Епісиндан 50 мг №1 ліофілізат

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЕПІСІНДАН

(EPISINDAN)

Склад:

діюча речовина: epirubicin;

1 флакон містить епірубіцину гідрохлориду 10 мг або 50 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, метилпарагідроксибензоат (Е 218).

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Цитотоксичні антибіотики та споріднені препарати. Антрацикліни та споріднені сполуки. Код АТС  L01D B03.

Клінічні характеристики.

Показання.

Препарат показаний при таких захворюваннях:

• рак молочної залози;

• злоякісні лімфоми;

• саркома м’яких тканин;

• рак шлунка;

• рак печінки;

• рак підшлункової залози,

• рак прямої кишки;

• рак шийно-лицьової ділянки;

• рак легенів;

• рак яєчників;

• лейкемія.

Епісіндан при внутрішньоміхуровому введенні ефективний:

• для лікування перехідноклітинного раку сечового міхура;

• для лікування карциноми in situ сечового міхура;

• для профілактики рецидивів поверхневого раку сечового міхура після трансуретральної резекції.  

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої допоміжної речовини, інших антрациклінів та антраценедіонів. Вагітність та  період годування груддю. Дитячий вік.

• Пацієнтам з активною депресією функції кісткового мозку внаслідок раніше проведених курсів лікування із застосуванням інших протипухлинних засобів або радіотерапії та пацієнтам, які вже отримували лікування із застосуванням максимальних кумулятивних доз епірубіцину і/або інших антрациклінів (наприклад доксорубіцину та даунорубіцину).

• Препарат також протипоказаний пацієнтам з тяжкими кардіопатіями, наявними в анамнезі або на даний час, пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки та за наявності генералізованої інфекції.

• Внутрішньовенне введення протипоказано пацієнтам з персистуючою мієлосупресією, тяжкою міокардіальною недостатністю, гострими запальними захворюваннями серця, нещодавно перенесеним інфарктом міокарда, тяжкою аритмією, нестабільною стенокардією та міокардіопатією.

• Внутрішньоміхурове введення протипоказано пацієнтам з інфекціями сечовивідних шляхів, інвазивною пухлиною, що проростає через м’язовий шар сечового міхура, запаленням сечового міхура та пацієнтам з гематурією. Особливої уваги потребують труднощі у проведенні катетеризації (а саме: уретральна непрохідність, спричинена значним внутрішньоміхуровим новоутворенням).

Спосіб застосування та дози.

Епісіндан застосовують внутрішньовенно чи внутрішньоміхурово, не вводити внутрішньом’язово або інтратекально.

Внутрішньовенне введення.

 Схема застосування при стандартному дозуванні.

 При монотерапії Епісінданом як антибластомним препаратом рекомендована доза для дорослих становить 60-90 мг/м² площі поверхні тіла, яку вводять шляхом внутрішньовенної ін’єкції протягом 5-10 хвилин з інтервалами у 21 день, відповідно до стану крові/кісткового мозку.

 Схема застосування при призначенні високих доз.

 Рак легенів.

 При монотерапії у високих дозах для лікування раку легенів Епісіндан потрібно вводити відповідно до нижчезазначених схем:

- дрібноклітинний рак легенів у пацієнтів, які раніше не отримували лікування,           120 мг/м² в 1 день  кожні 3 тижні;

• недрібноклітинний рак легенів (епідермоїдний, сквамозний та аденокарцинома) у пацієнтів, які раніше не отримували лікування, 135 мг/м² в 1 день або 45 мг/м² в 1, 2, 3 дні кожні 3 тижні.

 Рак молочної залози.

 Дози до 135 мг/м² (при монотерапії Епісінданом) та до 120 мг/м² (при комбінованій терапії), які вводили кожні 3-4 тижні, були ефективними та добре переносилися пацієнтками з раком молочної залози.

 При ад’ювантній терапії раку молочної залози на початкових стадіях рекомендовані дози варіюють від 100 мг/м² до 120 мг/м² кожні 3-4 тижні.

 Препарат слід вводити шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції протягом 5-10 хвилин або внутрішньовенної інфузії протягом не більше 30 хвилин.

 Рекомендовано застосування нижчих доз (60-75 мг/м² або 105-120 мг/м² у схемах дозування для високих доз) пацієнтам зі зниженим резервом кісткового мозку внаслідок попереднього лікування із застосуванням хіміотерапії та/або променевої терапії, пацієнтам літнього віку або з пухлинною інфільтрацією кісткового мозку. Загальну дозу на цикл можна розділити для прийому протягом 2-3 послідовних днів.

 При застосуванні в комбінованій терапії з іншими протипухлинними препаратами дози Епісіндану слід відповідним чином зменшувати.

 Оскільки основним шляхом елімінації препарату є гепатобіліарна система, пацієнтам з порушеною функцією печінки дозу Епісіндану слід знижувати, щоб уникнути посилення загальної токсичності.

 У цілому, якщо рівень білірубіну перебуває в діапазоні 1,4-3 мг/100 мл, а рівень затримки бромсульфофталеїну (БСФ) становить 9-15 %, рекомендовано призначення половини звичайної дози.

 Якщо ж рівень білірубіну та рівень затримки БСФ перевищують вищезгадані,  рекомендовано призначення чверті звичайної дози.

 Помірне порушення функції нирок не є достатньою причиною для зміни рекомендованих доз через низький рівень екскреції Епісіндану нирками.

 Внутрішньоміхурове введення.

 При лікуванні перехідноклітинної папілярної карциноми рекомендовано проведення щотижневих інстиляцій по 50 мг, які повторюються протягом 8 тижнів. У випадку розвитку місцевої токсичності (хімічного циститу) доцільно знизити дозу до 30 мг. При лікуванні карциноми in situ дозу можна підвищити до 80 мг згідно з індивідуальною переносимістю пацієнта.

 Для профілактики рецидиву після трансуретральної резекції поверхневих пухлин рекомендовано проведення щотижневих інстиляцій по 50 мг, які повинні повторюватися протягом 4 тижнів, після чого інстиляція тієї ж дози один раз на місяць триває до повного року.

Спосіб застосування.

Внутрішньовенне застосування.

Внутрішньовенне введення через систему для внутрішньовенних інфузій повинно тривати протягом 5-10 хвилин. Слід переконатись, що голка правильно введена у вену, причому флакон із фізіологічним розчином повинен уже бути встановлений. Ця техніка знижує ризик екстравазації препарату та забезпечує можливість промивання вени фізіологічним розчином наприкінці введення препарату. Витікання Епісіндану з вени протягом введення може призвести до ураження тканин і навіть до некрозу. Венозний склероз можливий у результаті ін’єкції в тонкі судини або при повторних ін’єкціях в одну і ту саму вену.

 Внутрішньоміхурове застосування.

 Розчин Епісіндану, який вводять через катетер, повинен лишатися в сечовому міхурі протягом однієї години, після чого пацієнт повинен випорожнити сечовий міхур. Під час інстиляції пацієнт повинен повертатися з боку на бік для забезпечення більш рівномірного впливу розчину препарату на стінки сечового міхура.

 Приготування розчину.

Епісіндан слід розводити у 0,9 % розчині натрію хлориду або стерильній воді для ін'єкцій. Вміст флакона знаходиться під від’ємним тиском. З метою запобігання утворенню аерозолю під час розчинення слід дотримуватися обережності після введення голки у флакон. Слід запобігати вдиханню аерозолю препарату під час приготування розчину. Набирати розчин з флакона слід безпосередньо перед застосуванням. Дозволяється лише одноразовий відбір препарату з флакона.

Препарат слід використати протягом 24 годин після першого проколювання пробки флакона. Невикористаний розчин слід знищити.

При зберіганні розчину для ін’єкцій у холодильнику препарат може желатинізуватися. Відновлення консистенції відбувається через 2-4 години за умов кімнатної температури (15-25 ºС). і похитування флакона з розчином

Для внутрішньовенного застосування

Слід віддавати перевагу 0,9 % розчину натрію хлориду, оскільки таким чином утворюється ізотонічний розчин, який переноситься краще.

Флакони з ліофілізованим порошком	Кількість розчинника, що додається	Кінцева концентрація
10 мг	5 мл	2 мг/мл
50 мг	25 мл	2 мг/мл

Для внутрішньоміхурового застосування встановлену дозу Епісіндану потрібно завжди розчиняти у 50 мл 0,9 % розчину натрію хлориду або стерильної дистильованої води. Після додавання розчинника флакон струшують до повного розчинення препарату.

Побічні реакції.

За частотою побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 до ≤ 1/100); рідко (≥  1/10 000, ≤1/1 000), дуже рідко (< 1/10 000), невідомо (не можна визначити, виходячи з наявних даних).

Очікується, що у більше ніж 10 % пацієнтів, які проходять лікування, виникнуть побічні ефекти. Найчастішими побічними явищами є мієлосупресія, розлади травного тракту, анорексія, алопеція, інфекція.

Дослідження.

Рідко: зміни рівнів трансаміназ.

Невідомо: безсимптомне зменшення фракції викиду лівого шлуночка.

Порушення з боку серцевої діяльності.

Рідко: кардіотоксичність (патологічні зміни на ЕКГ, тахікардія, аритмія, кардіоміопатія), застійна серцева недостатність (диспное, набряк, кардіомегалія, асцит, набряк легенів, плевральний випіт і ритм галопу), вентрикулярна тахікардія, брадикардія, атріовентрикулярна блокада, блокада ніжок пучка Гіса.

Порушення з боку кровотворної та  лімфатичної системи.

Дуже часто: мієлосупресія (лейкопенія, гранулоцитопенія, нейтропенія, анемія та фібрильна нейтропенія).

Нечасто: тромбоцитопенія.

Невідомо: геморагія та тканинна гіпоксія внаслідок мієлосупресії.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту.

Часто: нудота, блювання, діарея, що може призвести до зневоднення, втрата апетиту, біль в ділянці живота або відчуття жару, мукозит (може виникати через 5-10 днів після початку лікування і зазвичай включає в себе стоматит з ділянками болючої ерозії, виразками і кровотечами, які виникають в основному з боків язика та у під'язиковій слизовій оболонці), стоматит, езофагіт та гіперпігментація слизової оболонки порожнини рота, ерозії, утворення виразок, кровотеча, гепатомегалія.

Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини.

Дуже часто: алопеція (у 60-90 % випадків), у тому числі супроводжується припиненням росту волосся на обличчі. Алопеція є дозозалежною та в більшості випадків оборотною.

Рідко: кропив’янка.

Невідомо: локальна токсичність, висипання, свербіж, зміни шкіри, еритема, припливи, гіперпігментація шкіри і нігтів, фоточутливість, гіперчутливість до опромінення (реакція шкіри після опромінення).

Порушення обміну речовин і харчування.

Часто: анорексія, дегідратація.

Рідко: гіперурикемія (як результат швидкого лізису пухлинних клітин).

Порушення з боку нервової системи.

Нечасто: головний біль.

Рідко: запаморочення.

Зорові порушення.

Невідомо: кон’юнктивіт, кератит.

Інфекції та інвазії.

Часто: інфекція.

Невідомо: пропасниця, інфекція, пневмонія, сепсис та септичний шок (може виникати внаслідок мієлосупресії).

Порушення з боку органів дихання.

Невідомо: утруднення дихання.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення.

Часто: хімічний цистит, іноді геморагічний, спостерігався після внутрішньоміхурового застосування.

Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення (включаючи кісти та поліпи).

Рідко: гострий лімфолейкоз, гострий мієлогенний лейкоз, вторинна гостра мієлоїдна лейкемія із або без прелейкемічної фази, коли пацієнти приймали епірубіцин  у комбінації з ДНК-ушкоджуючими антинеопластичними засобами. Ці види лейкозу мають короткий (1-3 роки) латентний період.

Судинні порушення.

Часто: припливи.

Нечасто: флебіт, тромбофлебіт.

Невідомо: шок, тромбоемболія, в тому числі емболія легеневих артерій (в окремих випадках – з летальним наслідком).

Системні порушення та місцеві реакції.

Часто: почервоніння за ходом вени, у яку проводилася інфузія, місцевий флебіт, флебосклероз, при екстравазації-болючість, некроз навколишніх тканин.

Нечасто: головний біль.

Рідко: гарячка, озноб, гіперпірексія, нездужання, слабкість.

Невідомо: астенія.

Порушення з боку імунної системи.

Часто: алергічні реакції після внутрішньоміхурового введення.

Нечасто: фотосенсибілізація або гіперчутливість у разі променевої терапії (повернення симптомів радіаційного ураження).

Рідко: анафілаксія (анафілактичні/анафілактоїдні реакції з чи без шоку, включаючи шкірні висипання, свербіж, гарячку та тремтіння).

Порушення з боку нирок та сечовидільної системи.

Дуже часто: забарвлення сечі у червоний колір на 1-2 доби після введення препарату.

Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз.

Рідко: аменорея, азооспермія.

Внутрішньоміхурове введення.

Оскільки невелика кількість активної речовини резорбується після внутрішньоміхурової інстиляції, тяжкі системні реакції на ліки, а також алергічні реакції можливі дуже рідко. Часто повідомлялося про місцеві реакції - відчуття печіння та почастішання сечовипускання (полакіурія). Повідомлялося про окремі випадки бактеріального або хімічного циститу. Ці побічні реакції є оборотними.

Передозування.

Гостре передозування може спричинити протягом 24 годин гостру дегенерацію міокарда, тяжку мієлосупресію (найчастіше - лейкопенію і тромбоцитопенію) протягом 1 або 2 тижнів, токсичні прояви з боку травного тракту (найчастіше - мукозит) і гострі порушення серцевої діяльності. Латентна серцева недостатність спостерігалась у разі застосування антрациклінів через декілька місяців або років після завершення лікування. Такі пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом і при появі перших ознак розвитку серцевої недостатності їм призначають відповідне лікування.  

Лікування: проводять симптоматичну терапію. Протягом цього періоду необхідно застосовувати антибіотики, провести переливання крові та ізолювати хворого в стерильну кімнату. Епірубіцин не виводиться при гемодіалізі.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Епірубіцин може спричинити ушкодження хромосом сперматозоїдів людини. Чоловіки, які отримують лікування епірубіцином, повинні використовувати ефективні засоби контрацепції.

Епірубіцин може спричинити аменорею або передчасне настання менопаузи у жінок.

Вагітність

Експериментальні дані, отримані на тваринах, дають підставу припускати, що при застосуванні вагітним епірубіцин може спричиняти ушкодження плода, тому його не можна застосовувати під час вагітності.

Перед початком лікування у жінок репродуктивного віку можливість вагітності потрібно виключити, а протягом самого лікування жінки повинні користуватися ефективними методами контрацепції.

Період годування груддю

Невідомо чи виділяється епірубіцин у грудне молоко. У зв'язку з тим, що багато препаратів, у тому числі й антрацикліни, проникають у грудне молоко, а також у зв’язку з можливістю серйозних побічних проявів, спричинених епірубіцином, у немовлят, яких годують груддю, матерям слід припинити годування груддю до початку застосування препарату.

Діти. Безпека та ефективність застосування препарату для дітей не встановлені.

Особливі заходи безпеки.

Нижчезазначених запобіжних заходів слід дотримуватися при застосуванні всіх протипухлинних препаратів:

— Персонал повинен мати добру підготовку з техніки розведення і введення.

— Вагітних не слід допускати до роботи з препаратом.

— Персонал, який працює з препаратом, повинен використовувати захисний одяг: захисні окуляри, захисний халат, одноразові рукавички і маску.

— Робоча зона повинна бути пристосована для розчинення препарату (бажано з системою з ламінарним потоком повітря); робоча поверхня повинна бути захищена одноразовим абсорбуючим папером на пластиковій основі.

— Усі засоби, які використовують при введенні препарату чи прибиранні, включаючи рукавички, слід зібрати в одноразові пакети для токсичних відходів з метою подальшої утилізації при високій температурі.

— У разі випадкового потрапляння препарату на шкіру або в очі слід негайно промити уражену ділянку шкіри великою кількістю води з милом, а очі промити розчином натрію бікарбонату. Уражені ділянки повинен уважно оглянути спеціаліст.

— У разі випадкового забруднення предметів розчином препарату їх слід промити 1 % розчином натрію гіпохлориду, а потім  - великою кількістю води.

— Усі матеріали, використані для прибирання, знищують, як вказано вище.

Особливості застосування.

Загальні. Епісіндан потрібно застосовувати лише під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід проведення цитотоксичної терапії. Препарат не слід застосовувати підшкірно або внутрішньом’язово.

На початку лікування необхідно провести ретельний моніторинг різних вихідних лабораторних параметрів та серцевої функції.

Якщо Епісіндан застосовують у вигляді постійної інфузії, рекомендується проводити таку процедуру за допомогою центрального венозного катетера.

Пацієнти повинні відновитися після станів, пов’язаних із гострою токсичністю (таких як стоматит, мукозит, нейтропенія, тромбоцитопенія та генералізовані інфекції) внаслідок попередньої цитотоксичної терапії, до початку лікування препаратом.

Лікування високими дозами Епісіндану (наприклад  ≥90 мг/м² кожні 3-4 тижні) спричиняє побічні прояви, загалом подібні до тих, що виникають при застосуванні стандартних доз (< 90 мг/м² кожні 3-4 тижні), тоді як тяжкість нейтропенії та стоматиту/мукозиту може бути більшою. У зв’язку з можливістю клінічних ускладнень унаслідок глибокої мієлосупресії лікування високими дозами Епісіндану потребує особливої уваги.

Серцева функція. Кардіотоксичність є ризиком  при лікуванні антрациклінами і може виявлятись у вигляді ранніх (гострих) або пізніх (відстрочених) проявів.

Ранні (гострі) прояви. Ранні прояви кардіотоксичного впливу Епісіндану проявляються, головним чином, синусовою тахікардією та/або змінами на електрокардіограмі (ЕКГ), такими як неспецифічні зміни хвиль ST-T. Також можуть виникати тахіаритмія,  у тому числі з передчасним скороченням шлуночків, вентрикулярна тахікардія і брадикардія, а також атріовентрикулярна блокада і блокада ніжок пучка Гіса. Зазвичай ці прояви не супроводжуються виникненням відстроченої кардіотоксичності, рідко мають клінічне значення і  не вимагають припинення лікування епірубіцином.

Пізні (відстрочені) прояви. Відстрочена кардіотоксичність зазвичай виникає в пізній період застосування Епісіндану або через 2-3 місяці після завершення лікування. Однак також повідомлялося про розвиток пізніх проявів (у період  від кількох місяців до року після  завершення лікування). Відстрочена кардіоміопатія виявляється зменшенням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) та/або симптомами застійної серцевої недостатності (ЗСН), такими як диспное, набряк легенів, ортостатичний набряк, кардіомегалія та гепатомегалія, олігурія, асцит, плевральний випіт і ритм галопу. Найтяжчою і небезпечною для життя формою антрациклініндукованої кардіоміопатії є ЗСН, яка є кумулятивним дозозалежним виявом токсичності препарату.

Функцію серця слід оцінювати до початку застосування епірубіцину і контролювати її за допомогою ЕКГ, ехокардіографії або ядерних вимірювань фракції викиду (за допомогою радіоізотопної ангіографії) протягом курсу лікування з метою зменшення ризику невиліковних тяжких уражень серця. Ризик може зменшитися при регулярному моніторингу ФВЛШ протягом курсу лікування з припиненням застосування препарату при перших ознаках погіршення функції серця. Для регулярної оцінки функції серця (величини ФВЛШ) необхідно застосовувати такі методи кількісної оцінки, як багатоканальна радіоізотопна ангіографія (MUGA) або ехокардіографія (ЕХО). До початку лікування у хворих, зокрема у пацієнтів, які мають фактори ризику розвитку кардіотоксичності, слід оцінити функцію серця за допомогою ЕКГ і MUGA або ЕХО. Регулярне визначення ФВЛШ за допомогою MUGA або ЕХО особливо важливе при застосуванні високих кумулятивних доз антрациклінів. Методика, що була вибрана для оцінки, повинна застосовуватися і  для подальшого спостереження.

Враховуючи ризик розвитку кардіоміопатії, перевищення дози Епісіндану 900 мг/м² можливе лише у виняткових випадках. При встановленні максимальної кумулятивної дози препарату необхідно звертати увагу на супутню терапію потенційно кардіотоксичними ліками. Перевищення кумулятивної дози 900-1000 мг/м² можливе лише у виняткових випадках як при звичайних, так і при високих дозах епірубіцину. У разі збільшення дози вище зазначеної значно підвищується ризик розвитку застійної серцевої недостатності.

Фактори ризику розвитку кардіотоксичності включають серцево-судинні захворювання в активній фазі або в період ремісії, раніше проведену або супутню променеву терапію середостіння/перикардіальної зони, раніше проведену терапію іншими антрациклінами або антраценедіонами, одночасне застосування препаратів, що мають здатність пригнічувати скоротливу функцію серця (наприклад трастузумабу).

Гематологічна токсичність. Як і решта цитотоксичних препаратів, Епісіндан може спричиняти мієлосупресію. Гематологічний профіль, включаючи лейкоцитарну формулу, слід оцінювати перед і протягом кожного циклу терапії препаратом. Дозозалежна оборотна лейкопенія та/або гранулоцитопенія (нейтропенія) є основним проявом гематологічного токсичного впливу Епісіндану і найчастішим виявом гострої дозообмежуючої токсичності препарату. Лейкопенія і нейтропенія є особливо тяжкими у випадках застосування схем лікування з високими дозами і досягають найбільшого вираження на 10-14-й день після введення препарату; ці явища зазвичай мають транзиторний характер з відновленням лейкоцитарної формули до 21-ї доби в більшості випадків. Також може виникати тромбоцитопенія та анемія. Клінічними проявами тяжкої мієлосупресії є гарячка, інфекції, сепсис/септицемія, септичний шок, геморагія, тканинна гіпоксія, що можуть мати летальний наслідок.

Вторинний лейкоз. Вторинний лейкоз із або без прелейкемічної фази спостерігався у деяких пацієнтів, які отримували антрацикліни. Вторинний лейкоз виникав частіше тоді, коли епірубіцин застосовувавли в комбінації з ДНК-ушкоджуючими антинеопластичними засобами, у пацієнтів, які раніше пройшли лікування високими дозами цитотоксичних препаратів, або при застосуванні антрациклінів у високих дозах. Вторинний лейкоз може мати 1-3-річний латентний період.

Шлунково-кишкові прояви. Епісіндан чинить еметогенну дію. Вже на початку застосування препарату може розвинутися мукозит або стоматит, які в деяких випадках за кілька днів можуть прогресувати до утворення виразок на слизовій оболонці. У більшості пацієнтів цей побічний ефект зникає на третьому тижні лікування.

Функція печінки. Основним шляхом виведення Епісіндану є гепатобіліарна система. Тому до початку і під час застосування препарату необхідно контролювати загальний білірубін у сироватці крові, лужну фосфатазу та рівні АЛТ і АСТ. У пацієнтів із підвищеним рівнем білірубіну та АСТ спостерігається сповільнення кліренсу препарату з подальшим зростанням загальної токсичності. У таких випадках рекомендовано зменшення дози препарату. Хворим із тяжкою печінковою недостатністю Епісіндан призначати не слід.

Функція нирок. До початку і під час застосування епірубіцину необхідно контролювати рівень сироваткового креатиніну. Для хворих із рівнем сироваткового креатиніну >5 мг/дл потрібно зменшити дозу препарату. Епісіндан може забарвлювати сечу у червоний колір протягом 1-2 днів після застосування.

Зміни у місці введення. Введення препарату в судину дрібного калібру або повторні введення в одну й ту ж вену можуть спричинити флебосклероз. У разі дотримання рекомендацій щодо процедури введення ризик флебіту/тромбофлебіту в місці введення значно зменшується.

Екстравазація. Екстравазація Епісіндану під час внутрішньовенного введення може спричинити локальний біль, тяжке ураження тканин (утворення пухирів, тяжкий целюліт) і некроз. У разі появи найменших ознак екстравазації слід негайно припинити внутрішньовенне введення препарату. Необхідно проводити ретельний моніторинг стану пацієнта протягом певного часу, оскільки некроз може розвиватися через декілька тижнів після виникнення екстравазації. У цьому випадку слід проконсультуватися з фахівцем із пластичної хірургії щодо необхідності розтину ураженої ділянки.

Інше. Як і при застосуванні інших цитотоксичних препаратів, при застосуванні Епісіндану інколи можуть спостерігатися тромбофлебіт і тромбоемболія, в тому числі емболія легеневих артерій (у деяких випадках - летальна).

Синдром лізису пухлини. Епісіндан може спричинити гіперурикемію як результат екстенсивного катаболізму пуринів, що супроводжує швидкий медикаментозно індукований лізис неопластичних клітин (синдром лізису пухлини). Тому після початку лікування у крові слід визначити рівень сечової кислоти, калію, фосфату кальцію і креатиніну. Гідратація, алкалізація сечі та профілактика гіперурикемії алопуринолом можуть зменшити ймовірність ускладнень синдрому лізису пухлини.

Імунодепресивний вплив/підвищена чутливість до інфекцій. Застосування живих або живих ослаблених вакцин  пацієнтам з ослабленим імунітетом внаслідок терапії хіміотерапевтичними препаратами, включаючи Епісіндан, може призвести до серйозних або смертельних інфекцій.

Репродуктивна система. Чоловіки та жінки, які приймають препарат, повинні користуватися відповідними контрацептивними засобами. Пацієнтам, які хочуть мати дітей, після завершення терапії рекомендується отримати генетичну консультацію, якщо це необхідно та можливо. Епісіндану притаманні генотоксичні ефекти. Тому пацієнтів чоловічої статі перед терапією Епісінданом інформують про недоцільність запліднення під час лікування і протягом 6 місяців потому, а також про можливість консервації сперми до лікування через ризик безпліддя внаслідок терапії Епісінданом. При терапії Епісінданом жінкам протипоказана вагітність. Під час лікування і шість місяців потому жінки та чоловіки повинні використовувати ефективні засоби контрацепції.

Додаткові застереження щодо інших шляхів введення

Внутрішньоміхурове введення. Внутрішньоміхурове введення Епісіндану може спричинити появу симптомів хімічного циститу (таких як дизурія, поліурія, ніктурія, утруднення сечовипускання, гематурія, дискомфорт у ділянці сечового міхура, некроз стінки сечового міхура) і спазм сечового міхура. Особливу увагу слід звернути на проблеми катетеризації (наприклад обструкцію уретри при масивних інтравезикальних пухлинах).

Інтраартеріальне введення. Інтраартеріальне введення Епісіндану (транскатетерна емболізація артерій з метою лікуваннялокальної чи реґіонарної первинної гепатоцелюлярної карциноми чи метастазів у печінку) може спричинити (окрім загальнотоксичних проявів, якісно подібних до тих, що виникають після внутрішньовенного застосування препарату) локальні або реґіонарні прояви у вигляді гастродуоденальних виразок (ймовірно, пов’язаних із рефлюксом препарату в артерії шлунка) і стриктури жовчних протоків у результаті медикаментозно індукованого склерозуючого холангіту. Цей шлях введення може призвести до великих некрозів перфузованих тканин.

Допоміжні речовини.

До складу препарату Епісіндан входить метилгідроксибензоат, що може спричинити алергічні реакції (можливо, уповільненого типу) і в рідкісних випадках проблеми з диханням.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Немає інформації, яка б свідчила про негативний вплив на здатність керувати автомобілем чи працювати зі складними механізмами. Однак епірубіцин може спричинити напади блювання чи нудоти, які тимчасово можуть відволікати увагу від керування автомобілем чи оперування складними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Епісіндан головним чином застосовують у комбінації з іншими цитотоксичними препаратами. Адитивна токсичність особливо негативно впливає на кістковий мозок/інші органи кровотворення і травний тракт. Застосування Епісіндану в комбінованій хіміотерапії одночасно з іншими кардіотоксичними препаратами, а також сумісне застосування кардіоактивних препаратів (наприклад блокаторів кальцієвих каналів) потребує  ретельного контролю функції серця протягом усього курсу лікування.

Епісіндан екстенсивно метаболізується печінкою. Пригнічення функції печінки внаслідок супутньої терапії може погіршити метаболізм, фармакокінетику, терапевтичну ефективність та/або токсичність Епісіндану.

Антрацикліни, включаючи Епісіндан, можна застосовувати в комбінації з іншими кардіотоксичними препаратами тільки за умови ретельного моніторингу серцевої функції пацієнта. Пацієнти, які приймають антрацикліни після припинення терапії іншими кардіотоксичними препаратами, особливо ліками з тривалим періодом напіввиведення, такими як трастузумаб, можуть також знаходитися у групі підвищеного ризику розвитку кардіотоксичності. Період напіввиведення трастузумабу становить приблизно 28,5 дня, крім того, цей препарат може залишатися в кровообігу до 24 тижнів. Відповідно, лікарям не рекомендується призначати терапію на основі антрациклінів протягом 24 тижнів після припинення прийому трастузумабу, якщо це можливо. Якщо антрацикліни застосовують раніше зазначеного строку, рекомендується проведення ретельного моніторингу серцевої функції.

Не рекомендується проводити вакцинацію з використанням живої вакцини  пацієнтам, які приймають Епісіндан. Вбиті або інактивовані вакцини можнаь застосовувати, однак  відповідь на ці вакцини може бути послабленою.

Застосування циметидину 400 мг двічі на день щоденно, який приймають до Епісіндану 100 мг/м² кожні 3 тижні, збільшував AUC епірубіцину на 50 % і на 41 % - епірубіцинолу (для останнього p<0,05). AUC 7-дезоксі-доксорубіцинол аглікону та печінковий кровотік не зменшувалися. Таким чином, результати не пояснюються зниженою активністю цитохрому P450. Застосування циметидину слід припинити при лікуванні Епісінданом.

Дексверапаміл може змінювати фармакокінетику Епісіндану та, можливо, посилює негативний вплив на активність кісткового мозку.

В ході одного з досліджень було виявлено, що доцетаксел може підвищувати плазмові концентрації метаболітів епірубіцину у разі безпосереднього прийому після епірубіцину.

Одночасне застосування інтерферону α2b може зменшувати як кінцевий період напіввиведення, так і загальний кліренс епірубіцину.

Застосування паклітакселу до початку лікування Епісінданом може збільшувати концентрації препарату та його метаболітів, причому останні не є токсичними або активними. В одному з досліджень гематологічна токсичність була більшою, коли паклітаксел застосовували перед застосуванням Епісіндану, ніж після його застосування. Одночасне застосування паклітакселу чи доцетакселу не змінює фармакокінетики Епісіндану, якщо його застосовували до прийому таксану. Цю комбінацію можна застосовувати за умови зміщеного графіка прийому двох препаратів. Інфузію епірубіцином і паклітакселом слід проводити щонайменше з 24-годинним інтервалом між цими 2 препаратами.

Хінін може прискорювати початковий розподіл епірубіцину з крові в тканини та  впливати на розподіл епірубіцину в еритроцитах.

Можливе виражене порушення кровотворення у випадку (попередньої) терапії із застосуванням ліків, які впливають на кістковий мозок (тобто цитостатичних препаратів, сульфаміду, хлорамфеніколу, дифенілу, похідних амідопірину, антиретровірусних засобів).

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Механізм дії епірубіцину визначається його здатністю утворювати комплекси з ДНК. Експериментальні дослідження на клітинних культурах показали, що епірубіцин швидко проникає в клітину і потрапляє в ядро, де гальмує синтез нуклеїнових кислот та мітоз. Активність епірубіцину була підтверджена на численних експериментальних моделях, зокрема на клітинних лініях лейкемії L1210 і P388, саркоми SA 180 (тверда та асцетична форма), меланоми В₁₆, раку молочної залози, раку легенів Льюїса та раку товстої кишки 38. Крім того, ефект був продемонстрований і на людських пухлинах, трансплантованих безтимусним «голим» мишам (меланома та рак молочної залози, легенів, простати, яєчників).  

Фармакокінетика. У пацієнтів з нормальною функцією печінки та нирок рівні епірубіцину в плазмі після внутрішньовенної ін’єкції 60-150 мг/м² знижувалися трьома експоненціальними фазами з дуже швидкою першою фазою і повільною останньою фазою, із середнім періодом напіввиведення близько 40 годин. Ці дози знижувалися в межах фармакокінетичної лінійності як щодо значень плазмового кліренсу, так і метаболізму. Високі значення плазмового кліренсу епірубіцину (0,9 л/хв) та уповільнене виведення свідчать про великий об’єм розподілу.

Серед ідентифікованих метаболітів найбільш важливими були епірубіцинол (13-ОН-епірубіцин), глюкуроніди епірубіцину та епірубіцинолу. Від доксорубіцину епірубіцин відрізняє 4’-О-глюкуронідація, і це може пояснювати більш швидке виведення епірубіцину та меншу його токсичність. Плазмові рівні найбільш важливого метаболіту епірубіцинолу завжди нижчі, ніж незміненого препарату, і їх динаміка практично паралельна.  

Близько 9-10 % введеної дози виводяться із сечею протягом 48 годин. Епірубіцин в основному виводиться печінкою; близько 40 % уведеної дози виводяться з жовчю протягом 72 годин. Послаблення функції печінки призводить до підвищення плазмових рівнів препарату, що вимагає зменшення дози.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

червоно-помаранчевий єдиний компакт або фрагменти пористого виду.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ^оС. Зберігати в місцях, недоступних для дітей.

Упаковка.

По 10 або 50 мг у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Сіндан Фарма СРЛ, Румунія.

S.C. Sindan-Pharma S.R.L., Romania.

Місцезнаходження.

Бульвар Іона Михалаче, 11, сектор 1,  011171, Бухарест, Румунія.

© Державний реєстр лікарських засобів України, 2020