Етозид 100 мг 5 мл №1 розчин

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЕТОЗИД^®

(ETOSID)

Склад:

діюча речовина: етопозид;

5 мл розчину містять етопозиду 100 мг;

допоміжні речовини: кислота лимонна безводна, спирт бензиловий, полісорбат 80, етанол безводний, макрогол 300.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Похідні подофілотоксину.

Код АТС L01С В01.

Клінічні характеристики.

Показання.

·      Дрібноклітинний рак легенів.

·      Несеміномна карцинома яєчка.

·      Гострий мієломоноцитарний і мієлоцитарний лейкоз (ГМЛ, підтипи M4 або M5 за класифікацією FAB), у складі комбінованої терапії у разі неефективності індукційної терапії.

·      Паліативна терапія недрібноклітинного раку легенів, реіндукційна терапія хвороби Ходжкіна, індукційна терапія неходжкінської лімфоми і гострого мієлоцитарного лейкозу, а також індукційна і реіндукційна терапія хоріокарцином.

Протипоказання.

·      Підвищена чутливість до етопозиду або до інших компонентів препарату.

·      Тяжкі порушення функції печінки.

·      Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 15 мл/хв).

·      Виражене пригнічення функції кісткового мозку.

·      Етопозид не можна вводити внутрішньоартеріально або внутрішньопорожнинно (у плевральну, черевну або інші порожнини).

·      Гострі інфекції.

Спосіб застосування та дози.

Етозид^® слід вводити лише шляхом повільної внутрішньовенної інфузії.

Безпосередньо перед застосуванням необхідну кількість препарату розвести 5 % розчином глюкози або 0,9 % розчином натрію хлориду до концентрації етопозиду 0,2-0,4 мг/мл (зазвичай не більше 0,25 мг/мл). Потім розведений розчин вводять шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю не менше 30 хвилин.

Необхідно вживати заходів для запобігання екстравазації.

Етозид^® рекомендується вводити у дозі 50-100 мг/м² поверхні тіла на добу протягом 5 днів поспіль. Оскільки етопозид пригнічує функцію кісткового мозку, курси лікування слід повторити з інтервалами не менше 10-20 днів. При лікуванні негематологічних онкологічних захворювань інтервали між курсами мають бути не менше ніж 21 день. Усього слід проводити 3-4 курси лікування.

Розпочинати наступний курс терапії етопозидом можна лише після нормалізації кількості формених елементів крові.

Лікування пацієнтів літнього віку

Для пацієнтів літнього віку корекція доз не потрібна.

Лікування пацієнтів з порушеннями функції нирок

Пацієнтам з порушеннями функції нирок, але нормальною функцією печінки слід призначати нижчі дози і ретельно контролювати головні гематологічні показники та показники функції нирок. Корекція доз етопозиду залежно від кліренсу креатиніну здійснюється відповідно до наведених нижче рекомендацій.

Кліренс креатиніну	Відсоток стандартної дози Етозиду®
> 50 мл/хв	100 %
15-50 мл/хв	75 %
< 15 мл/хв	Лікування етопозидом протипоказане

Побічні реакції.

Частота і тяжкість небажаних реакцій залежать від дози етопозиду та інтервалів між введеннями. Дозолімітуючими небажаними реакціями є лейкопенія і тромбоцитопенія.

При комбінованій хіміотерапії частота і тяжкість побічних ефектів зростає.

Інфекції та інвазії.

Пропасниця, сепсис.

Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти і поліпи).

Вторинний гострий лейкоз (з передлейкозною фазою або без неї) у пацієнтів, які лікувалися етопозидом у поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами.

У деяких пацієнтів із вторинним лейкозом після терапії епіподофілотоксинами була виявлена аномалія хромосоми 11q23. Тривалість латентного періоду вторинного лейкозу у пацієнтів, які отримували епіподофілотоксини, була короткою (у середньому 32 місяці).

З боку системи крові та лімфатичної системи.

Пригнічення функції кісткового мозку (переважно лейкопенія і тромбоцитопенія). Кількість лейкоцитів зазвичай знижується до мінімуму через 5-15 днів після введення препарату (гранулоцитів – через 7-14 днів). Лейкопенія (у тому числі III-го або IV-го ступеня за класифікацією ВООЗ) відзначається частіше, ніж тромбоцитопенія. Нормалізація гематологічних показників зазвичай відбувається протягом 24-28 днів після введення останньої дози. Кумулятивна токсичність при монотерапії етопозидом не відзначається. Анемія. Зниження рівня гемоглобіну (приблизно на 40 %). Інфекції та кровотечі внаслідок тяжкої мієлосупресії.

З боку імунної системи.

Анафілактичні реакції (з такими проявами як озноб, гарячка, сльозотеча, припливи крові до обличчя, тахікардія, задишка, бронхоспазм, артеріальна гіпотензія, ангіоневротичний набряк). Анафілактичні реакції частіше відзначалися у дітей, яким вводили розчини для інфузій з концентрацією етопозиду, вищою за рекомендовану. Залежність анафілактичних реакцій від концентрації розчинів для інфузій або швидкості введення препарату не встановлена. При розвитку анафілактичних реакцій препарат слід відмінити і призначити симптоматичне лікування вазопресорними агентами (наприклад адреналіном), кортикостероїдами, антигістамінними препаратами і, у разі необхідності, плазмозамінниками. У поодиноких випадках реакції гіперчутливості може спричиняти бензиловий спирт, який входить до складу препарату Етозид^®.

З боку метаболізму.

Гіперурикемія, гіперкреатинінемія, метаболічний ацидоз.

З боку нервової системи.

Периферична нейропатія, судоми, сплутаність свідомості, гіперкінезія, акінезія, парестезії, сонливість, запаморочення, стомлюваність, зміни смаку, інсульт.

З боку органів зору.

Оборотна втрата зору, транзиторна кортикальна сліпота, неврит зорового нерва.

З боку серцевої системи.

Інфаркт міокарда, серцеві аритмії, біль у ділянці серця.

З боку судинної системи.

Артеріальна гіпотензія у разі дуже швидкого введення препарату. При зниженні швидкості інфузії артеріальний тиск нормалізується.

Артеріальна гіпертензія і припливи крові до обличчя (артеріальний тиск зазвичай нормалізується протягом кількох годин після закінчення введення препарату); флебіт.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Апное зі спонтанним відновленням дихання після закінчення лікування етопозидом; раптові летальні реакції, пов’язані з бронхоспазмом; кашель, ларингоспазм і ціаноз; інтерстиціальний пневмоніт/легеневий фіброз, нежить, пневмонія.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Нудота, блювання, діарея, анорексія, стоматит, біль у ділянці живота, запор, езофагіт, дисфагія.

З боку гепатобіліарної системи.

Підвищення рівнів печінкових ферментів (оскільки у печінці досягаються високі концентрації етопозиду, він може порушувати функцію печінки внаслідок кумуляції).

З боку шкіри та підшкірних тканин.

Оборотна алопеція (інколи повне випадання волосся). Набряк обличчя і язика, посилене потовиділення, висипи, акне, кропив’янка, зміни пігментації шкіри, свербіж, дерматит.

У препаратів з діючою речовиною етопозид був відзначений один випадок повернення симптомів променевого дерматиту і один випадок розвитку токсичного епідермального некролізу; повідомлялося про два випадки розвитку синдрому Стівенса-Джонсона, проте їх взаємозв’язок з терапією етопозидом не доведений.

З боку нирок та сечовидільної системи.

Оскільки у нирках досягаються високі концентрації етопозиду, він може порушувати функцію нирок внаслідок кумуляції.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз.

Азооспермія, аменорея, ановуляторні цикли, зниження фертильності, гіпоменорея.

Зміни лабораторних показників.

Підвищення рівня білірубіну, сечовини, підвищення рівня АсАТ та лужної фосфатази.

Інші порушення.

Біль в попереку.

Передозування.

Внутрішньовенне введення етопозиду в загальній дозі 2,4-3,5 г/м² поверхні тіла протягом трьох днів спричинило тяжкий мукозит і пригнічення функції кісткового мозку. Повідомлялося про тяжкі гепатотоксичні ефекти і розвиток метаболічного ацидозу у пацієнтів, які отримували етопозид у дозах, вищих за рекомендовані. Специфічний антидот етопозиду невідомий. У разі передозування слід призначити симптоматичне і підтримуюче лікування.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Є підстави вважати, що при застосуванні у період вагітності етопозид може спричинити серйозні вади розвитку плода, тому препарат не слід призначати у період вагітності, окрім як за життєвими показаннями.

Під час лікування препаратом пацієнткам репродуктивного віку необхідно користуватися ефективними контрацептивними засобами для запобігання вагітності. Якщо вагітність встановлена, слід ретельно оцінити доцільність продовження терапії з урахуванням потенційної користі для матері і можливого ризику для плода.

Дотепер невідомо, чи екскретується етопозид у грудне молоко, тому не можна виключити розвиток небажаних реакцій у дітей, яких годують груддю. Під час лікування етопозидом годування груддю необхідно припинити.

Діти.

Безпека та ефективність застосування етопозиду дітям достатньо не вивчені.

Враховуючи обмежений досвід застосування дітьми, слід ретельно оцінити доцільність застосування Етозиду^® з урахуванням потенційної користі і можливого ризику.

Оскільки до складу препарату входить бензиловий спирт, його не слід призначати дітям віком до 6 місяців через ризик розвитку метаболічного ацидозу.

Особливі заходи безпеки.

При роботі з Етозидом^® необхідно дотримуватися загальних правил безпеки поводження з цитотоксичними речовинами.

Готувати розчини для інфузій слід в ізольованому боксі або витяжній шафі для роботи з цитостатичними препаратами. При цьому необхідно користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами і шапочками або комбінезонами). Необхідно вживати заходи для запобігання попаданню розчинів етопозиду на шкіру і слизові оболонки. Якщо препарат все ж потрапив на шкіру або слизові оболонки, уражену ділянку негайно слід промити великою кількістю води.

Вагітним жінкам не можна працювати з препаратом.

Невикористані залишки препарату, а також усі інструменти та матеріали, які використовувалися при приготуванні розчинів для інфузій та їх введенні, слід знищувати згідно з затвердженою процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин.

Особливості застосування.

Етозид^® не можна вводити нерозведеним.

Концентрація етопозиду у розчині для інфузій не має перевищувати 0,4 мг/мл через ризик утворення осаду.

Розведений розчин не можна зберігати в холодильнику (2-8 ºС) через можливість утворення осаду.

Можна вводити лише прозорі розчини для інфузій, які не містять механічних включень.

Лікування етопозидом здійснюють під наглядом лікаря-онколога.

Якщо до терапії етопозидом проводилася променева та/або хіміотерапія, лікування етопозидом не можна розпочинати до відновлення нормальної функції кісткового мозку.

Необхідно контролювати кількість формених елементів у периферичній крові і проводити функціональні печінкові тести. При зниженні кількості лейкоцитів до рівня менше 2000/мм³, а тромбоцитів – менше 50000/мм³ (50×10⁹/л) лікування необхідно призупиняти до нормалізації гематологічних показників (кількості лейкоцитів > 4000/мм³ (4×10⁹/л), тромбоцитів – > 100000/мм³ (100×10⁹/л)). Час, необхідний для відновлення функції кісткового мозку, залежить від того, застосовується етопозид у вигляді монотерапії чи у поєднанні з іншими хіміотерапевтичними засобами. Зазвичай гематологічні показники нормалізуються протягом 21 дня.

У випадку виникнення тромбоцитопенії лікування етопозидом необхідно припинити.

Бактеріальні інфекції необхідно вилікувати до початку терапії етопозидом.

При введенні етопозиду можливі анафілактичні реакції (припливи, тахікардія, бронхоспазм, артеріальна гіпотензія).

Нудота і блювання відзначаються у 30-40 % пацієнтів. Застосування антиеметиків дає змогу знизити інтенсивність цих побічних реакцій.

Етозид^® слід з обережністю призначати пацієнтам із серцевими аритміями, інфарктом міокарда в анамнезі, порушеннями функції печінки або нирок, периферичною нейропатією, порушеннями сечовипускання, епілепсією або ушкодженнями головного мозку, запаленням слизової оболонки ротової порожнини, а також хворим, які раніше отримували променеву або хіміотерапію.

У поодиноких випадках у пацієнтів, які лікувалися етопозидом у поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами, може розвинутися гострий лейкоз (з передлейкозною фазою або без неї). Ризик розвитку вторинного гострого нелімфобластного лейкозу зростає при кумулятивній дозі етопозиду > 2000 мг/м² поверхні тіла.

До складу препарату Етозид^® входить етанол. Це слід враховувати при призначенні препарату пацієнтам з алкогольною залежністю в анамнезі або тим, хто приймає дисульфірам.

Оскільки до складу препарату входить бензиловий спирт, його не слід призначати дітям віком до 6 місяців через ризик розвитку метаболічного ацидозу.

Етопозид є мутагенним і канцерогенним. Це слід враховувати при тривалій терапії.

Оскільки етопозид може чинити генотоксичну дію, чоловікам не рекомендується зачинати дітей у процесі лікування і протягом 6 місяців після закінчення терапії етопозидом.

Зважаючи на можливість розвитку необоротного безпліддя, пацієнтам-чоловікам рекомендується вдатися до кріоконсервації їхньої сперми до початку терапії етопозидом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Оскільки етопозид може спричиняти стомлюваність і транзиторну кіркову сліпоту, пацієнтам не рекомендується керувати автотранспортом або іншими механізмами після введення препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Етозид^® може потенціювати цитотоксичну і мієлосупресивну дію інших препаратів (зокрема циклоспорину). При супутній терапії високими дозами циклоспорину спостерігається підвищення експозиції і зниження кліренсу етопозиду.

Супутня променева терапія або хіміотерапія препаратами з мієлосупресивною дією може посилювати пригнічення функції кісткового мозку, спричинене етопозидом.

Етозид^® може потенціювати дію пероральних антикоагулянтів.

Фенілбутазон, натрію саліцилат і саліцилова кислота можуть зменшувати зв’язування етопозиду з білками плазми крові.

Експериментально було встановлено наявність перехресної резистентності між антрациклінами та етопозидом.

Інформації щодо застосування етопозиду у поєднанні з препаратами, які інгібують активність фосфатази (наприклад левамізолу гідрохлоридом), немає.

Вакцинація живими вакцинами пацієнтів з ослабленим імунітетом після хіміотерапії може спричинити розвиток тяжких і летальних інфекцій.

Потенційно сприятливі взаємодії

При застосуванні етопозиду у поєднанні з іншими цитотоксичними препаратами (зокрема метотрексатом, цисплатином, блеоміцином та іфосфамідом) спостерігається синергічний терапевтичний ефект.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Етопозид є напівсинтетичним похідним подофілотоксину. Він чинить виражену цитотоксичну дію, яка значною мірою залежить від доз і схеми лікування. Етопозид впливає на функцію топоізомерази II (фермента, що розрізає ДНК) і інгібує синтез ДНК у термінальній фазі. У результаті утворюються однониткові і двониткові розриви у ДНК. Цитотоксична дія залежить від концентрації і тривалості експозиції етопозиду. Препарат блокує мітоз, спричиняючи загибель клітин у S-фазі і ранній G₂-фазі клітинного циклу. На відміну від інших відомих подофілотоксинів, він не спричиняє накопичення клітин на стадії метафази.

Фармакокінетика.

Спостерігається значна інтеріндивідуальна варіабельність фармакокінетичних показників. Етопозид швидко розподіляється в організмі. Зв’язування з білками плазми крові становить приблизно 94 %. Фармакокінетика етопозиду при внутрішньовенному введенні відповідає біекспоненційній двокамерній моделі. Період напіврозподілу у першій фазі становить приблизно 1,5 години, а період напіввиведення у термінальній фазі – від 4 до 11 годин. Етопозид відносно погано проникає у цереброспінальну рідину. Приблизно 45 % дози виводиться із сечею, дві третини від цієї кількості екскретується протягом 72 годин у вигляді незміненої початкової сполуки. Фенілбутазон, натрію саліцилат і саліцилова кислота можуть витісняти етопозид, зв’язаний з білками плазми крові.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або блідо-жовтого кольору стерильний розчин.

Несумісність.

Етозид^® не слід розводити буферними розчинами з рН > 8, оскільки при цьому може утворюватися осад.

Етозид^® можна розводити лише 5 % розчином глюкози або 0,9 % розчином натрію хлориду.

Етозид^® не можна змішувати з іншими лікарськими препаратами в одному інфузійному мішку або флаконі.

Повідомлялося про розтріскування деталей шприців та інфузійних систем, виготовлених з акрилових полімерів або акрилнітрил-бутадієн-стиролу (АБС), при контакті з нерозведеним концентратом для розчину для приготування інфузій Етозид^® 20 мг/мл. З розведеними розчинами для інфузій цей ефект не спостерігається.

Термін придатності.

В оригінальній упаковці – 3 роки.

Було продемонстровано, що препарат Етозид^®, розведений до концентрації 0,2 мг/мл або 0,4 мг/мл, є хімічно і фізично стабільним протягом 24 годин при температурі не вище 25 ºC. З мікробіологічної точки зору, розведений препарат слід застосовувати негайно. Якщо препарат не використали негайно, за тривалістю і умовами його зберігання має стежити медичний персонал. Як правило, розведений препарат можна зберігати не більше 12 годин при температурі не вище 25 ºС, якщо тільки розчин не готували у контрольованих та атестованих асептичних умовах.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 ºС. Не заморожувати.

Упаковка.

По 5 мл (100 мг) препарату у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Ципла Лтд., Індія/СIPLA LTD, India.

Місцезнаходження.

Секція V, Дільниці №№ L-139, S-103 та М-62, Верна Індастріал Естейт, Верна, Салцетте, Гоа – 403 722, Індія/ Unit V, Plot No. L-139, S-103 and M-62, Verna Industrial Estate, Verna, Salcette, Goa – 403 722, India.