Етопозид-Мілі 100 мг 5 мл №1 концентрат

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЕТОПОЗИД-МІЛІ

(ETOPOSIDE-MILI)

Склад:

діюча речовина: etoposide;

1 мл розчину містить 20 мг етопозиду;

допоміжні речовини:  спирт бензиловий*,  поліетиленгліколь 300,  кислота лимонна, безводна;  полісорбат 80, етанол 96%**.

(*вміст спирту бензилового в препараті складає 30 мг

** вміст етанолу в препараті складає 30,5% по об’єму)

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Похідні подофілотоксину.

Код АТС L01C B01.

Клінічні характеристики.

Показання.

·         Дрібноклітинний рак легенів.

·         Несеміномна карцинома яєчка.

·     Гострий мієломоноцитарний і мієлоцитарний лейкоз (ГМЛ, підтипи M4 або M5 за класифікацією FAB), у складі комбінованої терапії у разі неефективності індукційної терапії.

·     Паліативна терапія недрібноклітинного раку легенів, реіндукційна терапія хвороби Ходжкіна, індукційна терапія неходжкінської лімфоми і гострого мієлоцитарного лейкозу, а також індукційна та реіндукційна терапія хоріокарцином.

Протипоказання.

·         Підвищена чутливість до етопозиду або до інших компонентів препарату.

·         Тяжкі порушення функції печінки.

·         Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 15 мл/хв).

·         Виражене пригнічення функції кісткового мозку.

·         Етопозид не можна вводити внутрішньоартеріально або внутрішньопорожнинно (у плевральну, черевну або інші порожнини).

·         Гострі інфекції.

Спосіб застосування та дози.

Етопозид-Мілі слід вводити лише шляхом повільної внутрішньовенної інфузії.

Безпосередньо перед застосуванням необхідну кількість препарату розводять 5 % розчином глюкози або 0,9 % розчином натрію хлориду до концентрації етопозиду 0,2-0,4 мг/мл (зазвичай не більше 0,25 мг/мл). Потім розведений розчин вводять шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю не менше 30 хвилин.

Необхідно вживати заходи для запобігання екстравазації.

Етопозид-Мілі рекомендується вводити у дозі 60-120 мг/м² поверхні тіла на добу протягом

5 днів поспіль. Оскільки етопозид пригнічує функцію кісткового мозку, курси лікування повторюють з інтервалами не менше 10-20 днів.

При лікуванні негематологічних онкологічних захворювань інтервали між курсами мають бути не менше 21 дня. Розпочинати наступний курс терапії етопозидом можна лише після нормалізації кількості формених елементів крові.

Лікування пацієнтів літнього віку

Для пацієнтів літнього віку корекція доз не потрібна.

Лікування пацієнтів з порушеннями функції нирок

Пацієнтам з порушеннями функції нирок, але нормальною функцією печінки слід призначати нижчі дози і ретельно контролювати головні гематологічні показники і показники функції нирок. Корекція доз етопозиду залежно від кліренсу креатиніну здійснюється відповідно до наведених нижче рекомендацій.

Побічні реакції.

Частота і тяжкість небажаних реакцій залежать від дози етопозиду та інтервалів між введеннями. Дозолімітуючими небажаними реакціями є лейкопенія і тромбоцитопенія.

При комбінованій хіміотерапії частота і тяжкість побічних ефектів зростає.

Інфекції та інвазії: пропасниця, сепсис, нежить.          

Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти і поліпи): вторинний гострий лейкоз (з передлейкозною фазою або без неї) у пацієнтів, які лікувалися етопозидом у поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами.

У деяких пацієнтів з вторинним лейкозом після терапії епіподофілотоксинами була виявлена аномалія хромосоми 11q23. Тривалість латентного періоду вторинного лейкозу у пацієнтів, які отримували епіподофілотоксини, була короткою (у середньому 32 місяці).

Зміни з боку системи крові та лімфатичної системи:  пригнічення функції кісткового мозку (переважно лейкопенія і тромбоцитопенія). Кількість лейкоцитів зазвичай знижується до мінімуму через 5-15 днів після введення препарату (гранулоцитів – через 7-14 днів). Лейкопенія (у тому числі III-го або IV-го ступеня за класифікацією ВООЗ) відзначається частіше, ніж тромбоцитопенія. Нормалізація гематологічних показників зазвичай відбувається протягом 24-28 днів після введення останньої дози. Кумулятивна токсичність при монотерапії етопозидом не відзначається. Зниження рівня гемоглобіну (приблизно на 40 %), анемія, інфекції та кровотечі внаслідок тяжкої мієлосупресії.

Порушення з боку імунної системи: анафілактичні реакції (з такими проявами як нездужання, озноб, гарячка, припливи, тахікардія, задишка, апное, бронхоспазм, артеріальна гіпотензія), ангіоневротичний набряк (набряк Квінке), анафілактичний шок. Анафілактичні реакції частіше відзначалися у дітей, яким вводили розчини для інфузій з концентрацією етопозиду, вищою за рекомендовану. Залежність анафілактичних реакцій від концентрації розчинів для інфузій або швидкості введення препарату не встановлена. При розвитку анафілактичних реакцій препарат відміняють і призначають симптоматичне лікування вазопресорними агентами (наприклад адреналіном), кортикостероїдами, антигістамінними препаратами і, при необхідності, плазмозамінниками.

У поодиноких випадках реакції гіперчутливості може спричиняти бензиловий спирт, який входить до складу препарату.

Метаболічні розлади:  гіперурикемія, метаболічний ацидоз.

Неврологічні розлади: периферична нейропатія; судоми, сплутаність свідомості, гіперкінезія, акінезія, сонливість, запаморочення, підвищена втомлюваність, зміни смаку, заніміння кінцівок, головний біль, транзиторна сліпота.

Зміни з  боку органів зору:  неврит зорового нерва, сльозотеча.

Кардіальні розлади:  інфаркт міокарда, серцеві аритмії, біль у ділянці серця, патологічні зміни на електрокардіограмі.

Судинні розлади:  артеріальна гіпотензія у разі дуже швидкого введення препарату. При зниженні швидкості інфузії артеріальний тиск нормалізується. Рідко можуть бути артеріальна гіпертензія і припливи (артеріальний тиск зазвичай нормалізується протягом кількох годин після закінчення введення препарату), флебіт.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: апное зі спонтанним відновленням дихання після закінчення лікування етопозидом; кашель, ларингоспазм, ціаноз; інтерстиціальний пневмоніт/легеневий фіброз,  пневмонія, задишка, раптові летальні реакції, пов’язані з бронхоспазмом, закладеність носа.

Шлунково-кишкові розлади: нудота, блювання; діарея, анорексія, біль у ділянці живота, запор, езофагіт, стоматит, включаючи виразковий стоматит. 

Гепатобіліарні розлади: підвищення рівнів печінкових ферментів, підвищення рівнів аспартат-амінотрансферази, аланін-амінотрансферази, лужної фосфатази, гіпербілірубінемія.

Зміни з боку шкіри та підшкірних тканин: оборотна алопеція (інколи повне випадання волосся), набряк обличчя і язика, посилене потовиділення,  шкірні висипання, кропив'янка, зміни пігментації шкіри, свербіж, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, алопеція, свербіж, дерматит, гіперемія, включаючи гіперемію обличчя, повернення симтомів променевого дерматиту.

Зміни з боку нирок та сечовидільної системи: порушення функції нирок, підвищення рівня азоту сечовини та креатиніну,  біль у попереку.

Репродуктивні розлади: аменорея, ановуляторні цикли, зниження фертильності, гіпоменорея, азооспермія.

Передозування.

Внутрішньовенне введення етопозиду у загальній дозі 2,4-3,5 г/м² поверхні тіла протягом трьох днів спричинило тяжкий мукозит і пригнічення функції кісткового мозку. Повідомлялося про тяжкі гепатотоксичні ефекти і розвиток метаболічного ацидозу у пацієнтів, які отримували етопозид у дозах, вищих за рекомендовані. Специфічний антидот етопозиду невідомий. У разі передозування призначають симптоматичне і підтримуюче лікування.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Є підстави вважати, що при застосуванні у період вагітності етопозид може спричинити серйозні вади розвитку плода, тому препарат не слід призначати у період вагітності, окрім як за життєвими показаннями.

Під час лікування препаратом пацієнткам репродуктивного віку необхідно користуватися ефективними контрацептивними засобами для запобігання вагітності. Якщо вагітність встановлена, слід ретельно оцінити доцільність продовження терапії з урахуванням потенційної користі для матері і можливого ризику для плода.

Дотепер невідомо, чи екскретується етопозид у грудне молоко, тому не можна виключити розвиток небажаних ефектів у дітей, яких годують груддю. Під час лікування етопозидом годування груддю необхідно припинити.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям недостатньо вивчені.

Враховуючи обмежений досвід застосування препарату дітям, слід ретельно оцінити доцільність застосування етопозиду з урахуванням потенційної користі і можливого ризику.

Особливі заходи безпеки.

При роботі з препаратом необхідно дотримуватися загальних правил безпеки при поводженні з цитотоксичними речовинами.

Готувати розчини для інфузій слід в ізольованому боксі або витяжній шафі для роботи з цитостатичними препаратами. При цьому необхідно користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами і шапочками або комбінезонами). Необхідно вживати заходи для запобігання попаданню розчинів етопозиду на шкіру і слизові оболонки. Якщо препарат все ж потрапив на шкіру або слизові оболонки, уражену ділянку негайно промивати великою кількістю води.

Вагітному медичному персоналу не можна працювати з препаратом.

Невикористані залишки препарату, а також усі інструменти та матеріали, які використовувалися при приготуванні розчинів для інфузій та їх введенні, слід знищувати згідно з затвердженою процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин.

Особливості застосування.

Концентрат для розчину для інфузій Етопозид-Мілі не можна вводити нерозведеним.

Етопозид-Мілі можна розводити лише 5 % розчином глюкози або 0,9 % розчином натрію хлориду. Концентрація етопозиду в розчині для інфузій не має перевищувати 0,4 мг/мл через ризик утворення осаду.

Можна вводити лише прозорі розчини для інфузій, які практично не містять механічних включень.

Лікування етопозидом здійснюють під наглядом лікаря-онколога.

Якщо до терапії етопозидом проводилася променева та/або хіміотерапія, лікування етопозидом не можна розпочинати до відновлення нормальної функції кісткового мозку.

Необхідно контролювати кількість формених елементів у периферичній крові і проводити функціональні печінкові тести. При зниженні кількості лейкоцитів до рівня менше 2000/мм³, а тромбоцитів – менше 50000/мм³ лікування необхідно призупиняти до нормалізації гематологічних показників (кількості лейкоцитів > 4000/мм³, тромбоцитів – > 100000/мм³). Час, необхідний для відновлення функції кісткового мозку, залежить від того, застосовується етопозид у вигляді монотерапії чи у поєднанні з іншими хіміотерапевтичними засобами. Зазвичай гематологічні показники нормалізуються протягом 21 дня.

Бактеріальні інфекції необхідно вилікувати до початку терапії етопозидом.

При введенні етопозиду можливі анафілактичні реакції (припливи, тахікардія, бронхоспазм, артеріальна гіпотензія).

Нудота і блювання відзначаються у 30-40 % пацієнтів. Застосування антиеметиків дозволяє зменшити інтенсивність цих побічних реакцій.

Етопозид слід з обережністю призначати пацієнтам із серцевими аритміями, інфарктом міокарда в анамнезі, порушеннями функції печінки або нирок, периферичною нейропатією, порушеннями сечовипускання, епілепсією або ушкодженнями головного мозку, запаленням слизової оболонки ротової порожнини, а також хворим, які раніше отримували променеву або хіміотерапію.

У поодиноких випадках у пацієнтів, які лікувалися етопозидом у поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами, може розвинутися гострий лейкоз (з передлейкозною фазою або без неї). Ризик розвитку вторинного гострого нелімфобластного лейкозу зростає при кумулятивній дозі етопозиду > 2000 мг/м² поверхні тіла.

У складі препарату Етопозид-Мілі міститься спирт. Це слід враховувати при призначенні препарату пацієнтам з алкогольною залежністю в анамнезі або тим, які приймають дисульфірам.

Оскільки до складу препарату входить бензиловий спирт, його не слід призначати дітям до 3 років через ризик розвитку метаболічного ацидозу.

Етопозид є мутагенним і канцерогенним. Це слід враховувати при тривалій терапії.

Оскільки етопозид може чинити генотоксичну дію, чоловікам не рекомендується зачинати дітей у період лікування і протягом 6 місяців після закінчення терапії етопозидом.

Зважаючи на можливість розвитку необоротного безпліддя, пацієнтам-чоловікам рекомендується вдатися до кріоконсервації їхньої сперми до початку терапії етопозидом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Оскільки етопозид може спричиняти підвищену втомлюваність і транзиторну сліпоту, пацієнтам не рекомендується керувати автотранспортом або іншими механізмами після введення препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Етопозид може потенціювати цитотоксичну і мієлосупресивну дію інших препаратів (зокрема циклоспорину). При супутній терапії високими дозами циклоспорину спостерігається підвищення експозиції і зниження кліренсу етопозиду.

Супутня променева терапія або хіміотерапія препаратами з мієлосупресивною дією може посилювати пригнічення функції кісткового мозку, спричинене етопозидом.

Етопозид може потенціювати дію пероральних антикоагулянтів.

Фенілбутазон, натрію саліцилат і саліцилова кислота можуть зменшувати зв'язування етопозиду з білками плазми крові.

Експериментально було встановлено наявність перехресної резистентності між антрациклінами та етопозидом.

Інформація щодо застосування етопозиду у поєднанні з препаратами, які інгібують активність фосфатази (наприклад левамізолу гідрохлоридом), відсутня.

Вакцинація живими вакцинами пацієнтів з ослабленим імунітетом після хіміотерапії може спричинити розвиток тяжких і летальних інфекцій.

Потенційно сприятливі взаємодії

При застосуванні етопозиду у поєднанні з іншими цитотоксичними препаратами (зокрема метотрексатом і цисплатином) спостерігається синергічний терапевтичний ефект.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Етопозид є напівсинтетичним похідним подофілотоксину. Він чинить виражену цитотоксичну дію, яка значною мірою залежить від доз і схеми лікування. Етопозид впливає на функцію топоізомерази II (фермент, що розрізає ДНК) і інгібує синтез ДНК у термінальній фазі. У результаті утворюються однониткові і двониткові розриви у ДНК. Цитотоксична дія залежить від концентрації і тривалості експозиції етопозиду. Препарат блокує мітоз, спричиняючи загибель клітин у S-фазі і ранній G2-фазі клітинного циклу. На відміну від інших відомих подофілотоксинів, він не спричиняє накопичення клітин у стадії метафази.

Фармакокінетика.

Спостерігається значна інтеріндивідуальна варіабельність фармакокінетичних показників. Етопозид швидко розподіляється в організмі. Зв'язування з білками плазми крові становить приблизно 94 %. Фармакокінетика етопозиду при внутрішньовенному введенні відповідає біекспоненційній двокамерній моделі. Період напіврозподілу у першій фазі становить приблизно 1,5 години, а період напіввиведення в термінальній фазі – від 4 до 11 годин. Етопозид відносно погано проникає у цереброспінальну рідину. Приблизно 45 % дози виводиться із сечею, дві третини від цієї кількості екскретується протягом 72 годин у вигляді незміненої вихідної сполуки. Фенілбутазон, натрію саліцилат і саліцилова кислота можуть витісняти етопозид, зв'язаний з білками плазми крові.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або трохи жовтуватого кольору розчин;

Несумісність.

Етопозид-Мілі не слід розводити буферними розчинами з рН > 8, оскільки при цьому може утворюватися осад.

Етопозид-Мілі не можна змішувати з іншими лікарськими препаратами в одному інфузійному мішку або флаконі.

Повідомлялося про розтріскування деталей шприців та інфузійних систем, виготовлених з акрилових полімерів або акрилнітрил-бутадієн-стиролу (АБС), при контакті з нерозведеним концентратом для інфузій Етопозид-Мілі 20 мг/мл. З розведеними розчинами для інфузій цей ефект не спостерігається.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 ºС в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Концентрат для розчину для інфузій у скляних флаконах  по 50 мг/2,5 мл;

100 мг/5 мл; 200 мг/10 мл у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Виробник. Венус Ремедіс Лімітед, Індія.

 

Місцезнаходження.

Хіл-Топ Індустріал Естейт, Неар ЕРІР, Джармаджарі, Бадді, Діст. Солан, Н.Р.  Індія.

Заявник Мілі Хелскере Лімітед, Велика Британія.

Місцезнаходження.

Фаірфакс Хаус 15, Фалвуд Плейс, Лондон,  WC1V 6AY.