спосіб застосування наведені у таблиці:

Інфекції Доза Частота інфузій Час інфузій (години) Тривалість терапії
Нозокоміальна пневмонія, включаючи пневмонію, що пов’язана із ШВЛ

500 мг

Кожні 8 год

1 або 4 г*

7 – 14 днів**
Ускладнена інтраабдомінальна інфекція

500 мг

Кожні 8 год

1

5 – 14 днів**
Ускладнена інфекція сечового тракту, включаючи пієлонефрит

500 мг

Кожні 8 год

1

10 днів **§
*Для лікування пацієнтів з нозокоміальною інфекцією рекомендуються 1-годинні інфузії. За наявності ризику інфікування менш чутливими патогенами рекомендуються 4-годинні інфузії.

**Тривалість терапії включає можливий перехід на відповідну пероральну терапію після, як мінімум, 3-денної парентеральної терапії, що привела до клінічного покращання.

§ У пацієнтів із супутньою бактеріємією тривалість терапії може досягати 14 днів.

Дорібакс уводять у вигляді 1 - або 4 - годинних інфузій.

Обмежений досвід 4-годинних інфузій 1 г Дорібаксу кожні 8 год показав, що ця доза переноситься добре. Переносимість цієї дози не вивчали у пацієнтів з порушенням функції нирок і тому її не слід призначати таким пацієнтам.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

У пацієнтів з кліренсом креатині ну >50 мл/хв дозу коригувати не потрібно.

У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатині ну від ≥30 до ≤50 мл/хв) доза Дорібаксу повинна становити 250 мг кожні 8 год.

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну від >10 до <30 мл/хв) доза Дорібаксу має становити 250 мг кожні 12 год.

Пацієнти, що знаходяться на діалізі:

Дорібакс видаляється з крові при гемодіалізі; разом з тим, немає достатньої інформації для формулювання рекомендацій щодо пацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі.

Пацієнти літнього віку.

Не потрібно коригувати дозу у літніх пацієнтів з нормальною (для їх віку) функцією нирок.

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Не потрібно коригувати дозу.

Побічні реакції.

Небажані реакції, які спостерігалися в клінічних дослідженнях

Частота небажаних реакцій Дорібаксу (500 мг кожні 8 год) склала 32 %. Дорібакс був відмінений через небажані реакції у 0,1 % пацієнтів. Небажаними реакціями, що призвели до відміни Дорібаксу були нудота (0,1 %), діарея (0,1 %), свербіж (0,1 %), грибкові інфекції вульви (0,1 %), підвищення рівня печінкових ферментів (0,2 %) та шкірні висипання (0,2 %).

Найчастішими небажаними реакціями були головний біль (10 %), діарея (9 %) та нудота (8 %).

Частоту небажаних реакцій класифікували так: дуже часто = ≥1/10; часто = ≥1/100 - <1/10; нечасто = ≥1/1000 - <1/100; рідко ≥1/10000 - <1/1000.

Нервова система.

Дуже часто: головний біль.
Судинна система.

Часто: флебіт.

Шлунково-кишкова система.

Часто: нудота, діарея.

Нечасто: коліт, спричинений Clostridium difficile.

Шкіра та підшкірні тканини.

Часто: свербіж, висипання.

Інфекції та інвазії.

Часто: кандидоз ротової порожнини, грибкові інфекції вульви.

Імунна система.

Нечасто: реакції гіпер чутливості.

Гепатобіліарна система.

Часто: підвищення рівня печінкових ферментів.

Інформація про небажані реакції, наведена у спонтанних повідомленнях.

У період пострегістраційного застосування Дорібаксу спостерігалися такі побічні реакції: анафілаксія.

Про цю реакцію лікарі повідомляли добровільно, не вказуючи кількість пацієнтів, тому неможливо встановити її відносну частоту.

Передозування.

Немає жодного повідомлення про передозування. У випадку передозування слід зупинити введення Дорібаксу і здійснювати підтримуючі заходи до його елімінації нирками. Дорібакс видаляється з організму шляхом гемодіалізу, однак не описано жодного випадку застосування гемодіалізу при передозуванні.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Немає достатніх клінічних даних застосування Дорібаксу у вагітних жінок. Дослідження на тваринах не показали прямого або непрямого негативного впливу на вагітність, зародковий/ембріональний розвиток, пологи або постнатальний розвиток.

Невідомо, чи здатний Дорібакс проникати в грудне молоко. Дослідження на тваринах показали екскрецію Дорібаксу в молоко. Тому продовження терапії Дорібаксом під час годування груддю слід розглядати лише у тих випадках, коли очікувана користь для матері переважає потенційний ризик для дитини.

Діти.

Немає досвіду застосування препарату у дітей.

Особливості застосування.

У пацієнтів, які отримують бета-лактамні антибіотики, можуть виникати серйозні, а іноді летальні реакції гіпер чутливості (анафілактичні реакції). Перед початком лікування Дорібаксом пацієнта необхідно розпитати про те, чи були у нього реакції гіпер чутливості на інші карбіпенеми або бета-лактамові антибіотики. У пацієнтів, які мали раніше такі реакції, Дорібакс слід застосовувати з обережністю. У випадку виникнення реакції гіпер чутливості на Дорібакс його необхідно відразу ж відмінити і провести відповідне лікування. Серйозні гострі реакції гіпер чутливості (анафілактичні) потребують невідкладної терапії адреналіном та вжиття інших екстрених заходів, включаючи оксигенотерапію, внутрішньо венне введення рідини, антигістамінних засобів, кортикостероїдів, пресорних амінів і підтримання прохідності дихальних шляхів.

У клінічних дослідженнях, що стосувались нозокоміальної пневмонії (979 пацієнтів), у 60 % придатних для клінічної оцінки пацієнтів мала місце пневмонія, пов’язана із ШВЛ. Серед пацієнтів, які знаходились на ШВЛ, у 50 % була пізня інфекція (що виникла через 5 днів і більше після початку ШВЛ) і стан 52 % пацієнтів оцінювався за шкалою APACHE ІІ вище, 15 балів.

У клінічних випробуваннях, що стосувались ускладнених інтраабдомінальних інфекцій (946 пацієнтів), найчастішою інфекцією у пацієнтів, котрі лікувалися Дорібаксом і відносно яких біли одержані мікробіологічні дані, були ускладнений апендицит з локалізованим перитонітом (35 %). Інші інфекції включали апендицит з генералізованим перитонітом (28 %), ускладнений холецистит (5 %), перфорацію товстої кишки (20 %) та інфекції іншої локалізації (12 %).

Загалом, у 150 з 325 (46 %) пацієнтів, які лікувалися Дорібаксом, які були придатні для мікро біологічної оцінки, мав місце генералізований перитоніт, і стан 11 % пацієнтів оцінювався за шкалою APACHE ІІ більше 10 балів.

У клінічних дослідженнях, що стосувались ускладнених інфекцій сечових шляхів (1179 пацієнтів), у 52 % пацієнтів, що лікувалися Дорібаксом, які були придатні для мікро біологічної оцінки, мали місце ускладнені інфекції нижнього відділу сечового тракту і у 48 % був пієлонефрит, у тому числі ускладнений у 16 % пацієнтів. У 9 % пацієнтів була супутня бактеріємія.

Псевдомембранозний коліт, спричинений C. Difficile, може виникати при лікуванні майже всіма антибактеріальними препаратами і варіювати від легкого до загрозливого життю. Тому необхідно пам’ятати про це ускладнення, якщо у пацієнта, який отримує Дорібакс, виникає діарея.

Тривалого лікування Дорібаксом слід уникати, щоб запобігти надмірному розмноженню резистентних мікро організмів.

При дослідженні інгаляційного застосування виникав пневмоніт. Дорібакс не слід вводити таким шляхом.

Приготування розчину

Порошок Дорібаксу розчиняють у 10 мл стерильної води для ін’єкцій або 0,9 % розчину натрію хлориду (фізіологічний розчин) і збовтують до одержання суспензії. Готову суспензію додають до 100 мл фізіологічного розчину або 5 % розчину глюкози, і перемішують до повного розчинення.

Для приготування дози 250 мг для пацієнтів з помірною або тяжкою нирковою недостатністю готову суспензію (500 мг) додають до порожнього стерильного 100 мл ін фузійного пакету або флакону; потім додають 90 мл фізіологічного розчину або 5 % розчину глюкози і перемішують до повного розчинення. Переносять 50 мл цього розчину до іншого порожнього стерильного ін фузійного пакету або флакону для забезпечення 250 мг дози.

Невикористаний розчин або відходи необхідно утилізувати відповідно до місцевих правил.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або при роботі з технікою.

Не було проведено досліджень щодо оцінки впливу Дорібаксу на здатність керувати автомобілем і роботу з технікою.

Не очікується, що Дорібакс впливатиме на керування автомобілем та роботу з технікою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Пробенецид конкурує з Дорібаксом за канальцеву секрецію і знижує нирковий кліренс Дорібаксу, збільшуючи площу під фармакокінетичною кривою (AUC) і період напів виведення з плазми. Одночасне застосування Дорібаксу і пробенециду не рекомендується.

Карбопенеми можуть знижувати рівень вальпроєвої кислоти у сироватці. Сироваткову концентрацію вальпроєвої кислоти слід контролю вати при одночасному застосуванні Дорібаксу і вальпроєвої кислоти.

Дорібакс не інгібує основні ізоферменти системи цитохрому Р450. Дорібакс швидше за все не взаємодіє з препаратами, що метаболізуються цим шляхом. Дорібакс не має здатності індукувати ферменти.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Дорібакс - це синтетичний карбопенемовий антибіотик широкого спектра дії, структурно близький до інших бета-лактамних антибіотиків. Дорібакс має сильну активність in vitro проти аеробних та анаеробних грам позитивних та грам негативних бактерій. У порівнянні з іміпенемом та меропенемом він у 2 - 4 рази активніший щодо P. aeruginosa.

Механізм дії:

Дорібакс чинить бактерицидну дію шляхом інгібування біосинтезу бактеріальної клітинної стінки. Дорібакс інактивує багато важливих пеніцилінзв'язуючих білків (ПЗБ), що призводить до інгібування синтезу клітинної стінки і наступної загибелі клітин. Найбільший афінітет відносно ПЗБ S. aureus 1, 2 і 4. У клітинах E. coli та P. aeruginosa Дорібакс міцно зв’язується з ПЗБ 2, який бере участь у підтриманні форми бактеріальної клітини, а також з ПЗБ 3 і 4.

Дослідження in vitro показали, що Дорібакс слабко пригнічує дію інших антибіотиків, а також не пригнічується іншими антибіотиками. Описані адитивна активність або слабкий синергізм з амікацином і левофлоксацином відносно P. aeruginosa і відносно грам позитивних бактерій з даптоміцином, левофлоксацином та ванкоміцином.

Співвідношення фармакокінетики/фармакодинаміки.

До клінічні дослідження співвідношення фармакокінетики/фармакодинаміки (ФК/ФД) показали, що як і у інших бета-лактамових антибіотиків, час, протягом якого концентрація Дорібаксу в плазмі перевищує його мінімальну інгібуючу концентрацію (% Т> МІК) відносно інфікую чого патогену, краще за все корелює з його ефективністю. Значення співвідношення ФК/ФД значно не залежить від родів та видів бактерій або резистентності бактерій до антибіотиків інших класів. У моделі нейтропенії у мишей % Т> МІК Дорібаксу варіювала від 12 % до 29 % відносно бактеріостатичного ефекту; від 21 % до 36 % для зниження кількості бактерій на 1 log10 і від 27 % до 43 % для зниження кількості бактерій на 2 log10. Час, протягом якого концентрація Дорібаксу перевищувала МІК, необхідне для виявлення його бактеріостатичного ефекту відносно P. aeruginosa і для зниження кількості бактерій на 1 log10 склав 23 і 28 % відповідно.

Консервативна оцінка % Т> МІК дорівнює 35-40% була використана у дослідженнях фази 3 з метою вибору доз препарату для лікування нозокоміальної пневмонії, ускладнених інтраабдомінальних інфекцій та ускладнених інфекцій сечового тракту. Моделювання за методом Монте-Карло з використанням даних щодо чутливості патогенів, одержаних у завершених дослідженнях фази 3 і даних про популяційну фармакокінетику, показало, що цільові 35 % Т> МІК були досягнуті більше, як у 90 % пацієнтів з нозокоміальною пневмонією, ускладненими інфекціями сечового тракту та ускладненими інтраабдомінальними інфекціями, незалежно від функції нирок.

Збільшення часу інфузії Дорібаксу до 4 год забезпечує максимальний % Т> МІК для конкретної дози і є основою для рекомендації проведення 4-годинних інфузій у пацієнтів з нозокоміальною пневмонією, включаючи пневмонію, пов’язану зі ШВЛ, за наявності ризику, що дана інфекція спричинена менш чутливими патогенами. Результати моделювання за методом Монте-Карло підтвердили доцільність застосування 500 мг 4-годинних інфузій кожні 8 год у пацієнтів з нормальною функцією нирок при інфекціях, спричинених патогенами, відносно яких МІК Дорібаксу становить ≤4 мг/л. Аналогічно % Т> МІК збільшується зі збільшенням дози. Моделювання за методом Монте-Карло показало, що 1-годинні та 4-годинні інфузії 1 г кожні 8 год забезпечують 99 % імовірності цільового Т>35% для МІК ≤4 мг/л та ≤8 мг/л відповідно.

Механізми резистентності.

Механізми резистентності бактерій до Дорібаксу включають його інактивацію ферментами, що гідролізують карбапенеми, мутантними або набутими ПЗБ, зниження проникності зовнішньої мембрани і активний відтік Дорібаксу з клітини. Дорібакс стійкий до гідролізу більшістю бета-лактамаз, включаючи пеніцилін ази та цефалоспоринази, що продукуються грам позитивними та грам негативними бактеріями, за виключенням відносно поодиноких карбопенемгідролізуючих бета-лактамаз. Відбір in vitro резистентних штамів P. aeruginosa при концентрації, яка у 4 рази перевищувала МІК (Мінімальна Інгібуюча Концентрація), відбувався з частотою < 2×10-9 відносно семи з восьми штамів, що піддавалися дії Дорібаксу, який був нижче частоти відбору для ертапенему, іміпенему, меропенему, карбеніциліну, цефтазидиму, ципрофлокса цину і тобраміцину. Незважаючи на ймовірність існування перехресної резистентності, деякі штами, резистентні до інших карбопенемів, чутливі до Дорібаксу.

Точка розділу чутливості та резистентності.

Точки розділу мінімальних інгібуючих концентрацій (МІК), встановлені Європейським комітетом з визначення чутливості до антимікробних препаратів (EUCAST), були такі:

Види роду Enterobacteriaceae, стафілококи, види роду Acinetobacter та P.aeruginosa: чутливі ≤4 мг/л і резистентні >4 мг/л.

Види роду Streptococcus крім S. pneumoniae: чутливі ≤1 мг/л; резистентні >1 мг/л.

S. pneumoniae: Ч ≤1 мг/л; резистентні >1 мг/л.

E. faecalis: чутливі ≤4 мг/л; резистентні >4 мг/л.

Види роду Haemophilus: чутливі ≤4 мг/л; резистентні >4 мг/л.

Анаероби: чутливі ≤4 мг/л; резистентні >4 мг/л.

При виборі доз необхідно виходити з місцевих МІК, за наявності відповідної інформації.

Поширеність набутої резистентності окремих видів може варіюватися в різних географічних регіонах і тому дуже корисна інформація про структуру місцевої резистентності, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. За необхідності, необхідно звертатися до спеціаліста, якщо структура місцевої резистентності є такою, що застосування даного препарату, меншою мірою при деяких типах інфекції, викликає сумніви.

Чутливість мікро організмів.

Локалізовані спалахи інфекцій, спричинені мікро організмами, резистентними до карбопенемів, були описані в Європейському Союзі. Наведена нижче інформація дає наближене уявлення про ймовірність того, що відповідні мікро організми чутливі до Дорібаксу.

Категорії чутливості:

Більшість чутливих видів
Грам позитивні аероби
Enterococcus avium
Enterococcus faecalis*
Staphylococcus aureus (штами, чутливі до метициліну)*
Staphylococcus epidermidis (штами, чутливі до метициліну)
Staphylococcus haemolyticus (штами, чутливі до метициліну)
Streptococcus agalactiae (включаючи штами, резистентні до макролідів)
Staphylococcus saprophyticus
Streptococcus intermedius*
Streptococcus constellatus*
Streptococcus pneumoniae (включаючи штами, резистентні до пеніциліну або цефтріаксону)
Streptococcus pyogenes
Стрептококи групи viridans (включаючи штами, помірно чутливі та резистентні до пеніциліну)
Грам негативні аероби
Acinetobacter baumannii*
Acinetobacter calcoaceticus
Aeromonas hydrophila
Citrobacter diversus
Citrobacter freundii (включаючи штами, резистентні до цефтазидиму)
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae* (включаючи штами, резистентні до цефтазидиму)
Haemophilus influenzae* (включаючи штами, що продукують бета-лактамази, або резистентні до ампіциліну штами, які не продукують бета-лактамази [BLNAR])
Escherichia coli (включаючи штами, резистентні до левофлокса цину* та штами, що продукують бета-лактамази розширеного спектра [ESBL])
Klebsiella pneumoniae* (включаючи штами, що продукують ESBL)
Klebsiella oxytoca
Morganella morganii
Proteus mirabilis* (включаючи штами, що продукують ESBL)
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Providencia stuartii
Pseudomonas aeruginosa* (включаючи штами, резистентні до цефтазидиму)
Види роду Salmonella
Serratia marcescens (включаючи штами, резистентні до цефтазидиму)
Види роду Shigella
Анаероби
Bacteroides fragilis*
Bacteroides caccae*
Bacteroides ovatus
Bacteroides uniformis*
Bacteroides thetaiotaomicron*
Bacteroides vulgatus*
Bilophora wadsworthia
Види роду Clostridium
Peptostreptococcus magnus
Peptostreptococcus micros*
Види роду Porphyromonas
Види роду Prevotella
Suterella wadsworthia

Види, які можуть мати набуту резистентність
Burkholderia cepacia
Мікро організми, резистентні від природи
Грам позитивні аероби
Стафілококи, резистентні до метициліну
Enterococcus faecium
Грам негативні аероби
Stenotrophomonas maltophila
*Види, відносно яких активність у клінічних дослідженнях була доведена.

Фармакокінетика.

Концентрації у плазмі.

Середні концентрації у плазмі (мг/л) Дорібаксу після однієї 1-годинної та 4-годинної внутрішньо венної інфузії 500 мг і однієї 4-годинної інфузії 1 г показані у нижченаведеній таблиці.

Середні концентрації Дорібаксу в плазмі після введення однієї дози

Доза та тривалість інфузії Час від початку інфузії (години)

Середня концентрація в плазмі (мг/л)

0,5

1

2

3

4

6

7

8

9
500 мг протягом 1 год

20,2

20,9

6,13

2,69

1,41

0,45

-

0,13
500 мг протягом 4 год

4,01

5,70

7,26

8,12

8,53

1,43

0,78

-

0,28
1 г протягом 4 год

7,80

11,6

15,1

16,9

18,3

2,98

1,66

-

0,55
Фармакокінетика Дорібаксу (Cmax и AUC) є лінійною в дозовому діапазоні 500 мг – 1 г при внутрішньо венній інфузії протягом 1 або 4 год. У пацієнтів з нормальною функцією нирок не виявлено ознак кумуляції Дорібаксу після багаторазових внутрішньо венних інфузій 500 мг або 1 г кожні 8 год протягом 7-10 днів.

Розподіл.

Середній ступінь зв’язування Дорібаксу з білками плазми становив 8,1 % і не залежав від його концентрації у плазмі. Об’єм розподілу у стаціонарному стані дорівнює приблизно 16,8 л, що подібно до об’єму позаклітинної рідини у людини (18,2 л). Дорібакс добре проникає у біологічні рідини та тканини, наприклад у тканини матки, ретроперитонеальну рідину, тканини передміхурової залози, тканини жовчного міхура і сечу, досягаючи там концентрацій, що перевищують необхідні для інгібування розмноження більшості бактерій.

Метаболізм.

Біо трансформація Дорібаксу в мікро біологічно неактивний метаболіт з відкритим кільцем відбувається переважно під дією дегідропептидази-І. Спостерігався метаболізм Дорібаксу in vitro під дією ізоферментів системи CYP450 та інших ферментів як у присутності, так і за відсутності НАДФ.

Елімінація.

Дорібакс елімінується переважно нирками в незміненому вигляді. У здорових молодих дорослих людей кінцевий період напів виведення Дорібаксу з плазми становить приблизно 1 год, а кліренс з плазми дорівнює майже 15,9 л/г. Середній нирковий кліренс становить 10,3 л/г. Величина цього показника, поряд зі значним зниженням елімінації Дорібаксу при його введенні з пробенецидом, свідчить про те, що Дорібакс піддається як клуб очковій фільтрації, так і нирковій секреції. У здорових молодих дорослих людей, які отримали одну дозу (500 мг) Дорібаксу, 71 % дози виявлений у сечі в незміненому вигляді і 15 % у вигляді метаболіту з відкритим кільцем відповідно. Після введення однієї 500 мг дози радіо активно міченого Дорібаксу молодим здоровим дорослим у калі було виявлено менше 1 % загальної радіо активності.

Пацієнти з порушенням функції нирок (нирковою недостатністю).

Після введення однієї дози 500 мг Дорібаксу AUC збільшилась відповідно у 1,6 рази, 2,8 рази і 5,1 рази у пацієнтів з легкою (кліренс креатині ну 51-79 мл/хв), помірно вираженою (кліренс креатині ну 31-50 мл/хв) та тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну ≤30 мл/хв) порівняно з AUC підібраних за віком здорових людей з нормальною функцією нирок (кліренс креатині ну ≥80 мл/хв). Було проведене моделювання фармакокінетики у пацієнтів з різним ступенем порушення функції нирок для визначення дози, яка забезпечує досягнення цільового % Т> МІК з цільовою AUC, подібно до таких у осіб з нормальною функцією нирок. Корекція дозування необхідна у пацієнтів з помірно вираженою та тяжкою нирковою недостатністю.

Пацієнти з порушеннями функції печінки (печінковою недостатністю).

У пацієнтів з печінковою недостатністю фармакокінетика Дорібаксу не була встановлена. Оскільки Дорібакс практично не підлягає печінковому метаболізму, на його фармакокінетику не повинна впливати печінкова недостатність.

Пацієнти літнього віку.

Вплив віку на фармакокінетику Дорібаксу вивчали у здорових чоловіків та жінок ≥ 66 років. AUC Дорібаксу було збільшено на 49 % у літніх людей, порівняно з молодими дорослими людьми. Ці зміни пояснюють головним чином віковими змінами кліренсу креатині ну. Непотрібно коригувати дозу у літніх пацієнтів з нормальною (для їх віку) функцією нирок.

Стать.

Вплив статі на фармакокінетику Дорібаксу вивчали у здорових чоловіків та жінок. AUC Дорібаксу було на 15 % більше у жінок порівняно з чоловіками. Непотрібно коригувати дозу залежно від приналежності до статі.

Расова приналежність.

Вплив расової приналежності на фармакокінетику Дорібаксу оцінювали шляхом популяційного фармакокінетичного аналізу. Порівняно з європеоїдами середній кліренс Дорібаксу був збільшений на 29% у представників латиноамериканської раси, а у афроамериканців таким же, як у європеоїдів. Середній кліренс Дорібаксу у представників монголоїдної раси був подібний до європеоїдів. Непотрібно коригувати дозу у представників латиноамериканської раси.

Фармацевтичні характеристики.

основні фізико-хімічні властивості: кристалічний порошок від білого до жовтуватого кольору, брудно-білого кольору.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці. В оригінальній упаковці, при температурі не вище 30 ° С.

Зберігання приготовленого розчину.

Після розчинення у стерильній воді для ін’єкцій або 0,9 % розчині натрію хлориду для ін’єкцій (фізіологічний розчин), суспензію Дорібаксу можна зберігати у флаконі протягом 1 год перед її розведенням у ін фузійному розчині.

Нижче у таблиці вказані терміни зберігання розведень Дорібаксу фізіологічним розчином або 5 % розчином глюкози в умовах їх зберігання при кімнатній температурі або в холодильнику.

Зберігання ін фузійних розчинів, приготовлених на фізіологічному розчині або 5 % розчині глюкози.

Розчинник

Час стабільності (години)

Кімнатна температура
(15 – 30°С)

2-8°С (холодильник)
Фізіологічний розчин

12

72*
5 % розчин глюкози

4

48*
*Після вилучення з холодильника інфузійні розчини можна тримати при кімнатній температурі за умови, що сумарний час зберігання у холодильнику, час досягнення кімнатної температури і час інфузії не перевищують час стабільності у холодильнику.

Упаковка. 500 мг порошку для приготування розчину для інфузій у флаконі з безбарвного прозорого скла, місткістю 20 мл, закритий сірою пробкою з еластомеру.

По 1 або 10 флаконів в картонній пачці.

Категрія відпуску. За рецептом.

Виробник. Шіоногі энд Ко Лтд, Японія, Орто Макніл Фармасьютикал Інк, США для Янссен Фармацевтика Н. В., Бельгія

Порошок для изготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические характеристики: кристаллический порошок от белоснежного до желтоватого цвета, грязно-белого цвета.

Антибактериальные средства для системного использования. Код АТС J01.

Дорибакс – это синтетический карбопенемовый антибиотик широкого спектра действия, структурно близкий к другим бета-лактамным антибиотикам. Дорибакс имеет сильную активность in vitro против аэробных и анаэробных грамм положительных и грамотрицательных бактерий. По сравнению с имипенемом и меропенемом он в 2 - 4 раза активнее P. aeruginosa.

Механизм действия:

Дорибакс оказывает бактерицидное действие путем ингибирования биосинтеза бактериальной клеточной стенки. Дорибакс инактивирует многие важные пенициллинсвязывающие белки (ПЗБ), что приводит к ингибированию синтеза клеточной стенки и последующей гибели клеток. Наибольший афинитет по отношению к ПЗБ S. aureus 1, 2 и 4. В клетках E. coli и P. aeruginosa Дорибакс прочно связывается с ПЗБ 2, участвующим в поддержании формы бактериальной клетки, а также с ПЗБ 3 и 4.

Исследования in vitro показали, что Дорибакс слабо ингибирует действие других антибиотиков, а также не угнетается другими антибиотиками. Описаны аддитивная активность или слабый синергизм с амикацином и левофлоксацином в отношении P. aeruginosa и в отношении грамположительных бактерий с даптомицином, левофлоксацином и ванкомицином.

Соотношение фармакокинетики/фармакодинамики

К клиническим исследованиям соотношение фармакокинетики/фармакодинамики (ФК/ФД) показали, что как и у других бета-лактамовых антибиотиков, время, в течение которого концентрация Дорибакса в плазме превышает его минимальную ингибирующую концентрацию (% Т> МИК) относительно инфицирующего патогена, лучше все коррелирует с его эффективностью. Значение соотношения ФК/ФД значительно зависит от родов и видов бактерий или резистентности бактерий к антибиотикам других классов. У модели нейтропении у мышей % Т> МИК Дорибаксу варьировала от 12 % до 29 % относительно бактериостатического эффекта; от 21 до 36% для снижения количества бактерий на 1 log10 и от 27% до 43% для снижения количества бактерий на 2 log10. Время, в течение которого концентрация Дорибакса превышала МИК, необходимо для выявления его бактериостатического эффекта в отношении P. aeruginosa и для снижения количества бактерий на 1 log10 составило 23 и 28% соответственно.

Консервативная оценка % Т> МИК равна 35-40% была использована в исследованиях фазы 3 с целью выбора доз препарата для лечения нозокомиальной пневмонии, осложненных интраабдоминальных инфекций и осложненных инфекций мочевого тракта. Моделирование по методу Монте-Карло с использованием данных по чувствительности патогенов, полученных в завершенных исследованиях фазы 3 и данных о популяционной фармакокинетике, показало, что целевые 35% Т>МИК были достигнуты более, чем у 90% пациентов с нозокомиальной пневмонией, осложненными инфекциями. тракта и осложненными интраабдоминальными инфекциями независимо от функции почек.

Увеличение времени инфузии Дорибаксу до 4 ч обеспечивает максимальный % МИК для конкретной дозы и является основой для рекомендации проведения 4-часовых инфузий у пациентов с нозокомиальной пневмонией, включая пневмонию, связанную с ИВЛ, при наличии риска, что данная инфекция вызвана менее чувствительными патогенами. Результаты моделирования по методу Монте-Карло подтвердили целесообразность применения 500 мг 4-часовых инфузий каждые 8 ​​часов у пациентов с нормальной функцией почек при инфекциях, вызванных патогенами, в отношении которых МИК Дорибаксу составляет ≤4 мг/л. Аналогично % Т> МИК увеличивается с увеличением дозы. Моделирование методом Монте-Карло показало, что 1-часовые и 4-часовые инфузии 1 г каждые 8 ​​ч обеспечивают 99% вероятности целевого Т>35% для МИК ≤4 мг/л и ≤8 мг/л соответственно.

Механизмы резистентности

Механизмы резистентности бактерий к Дорибаксу включают его инактивацию ферментами, гидролизующими карбапенемы, мутантными или приобретенными ПЗБ, снижение проницаемости наружной мембраны и активный отток Дорибакса из клетки. Дорибакс устойчив к гидролизу большинством бета-лактамаз, включая пенициллин азы и цефалоспориназы, продуцируемые грамположительными и грамотрицательными бактериями, за исключением относительно единичных карбопенемгидролизирующих бета-лактамаз. Отбор in vitro резистентных штаммов P. aeruginosa при концентрации, в 4 раза превышающей МИК (Минимальная Ингибирующая Концентрация), производился с частотой < 2×10-9 относительно семи из восьми штаммов, подвергавшихся действию Дорибакса, который был ниже частоты отбора для , имипенема, меропенема, карбенициллина, цефтазидима, ципрофлокса олова и тобрамицина. Несмотря на вероятность существования перекрестной резистентности, некоторые штаммы, резистентные к другим карбопенемам, чувствительны к Дорибаксу.

Точка раздела чувствительности и резистентности

Точки раздела минимальных ингибирующих концентраций (МИК), установленные Европейским комитетом по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST), были следующие:

Виды рода Enterobacteriaceae, стафилококки, виды рода Acinetobacter и P.aeruginosa: чувствительные ≤4 мг/л и резистентные >4 мг/л.

Виды рода Streptococcus, кроме S. pneumoniae: чувствительные ≤1 мг/л; резистентны >1 мг/л.

S. pneumoniae: ≤1 мг/л; резистентны >1 мг/л.

E. faecalis: чувствительные ≤4 мг/л; резистентны >4 мг/л.

Виды рода Haemophilus: чувствительны ≤4 мг/л; резистентны >4 мг/л.

Анаэробы: чувствительные ≤4 мг/л; резистентны >4 мг/л.

При выборе доз необходимо исходить из местных МИК при наличии соответствующей информации.

Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов может варьироваться в разных географических регионах, и поэтому очень полезна информация о структуре местной резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости необходимо обращаться к специалисту, если структура местной резистентности такова, что применение данного препарата, в меньшей степени при некоторых типах инфекции, вызывает сомнения.

Чувствительность микроорганизмов

Локализованные вспышки инфекций, вызванные микроорганизмами, резистентными к карбопенемам, были описаны в Европейском Союзе. Нижеприведенная информация дает приближенное представление о вероятности того, что соответствующие микро организмы чувствительны к Дорибаксу.

Категории чувствительности:

* - Виды, относительно которых активность в клинических исследованиях была доказана.

Фармакокинетика.

Концентрация в плазме.

Средние концентрации в плазме крови (мг/л) Дорибакса после одной 1-часовой и 4-часовой внутривенной инфузии 500 мг и одной 4-часовой инфузии 1 г показаны в таблице ниже.

Средние концентрации Дорибакса в плазме крови после введения одной дозы.

Доза и длительность инфузии Время от начала инфузии (часы)

Средняя концентрация в плазме крови (мг/л)

0,5 1 2 3 4 6 7 8 9
500 мг в течение 1 ч 20,2 20,9 6,13 2,69 1,41 0,45 - 0,13 -
500 мг в течение 4 ч 4,01 5,70 7,26 8,12 8,53 1,43 0,78 - 0,28
1 г в течение 4 ч 7,80 11,6 15,1 16,9 18,3 2,98 1,66 - 0,55
Фармакокинетика Дорибакса (Cmax и AUC) линейна в дозовом диапазоне 500 мг – 1 г при внутривенной инфузии в течение 1 или 4 часа. У пациентов с нормальной функцией почек не выявлено признаков кумуляции Дорибакса после многократных в/в инфузий 500 мг или 1 г каждые 8 ​​ч в течение 7-10 дней.

Деление.

Средняя степень связывания Дорибакса с белками плазмы крови составляла 8,1% и не зависела от его концентрации в плазме крови. Объем распределения в стационарном состоянии составляет примерно 16,8 л, что подобно объему внеклеточной жидкости у человека (18,2 л). Дорибакс хорошо проникает в биологические жидкости и ткани, например ткани матки, ретроперитонеальную жидкость, ткани предстательной железы, ткани желчного пузыря и мочу, достигая там концентраций, превышающих необходимые для ингибирования размножения большинства бактерий.

Метаболизм.

Био трансформация Дорибакса в микробиологически неактивный метаболит с открытым кольцом происходит преимущественно под действием дегидропептидазы-I. Наблюдался метаболизм Дорибакса in vitro под действием изоферментов системы CYP450 и других ферментов как в присутствии, так и при отсутствии НАДФ.

Элиминация.

Дорибакс элиминируется преимущественно почками в неизмененном виде. У здоровых молодых взрослых конечный период полувыведения Дорибакса из плазмы составляет примерно 1 ч, а клиренс из плазмы составляет почти 15,9 л/г. Средний почечный клиренс составляет 10,3 л/ч. Величина этого показателя наряду со значительным снижением элиминации Дорибакса при его введении с пробенецидом свидетельствует о том, что Дорибакс подвергается как клубу очковой фильтрации, так и почечной секреции. У здоровых молодых взрослых людей, получивших одну дозу (500 мг) Дорибакса, 71% дозы обнаружено в моче в неизмененном виде и 15% в виде метаболита с открытым кольцом соответственно. После введения одной 500 мг дозы радио активно меченого Дорибаксу молодым здоровым взрослым в кале было обнаружено менее 1% от общей радиоактивности.

Пациенты с нарушением функции почек (почечной недостаточностью).

После введения одной дозы 500 мг Дорибакса AUC увеличилась соответственно в 1,6 раза, 2,8 раза и 5,1 раза у пациентов с легкой (клиренс креатини 51-79 мл/мин), умеренно выраженной (клиренс креатини 31-50 мл/мин) и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) по сравнению с AUC подобранных по возрасту здоровых людей с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин). Было проведено моделирование фармакокинетики у пациентов с разной степенью нарушения функции почек для определения дозы, обеспечивающей достижение целевого % МИК с целевой AUC, подобно таковым у лиц с нормальной функцией почек. Коррекция дозировки необходима у пациентов с умеренно выраженной и тяжелой почечной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции печени (печеночной недостаточностью).

У пациентов с печеночной недостаточностью фармакокинетика Дорибакса не была установлена. Поскольку Дорибакс практически не подлежит печеночному метаболизму, на его фармакокинетику не должна влиять печеночная недостаточность.

Пациенты пожилого возраста.

Влияние возраста на фармакокинетику Дорибакса изучалось у здоровых мужчин и женщин ≥ 66 лет. AUC Дорибаксу было увеличено на 49% пожилых людей по сравнению с молодыми взрослыми людьми. Эти изменения объясняют главным образом возрастными изменениями клиренса креатинина. Не нужно корректировать дозу у пожилых пациентов с нормальной (для их возраста) функцией почек.

Пол.

Влияние пола на фармакокинетику Дорибакса изучалось у здоровых мужчин и женщин. AUC Дорибаксу было на 15% больше у женщин по сравнению с мужчинами. Не нужно корректировать дозу в зависимости от принадлежности к полу.

Расовая принадлежность.

Влияние расовой принадлежности на фармакокинетику Дорибакса оценивали популяционным фармакокинетическим анализом. По сравнению с европеоидами, средний клиренс Дорибакса был увеличен на 29% у представителей латиноамериканской расы, а у афроамериканцев таким же, как у европеоидов. Средний клиренс Дорибакса у представителей монголоидной расы был подобен европеоидам. Не нужно корректировать дозу у представителей латиноамериканской расы.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте. В оригинальной упаковке, при температуре не выше 30°С.

Хранение приготовленного раствора.

После растворения в стерильной воде для инъекций или 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций (физиологический раствор), суспензию Дорибаксу можно хранить во флаконе в течение 1 ч перед ее разведением в инфузионном растворе.

Ниже в таблице указаны сроки хранения разведений Дорибакса физраствором или 5% раствором глюкозы в условиях их хранения при комнатной температуре или в холодильнике.

Хранение инфузионных растворов, приготовленных на физрастворе или 5% растворе глюкозы.

Растворитель Время стабильности (часы)

Комнатная температура
(15 – 30°С) 2-8°С (холодильник)
Физиологический раствор 12 72*
5% раствор глюкозы 4 48*
*После извлечения из холодильника инфузионные растворы можно держать при комнатной температуре при условии, что суммарное время хранения в холодильнике, время достижения комнатной температуры и время инфузии не превышают время стабильности в холодильнике.

Упаковка. 500 мг порошка для приготовления раствора для инфузий во флаконе из бесцветного прозрачного стекла, емкостью 20 мл, закрытый серой пробкой из эластомера.

По 1 или 10 флаконов в картонной пачке.

Категрия отпуска. По рецепту.

Производитель. Шионогие энд Ко Лтд, Япония, Орто Макнил Фармасьютикал Инк, США для Янссен Фармацевтика Н. В., Бельгия

Дорибакс противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к Дорибаксу или другим карбопенемам, а также пациентам, у которых были зарегистрированы анафилактические реакции на бета-лактамные антибиотики.

Инфекции, вызванные штаммами бактерий, чувствительными к дорипенему, такие как нозокомиальная пневмония, включая пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией легких, осложненные интраабдоминальные инфекции, осложненные инфекции мочевого тракта, включая осложненный и неосложненный пиелоне.

Дорибакс противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к Дорибаксу или другим карбопенемам, а также пациентам, у которых были зарегистрированы анафилактические реакции на бета-лактамные антибиотики.

Пробенецид конкурирует с Дорибаксом за канальцевую секрецию и снижает почечный клиренс Дорибакса, увеличивая площадь под фармакокинетической кривой (AUC) и период полувыведения из плазмы. Одновременное применение Дорибакса и пробенецида не рекомендуется.

Карбопенемы могут снижать уровень вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Сывороточную концентрацию вальпроевой кислоты следует контролировать при одновременном применении Дорибакса и вальпроевой кислоты.

Дорибакс не ингибирует главные изоферменты системы цитохрома Р450. Дорибакс скорее всего не взаимодействует с препаратами, метаболизирующимися этим путем. Дорибакс не способен индуцировать ферменты.

У пациентов, получающих бета-лактамные антибиотики, могут возникать серьезные, а иногда летальные реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции). Перед началом лечения Дорибаксом пациента необходимо расспросить о том, были ли у него реакции гиперчувствительности на другие карбипенемы или бета-лактамовые антибиотики. У пациентов, ранее имевших такие реакции, Дорибакс следует применять с осторожностью. В случае возникновения реакции гиперчувствительности на Дорибакс его необходимо сразу же отменить и провести соответствующее лечение. Серьезные острые реакции гиперчувствительности (анафилактические) нуждаются в неотложной терапии адреналином и принятии других экстренных мер, включая оксигенотерапию, внутривенное введение жидкости, антигистаминных средств, кортикостероидов, прессорных аминов и поддержание проходимости дыхательных путей.

В клинических исследованиях, касающихся нозокомиальной пневмонии (979 пациентов), у 60% пригодных для клинической оценки пациентов имела место пневмония, связанная с ИВЛ. Среди пациентов, находившихся на ИВЛ, у 50% была поздняя инфекция (возникшая через 5 дней и более после начала ИВЛ) и состояние 52% пациентов оценивалось по шкале APACHE II выше, 15 баллов.

В клинических испытаниях, которые касались осложненных интраабдоминальных инфекций (946 пациентов), наиболее частой инфекцией у пациентов, лечившихся Дорибаксом и в отношении которых были получены микробиологические данные, был осложнен аппендицит с локализованным перитонитом (35%). Другие инфекции включали аппендицит с генерализованным перитонитом (28%), осложненный холецистит (5%), перфорацию толстой кишки (20%) и инфекции другой локализации (12%).

В общем, у 150 из 325 (46%) пациентов, лечившихся Дорибаксом, пригодных для микробиологической оценки, имел место генерализованный перитонит, и состояние 11% пациентов оценивалось по шкале APACHE II более 10 баллов.

В клинических исследованиях, касавшихся осложненных инфекций мочевых путей (1179 пациентов), у 52% пациентов, лечившихся Дорибаксом, пригодных для микробиологической оценки, имели место осложненные инфекции нижнего отдела мочевого тракта и у 48% был пиелонефрит, в том числе осложнен у 16% пациентов. У 9% пациентов была сопутствующая бактериемия.

Псевдомембранозный колит, вызванный C. Difficile, может возникать при лечении почти всеми антибактериальными препаратами и варьировать от легкой до угрожающей жизни. Поэтому необходимо помнить об этом осложнении, если у пациента, получающего Дорибакс, возникает диарея.

Длительное лечение Дорибаксом следует избегать, чтобы предотвратить чрезмерное размножение резистентных микро организмов.

При исследовании ингаляционного применения возникал пневмонит. Дорибакс не следует вводить следующим путем.

Приготовление раствора

Порошок Дорибакса растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций или 0,9% раствора натрия хлорида (физраствор) и взбалтывают до получения суспензии. Готовую суспензию добавляют к 100 мл физраствора или 5% раствора глюкозы и перемешивают до полного растворения.

Для приготовления дозы 250 мг для пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью готовую суспензию (500 мг) добавляют к пустому стерильному 100 мл инфузионного пакета или флакона; затем добавляют 90 мл физраствора или 5% раствора глюкозы и перемешивают до полного растворения. Переносят 50 мл этого раствора в другой пустой стерильный инфузионный пакет или флакон для обеспечения 250 мг дозы.

Неиспользованный раствор или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.

Не были проведены исследования по оценке влияния Дорибакса на способность управлять автомобилем и работу с техникой.

Не ожидается, что Дорибакс будет влиять на управление автомобилем и работу с техникой.

Нет достаточных клинических данных применения Дорибакса у беременных женщин. Исследования на животных не показали прямого или косвенного негативного влияния на беременность, зародышевое/эмбриональное развитие, роды или постнатальное развитие.

Неизвестно, способен ли Дорибакс проникать в грудное молоко. Исследования на животных показали экскрецию Дорибакса в молоко. Поэтому продолжение терапии Дорибаксом во время кормления грудью следует рассматривать только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для ребенка.

Перед применением следует сделать кожные пробы на переносимость препарата.

Необходимо отобрать подходящие образцы для проведения бактериологического исследования с целью выделения возбудителей, их идентификации и определения чувствительности к Дорибаксу. При отсутствии данных эмпирический выбор препаратов следует проводить на основе местных эпидемиологических данных и местной структуры чувствительности патогенов.

Необходимо руководствоваться официальными рекомендациями по применению антибактериальных препаратов.

Рекомендуемые дозы и способы применения приведены в таблице:

* - Для лечения пациентов с нозокомиальной инфекцией рекомендуются 1-часовые инфузии. При наличии риска инфицирования менее чувствительными патогенами рекомендуются 4-часовые инфузии.

** - Длительность терапии включает возможный переход на соответствующую пероральную терапию после как минимум 3-дневной парентеральной терапии, которая привела к клиническому улучшению.

§ - У пациентов с сопутствующей бактериемией продолжительность терапии может достигать 14 дней.

Дорибакс вводят в виде 1- или 4-часовых инфузий.

Ограниченный опыт 4-часовых инфузий 1 г Дорибакса каждые 8 ​​ч показал, что эта доза хорошо переносится.

Переносимость этой дозы не изучалась у пациентов с нарушением функции почек, поэтому ее не следует назначать таким пациентам.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с клиренсом креатинина 50 мл/мин дозу корректировать не нужно.

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина от ≥30 до ≤50 мл/мин) доза Дорибакса должна составлять 250 мг каждые 8 ​​часов.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина от >10 до <30 мл/мин) доза Дорибакса должна составлять 250 мг каждые 12 часов.

Пациенты, находящиеся на диализе:

Дорибакс удаляется из крови при гемодиализе; вместе с тем нет достаточной информации для формулирования рекомендаций относительно пациентов, находящихся на гемодиализе.

Пациенты пожилого возраста

Не нужно корректировать дозу у пожилых пациентов с нормальной (для их возраста) функцией почек.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не нужно корректировать дозу.

Нет опыта применения препарата у детей.

Нет никакого сообщения о передозировке. В случае передозировки следует остановить введение Дорибакса и осуществлять поддерживающие меры по его элиминации почками. Дорибакс удаляется из организма путем гемодиализа, однако не описано ни одного случая применения гемодиализа при передозировке.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях

Частота нежелательных реакций Дорибакса (500 мг каждые 8 ​​часов) составила 32%. Дорибакс был отменен из-за нежелательных реакций у 0,1% пациентов. Нежелательными реакциями, которые привели к отмене Дорибакса, были тошнота (0,1%), диарея (0,1%), зуд (0,1%), грибковые инфекции вульвы (0,1%), повышение уровня печеночных ферментов (0, 2%) и кожная сыпь (0,2%).

Наиболее часто нежелательными реакциями были головная боль (10%), диарея (9%) и тошнота (8%).

Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто = ≥1/10; часто = ≥1/100 – <1/10; нечасто = ≥1/1000 – <1/100; редко ≥1/10000 – <1/1000.

Нервная система

Очень часто: головная боль.

Сосудистая система

Часто: флебит.

Желудочно-кишечная система

Часто: тошнота, диарея.

Нечасто: колит, вызванный Clostridium difficile.

Кожа и подкожные ткани.

Часто: зуд, сыпь.

Инфекции и инвазии

Часто: кандидоз полости рта, грибковые инфекции вульвы.

Иммунная система.

Нечасто: реакции гиперчувствительности.

Гепатобилиарная система

Часто: повышение уровня печеночных ферментов.

Информация о нежелательных реакциях, приведенная в спонтанных сообщениях

В период пострегистрирующего применения Дорибакса наблюдались следующие побочные реакции: анафилаксия.

Об этой реакции врачи сообщали добровольно, не указывая количество пациентов, поэтому невозможно установить ее относительную частоту.

2 года.

Хранить в недоступном для детей месте. В оригинальной упаковке, при температуре не выше 30°С.

Хранение приготовленного раствора.

После растворения в стерильной воде для инъекций или 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций (физиологический раствор), суспензию Дорибаксу можно хранить во флаконе в течение 1 ч перед ее разведением в инфузионном растворе.

Ниже в таблице указаны сроки хранения разведений Дорибакса физраствором или 5% раствором глюкозы в условиях их хранения при комнатной температуре или в холодильнике.

Хранение инфузионных растворов, приготовленных на физрастворе или 5% растворе глюкозы.

* - После извлечения из холодильника инфузионные растворы можно держать при комнатной температуре при условии, что суммарное время хранения в холодильнике, время достижения комнатной температуры и время инфузии не превышают время стабильности в холодильнике.

500 мг порошка для приготовления раствора для инфузий во флаконе из бесцветного прозрачного стекла, емкостью 20 мл, закрытый серой пробкой из эластомера.

По 10 флаконов в картонной пачке.

Шионогие энд Ко Лтд, Япония

Орто Макнил Фармасьютикал Инк, США для Янссен Фармацевтика Н. В., Бельгия