Гемлібру 150 мг/1 мл 0,4 мл (60 мг) флакон N1 розчин для ін'єкцій

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ГЕМЛІБРА
(HEMLIBRA®)

діюча речовина: emicizumab;1 флакон містить 30 мг/1 мл або 60 мг/0,4 мл, або 105 мг/0,7 мл, або 150 мг/1 мл еміцизумабу;

допоміжні речовини: L-гістидин, L-кислота аспарагінова, L-аргінін, полоксамер 188, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. 

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості:

стерильна прозора рідина від безбарвного до злегка жовтуватого кольору без консервантів.

Фармакотерапевтична група.

Гемостатичні засоби для системного застосування. Код АТС  B02BX06.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Препарат Гемлібра зв’язує активовані фактор ІХ і фактор Х, відновлюючи недостатню функцію активованого фактора VIII, який є необхідним для ефективного гемостазу.

Клінічна ефективність

Ефективність препарату Гемлібра для рутинної профілактики у пацієнтів з гемофілією А з інгібіторами фактора VIII (ФVIII) оцінювалася у двох клінічних дослідженнях (дослідження за участю дорослих і підлітків (HAVEN 1) і дослідження за участю дітей (HAVEN 2)).

HAVEN 1

HAVEN 1 - рандомізоване багатоцентрове відкрите клінічне дослідження за участю 109 дорослих і підлітків чоловічої статі (віком від 12 до 75 років і з масою тіла > 40 кг) з гемофілією А і наявністю інгібіторів до ФVIII, які до цього отримували лише епізодичне (за потребою) або профілактичне лікування шунтуючими препаратами. Пацієнти щотижня отримували профілактику препаратом Гемлібра (групи А, С і D) у дозі 3 мг/кг один раз на тиждень впродовж 4 тижнів, надалі - 1,5 мг/кг один раз на тиждень або не отримували взагалі (група В).

П’ятдесят три пацієнти, які попередньо отримували епізодичне (за потребою) лікування шунтуючими препаратами, були рандомізовані у співвідношенні 2:1 для отримання профілактики препаратом Гемлібра (група А) або в групу без профілактики (група В) із стратифікацією відповідно до частоти кровотеч за останні 24 тижні (< 9 або ≥ 9). Пацієнти, рандомізовані в групу В, могли перейти до групи профілактики препаратом Гемлібра після закінчення принаймні 24-тижневого періоду без профілактики.

Сорок дев’ять пацієнтів, які попередньо отримували лікування шунтуючими препаратами, були включені до групи С для отримання профілактики препаратом Гемлібра. Семеро пацієнтів, які попередньо отримували епізодичне (за потребою) лікування шунтуючими препаратами та брали участь у неінтервенційному дослідженні (НІД) до включення, але не могли рандомізуватись у дослідження HAVEN 1 до закриття груп А і В, були включені до групи D для отримання профілактики препаратом Гемлібра.

Первинною кінцевою точкою дослідження HAVEN1 була річна частота кровотеч (РЧК), що потребували лікування факторами згортання (щонайменше 24 тижні або до дати відміни), вторинними кінцевими точками в дослідженні ефективності щотижневої профілактики препаратом Гемлібра були: зменшення кількості всіх кровотеч, спонтанних кровотеч, кровотеч у суглоби та кровотеч у цільові суглоби (суглоби-мішені), а також симптоми, повідомлені пацієнтами, і загальний стан здоров’я.

Результати щодо ефективності профілактики препаратом Гемлібра порівняно з результатами без профілактики показано в таблиці 1.

Таблиця 1

Річна частота кровотеч у групі профілактики препаратом Гемлібра порівняно з групою без профілактики у пацієнтів віком ≥ 12 років

Кінцева точка	Профілактика препаратом Гемлібра (N = 35)	Без профілактики (N = 18)
Проліковані кровотечі
РЧК (95% ДІ)а	2,9 (1,7; 5,0)	23,3 (12,3; 43,9)
% зменшення (95% ДІ) р-значення	87% (72,3%; 94,3%) < 0,0001
% пацієнтів без кровотеч (95% ДІ)	62,9 (44,9; 78,5)	5,6 (0,1; 27,3)
Медіана РЧК (МКІ)	0 (0; 3,7)	18,8 (13,0; 35,1)
Усі кровотечі
РЧК (95% ДІ)а	5,5 (3,6; 8,6)	28,3 (16,8; 47,8)
% зменшення (95% ДІ) р-значення	80% (62,5%; 89,8%) < 0,0001
% пацієнтів без кровотеч (95% ДІ)	37,1 (21,5; 55,1)	5,6 (0,1; 27,3)

РЧК - річна частота кровотеч; ДІ - довірчий інтервал; МКІ - міжквартильний інтервал від 25 перцентилів до 75 перцентилів

а Заснований на негативній біномінальній регресії.

HAVEN 2

HAVEN 2 (NCT02795767) - непорівняльне багатоцентрове відкрите клінічне дослідження за участю хлопчиків (віком < 12 років або 12-17 років із масою тіла < 40 кг) з гемофілією А і наявністю інгібіторів ФVIII. Пацієнти отримували профілактику препаратом Гемлібра у дозі 3 мг/кг один раз на тиждень впродовж перших 4 тижнів і в дозі 1,5 мг/кг один раз на тиждень надалі.

У дослідженні оцінювалась ефективність щотижневої профілактики препаратом Гемлібра, у т.ч. порівняно з попереднім епізодичним (за потребою) або профілактичним лікуванням шунтуючими препаратами, у пацієнтів, які брали участь у неінтервенційному дослідженні (НІД) перед включенням у дослідження HAVEN 2 (індивідуальний аналіз пацієнтів).

На момент проміжного аналізу ефективність була оцінена у 23 пацієнтів віком < 12 років, які отримували профілактику препаратом Гемлібра щонайменше протягом 12 тижнів, включаючи 19 пацієнтів віком від 6 до 12 років і 4 пацієнтів віком від 2 до 6 років.

Річна частота кровотеч (РЧК) і відсоток пацієнтів без кровотеч були розраховані для 23 пацієнтів (таблиця 2). Середній час спостереження становив 38,1 тижня (12,7-41,6 тижнів).

Таблиця 2

Річна частота кровотеч під час профілактики препаратом Гемлібра у пацієнтів віком < 12 років (проміжний аналіз)

Кінцева точка	РЧКа (95 % ДІ) N = 23	Медіана РЧК (МКІ) N = 23	% без кровотеч (95 % ДІ) N = 23
Проліковані кровотечі	0,2 (0,1; 0,6)	0 (0; 0)	87 (66,4; 97,2)
Усі кровотечі	2.9 (1,8; 4,9)	1.5 (0; 4,5)	34,8 (16,4; 57,3)
Проліковані спонтанні кровотечі	0,1 (0; 0,5)	0 (0; 0)	95,7 (78,1; 99,9)
Проліковані крововиливи у суглоби	0,1 (0; 0,5)	0 (0; 0)	95,7 (78,1; 99,9)
Проліковані крововиливи у цільові суглоби	Не оцінювались*	0 (0; 0)	100 (85,2; 100)

РЧК - річна частота кровотеч; ДІ - довірчий інтервал; МКІ - міжквартильний інтервал від 25 перцентилів до 75 перцентилів.

*Про проліковані крововиливи в цільові суглоби не повідомлялося.

а Заснований на негативній біномінальній регресії.

Фармакокінетика

Еміцизумаб продемонстрував пропорційну до дози фармакокінетику у діапазоні доз від 0,3 мг/кг (0,1 частина затвердженої рекомендованої стартової дози) до 3 мг/кг один раз на тиждень після підшкірного введення. Після багаторазових підшкірних ін’єкцій у дозі 3 мг/кг один раз на тиждень впродовж перших 4 тижнів середня (± СВ) мінімальна плазмова концентрація еміцизумабу у пацієнтів з гемофілією А зростала і досягала 54,6 ± 14,3 мкг/мл на тижні 5. Після цього при рекомендованій дозі 1,5 мг/кг один раз на тиждень підтримувалася мінімальна плазмова концентрація понад 50 мкг/мл; середня (± СВ) мінімальна плазмова концентрація еміцизумабу у рівноважному стані становила 52,8 ± 13,5 мкг/мл.

Абсорбція

Після підшкірного введення середні (± СВ) значення напівперіоду абсорбції становили 1,7 ± 1 день. Абсолютна біодоступність після підшкірного введення в дозі 1 мг/кг коливалася від 80,4 % до 93,1 %. Аналогічні фармакокінетичні профілі спостерігалися після підшкірного введення у ділянку живота, плеча та стегна (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

Середній видимий об’єм розподілу становив 11,4 л.

Виведення

Середній видимий кліренс (95 % ДІ) становив 0,24 л/добу (0,22, 0,26), а середній видимий період напіввиведення (± СВ) - 27,8 ± 8,1 дня.

Особливі популяції

На фармакокінетику еміцизумабу не впливає вік (від 3 до 75 років), раса (європеоїдна - 54%, монголоїдна - 30,5 % і негроїдна - 8,5 %), статус інгібіторів (інгібітори присутні у 92 %), легке порушення функції печінки (визначене як рівень загального білірубіну від 1-1,5 рази вище верхньої межі норми (ВМН) та будь-який рівень аспартатамінотрансферази (АСТ)) і помірне порушення функції печінки (визначене як рівень загального білірубіну від 1,5-3 разів вище ВМН і будь-який рівень АСТ).

Діти

Була встановлена ефективність і безпека застосування препарату Гемлібра у дітей. Користь застосування препарату у дітей з гемофілією А і утворенням інгібіторів до ФVIII підтверджена в рандомізованому дослідженні (HAVEN 1) і відкритому непорівняльному дослідженні (HAVEN 2). В дослідження HAVEN 1 включені 38 підлітків від 12 до 18 років). До HAVEN 2 включені 55 дітей від 2 до 12 років) і двоє немовлят від 1 місяця до 2 років). Не спостерігалося різниці в ефективності препарату у дітей різних вікових груп.

Мінімальні плазмові концентрації еміцизумабу в рівноважному стані були порівнянними у дорослих та дітей при прийомі еквівалентних, відповідних до маси тіла, доз.

Маса тіла.Видимий кліренс та об’єм розподілу еміцизумабу зростав зі збільшенням маси тіла (від 14,2 до 131 кг). Дозування у міліграмах на кілограм (мг/кг) забезпечує подібні експозиції еміцизумабу у всьому діапазоні значень маси тіла.

Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами

Не проводилося жодного дослідження взаємодії препарату Гемлібра з іншими лікарськими засобами.

Доклінічна токсикологія

Канцерогенез, мутагенез та порушення фертильності

Дослідження канцерогенних ефектів еміцизумабу на тваринах не проводилися.In vitro таin vivo тестування генотоксичності еміцизумабу не проводилися.

Дослідження фертильності на тваринах не проводилися; однак еміцизумаб не спричиняв будь-яких токсикологічних змін у репродуктивних органах самців або самок яванських макак у дозах до 30 мг/кг/тиждень у дослідженнях загальної токсичності тривалістю до 26 тижнів при підшкірному введенні і у дозах до 100 мг/кг/тиждень у 4-тижневому дослідженні загальної токсичності при внутрішньовенному введенні.

Клінічні характеристики.

Показання.

• Рутинна профілактика з метою запобігання або зменшення частоти епізодів кровотеч у дорослих та дітей, хворих на гемофілію А (вроджений дефіцит VIII фактора згортання крові) з утворенням інгібіторів до фактора VIII.

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до еміцизумабу або будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Гіперкоагуляція при одночасному застосуванні з КАПК, рекомбінантним ФVIIa (рФVIIa) або ФVIII

Клінічний досвід дає підстави вважати, що існує взаємодія між препаратом Гемлібра і концентратом активованого протромбінового комплексу (КАПК) (див. розділ «Особливості застосування»).

З огляду на дані доклінічних експериментів, існує ймовірність гіперкоагуляції при застосуванні препарату Гемлібра з рФVIIa або ФVIII.

Вплив препарату нарезультатилабораторних тестів

Препарат Гемлібра відновлює активність кофактора тенази активованого фактора VIII (аФVIII). Лабораторні дослідження внутрішнього шляху активації коагуляційного каскаду (наприклад активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ)) визначають загальний час згортання, включаючи час, необхідний для активації тромбіном ФVIII у аФVIIІ, та дають надмірне скорочення часу згортання при застосуванні препарату Гемлібра без необхідності активації тромбіном. Надмірно скорочений час внутрішнього шляху згортання надалі буде впливати на результати усіх однофакторних аналізів, заснованих на визначенні АЧТЧ, зокрема одноетапного аналізу активності ФVIII; однак однофакторні аналізи з використанням хромогенного або імунологічного методу не змінюються під впливом препарату Гемлібра і можуть застосовуватися для моніторингу показників згортання крові під час лікування з важливими примітками стосовно хромогенного аналізу активності ФVIII, як описано нижче.

Тести для хромогенного аналізу активності ФVIII можуть виготовлятись як з людських, так і з бичачих коагуляційних білків. Тести, що містять людські фактори коагуляції, чутливі до препарату Гемлібра, але можуть переоцінювати клінічний гемостатичний потенціал препарату Гемлібра. Натомість, тести на основі бичачих факторів коагуляції нечутливі до препарату Гемлібра (активність не вимірюється) і можуть застосовуватися для моніторингу активності ендогенного або введеного інфузійно ФVIII, а також для визначення інгібіторів проти ФVIII.

Препарат Гемлібра не втрачає активності в присутності інгібіторів ФVIII, що зумовлюватиме хибнонегативний результат аналізу Бетезда на функціональне інгібування ФVIII клотинговим методом. На противагу, може використовуватися хромогенний аналіз Бетезда із використанням бичачого ФVIII, який є нечутливим до препарату Гемлібра.

Завдяки тривалому періоду напіврозпаду препарату Гемлібра, вплив на показники коагулограми може тривати до 6 місяців після введення останньої дози (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Особливості застосування.

ЗАСТЕРЕЖЕННЯ: ТРОМБОТИЧНА МІКРОАНГІОПАТІЯ і ТРОМБОЕМБОЛІЯ Про випадки тромботичної мікроангіопатії і тромбоемболії у пацієнтів, які отримували профілактичні дози препарату Гемлібра, повідомлялося в клінічних дослідженнях, коли концентрат активованого протромбінового комплексу (КАПК) застосовувався протягом 24 годин і більше у середній кумулятивній дозі >100Од/кг/24год. Необхідний контроль щодо появи тромботичної мікроангіопатії і тромбоемболічних подій при застосуванні КАПК. Слід припинити введення КАПК і відкласти введення наступної дози препарату Гемлібра у разі появи симптомів.

Тромботична мікроангіопатія, асоційована з препаратом Гемлібра і КАПК

Про випадки тромботичної мікроангіопатії (ТМА) у пацієнтів, які отримували профілактичні дози препарату Гемлібра, повідомлялося, коли концентрат активованого протромбінового комплексу (КАПК) застосовувався протягом 24 годин і більше у середній кумулятивній дозі > 100 Од/кг/24 год. У клінічних дослідженнях про розвиток тромботичної мікроангіопатії повідомлялось у 1,6 % пацієнтів (у 3 зі 189) і у 8,3 % пацієнтів (у 3 з 36), які отримали щонайменше одну дозу КАПК. У дослідженні ADAMTS13 у пацієнтів спостерігалися тромбоцитопенія, мікроангіопатична гемолітична анемія і гостре ураження нирок без виражених ознак недостатності.

Ознаки покращення стану спостерігалися впродовж одного тижня після припинення застосування КАПК. Один пацієнт продовжував застосування препарату Гемлібра після того як ТМА минула.

У пацієнтів, які отримують профілактичне лікування препаратом Гемлібра, необхідно зважити усі переваги і ризики, якщо необхідно застосувати КАПК. Під час застосування КАПК слід проводити моніторинг розвитку ТМА. Слід негайно припинити лікування КАПК і перервати профілактику препаратом Гемлібра у разі появи клінічних та/або лабораторних ознак, що свідчать про появу ТМА, і провести лікування відповідно до клінічних показань. Слід зважити можливі переваги і ризики продовження профілактики препаратом Гемлібра після того як ТМА минула, у кожному конкретному випадку.

Тромбоемболія, асоційована із препаратом Гемлібра і КАПК

Про випадки тромбозів у пацієнтів, які отримували профілактичні дози препарату Гемлібра, повідомлялося, коли концентрат активованого протромбінового комплексу (КАПК) застосовувався протягом 24 годин і більше у середній кумулятивній дозі >100 Од/кг/24 год. У клінічних дослідженнях про випадки тромбозів повідомлялось у 1,1 % пацієнтів (у 2 із 189) і у 5,6 % пацієнтів (у 2 із 36), які отримали щонайменше одну дозу КАПК.

Жодний випадок тромбозу не вимагав проведення антикоагулянтної терапії. Ознаки покращення стану чи одужання спостерігалися впродовж одного тижня після припинення застосування КАПК. Один пацієнт продовжував застосування препарату Гемлібра після зникнення ознак тромбозу.

Для пацієнтів, які отримують профілактичне лікування препаратом Гемлібра, необхідно зважити усі переваги і ризики, якщо потрібно застосувати КАПК. Під час застосування КАПК слід проводити моніторинг розвитку тромбоемболії. Слід негайно припинити лікування КАПК і перервати профілактику препаратом Гемлібра у разі появи клінічних симптомів, даних візуалізаційних методів або лабораторних ознак, що свідчать про появу тромбоемболії, і провести лікування відповідно до клінічних показань. Слід зважити можливі переваги і ризики продовження профілактики препаратом Гемлібра після завершення тромботичної події у кожному конкретному випадку.

Вплив на показники коагулограми

Препарат Гемлібра впливає на результати лабораторних тестів внутрішнього шляху активації коагуляційного каскаду, включаючи активований час згортання (АЧЗ), активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) і усі тести, засновані на визначенні АЧТЧ, у т.ч. одноетапне визначення активності фактора VIII (ФVIII) (таблиця 3). У зв’язку з цим не слід використовувати лабораторні тести внутрішнього шляху активації коагуляційного каскаду за допомогою клотингового методу щодо пацієнтів, які отримують лікування препаратом Гемлібра, для моніторингу її активності, визначення дози для замісної терапії або з метою антикоагуляції чи визначення титрів інгібіторів ФVIII (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Лабораторні тести, на які впливає і не впливає препарат Гемлібра, наведено в таблиці 3.

Таблиця 3

Результати коагуляційних тестів, на які впливає і не впливає препарат Гемлібра

Результати, на які впливає препарат Гемлібра

Результати, на які не впливає препарат Гемлібра

Активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) Аналіз Бетезда (клотинговим методом) для визначення титрів інгібіторів ФVIII Одноетапний, однофакторний аналіз, заснований на АЧТЧ Заснована на АЧТЧ резистентність до активованого протеїну С (АПС-Р) Активований час згортання (АЧЗ)

Аналіз Бетезда (з бичачим хромогенним субстратом) на визначення титрів інгібіторів ФVIII Тромбіновий час (ТЧ) Одноетапний, заснований на протромбіновому часі (ПЧ), однофакторний аналіз Однофакторний хромогенний аналіз інших показників, окрім ФVIII* Імунологічні аналізи (наприклад ELISA (ІФА), турбідиметричні методи) Генетичні тести на визначення факторів коагуляції (наприклад Фактор V Лейдена, протромбін 20210)

*Для важливих положень стосовно визначення активності ФVIII хромогенним методом див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Відсутні доступні дані щодо ризику тяжких вроджених вад або невиношування, асоційованих із застосуванням препарату Гемлібра вагітним жінкам. Дослідження репродуктивної функції на тваринах із застосуванням еміцизумабу не проводилися. На даний час невідомо, чи може препарат Гемлібра завдавати шкоди плоду або впливати на репродуктивну здатність під час застосування вагітним жінкам. Препарат Гемлібра можна застосовувати під час вагітності тільки тоді, коли потенційна користь для матері переважає можливий ризик для плода.

Під час усіх вагітностей існує фоновий ризик вроджених вад, втрати плода або інших несприятливих наслідків. Оцінний фоновий ризик великих вроджених вад або невиношування у цільових популяціях невідомий. У загальній популяції США оцінний ризик тяжких вроджених вад або невиношування під час клінічно підтверджених вагітностей становить 2-4 % і 15-20 % відповідно.

Годування груддю

Не існує інформації стосовно екскреції еміцизумабу у грудне молоко людини, можливого впливу на дитину, яка знаходиться на грудному вигодовуванні, або секрецію молока. Відомо, що людський IgG наявний у людському грудному молоці. Користь грудного вигодовування для розвитку і здоров’я повинна зіставлятися з клінічною потребою матері у застосуванні препарату Гемлібра, можливістю будь-яких побічних ефектів у дитини, яка знаходиться на грудному вигодовуванні, та загальним станом матері.

Контрацепція

Жінкам репродуктивного віку необхідно використовувати методи контрацепції під час лікування препаратом Гемлібра.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Немає даних про те, що лікування препаратом Гемлібра призводить до збільшення побічних реакцій, які можуть спричинити порушення здатності керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Тільки для підшкірного введення.

Рекомендована доза становить 3 мг/кг маси тіла, що вводиться підшкірно один раз на тиждень протягом перших 4 тижнів, в подальшому - 1,5 мг/кг маси тіла один раз на тиждень.

Пропущена доза

Якщо доза препарату Гемлібра не була введена у запланований день, її необхідно ввести якнайшвидше до дня застосування наступної запланованої дози, а потім продовжити звичайний тижневий графік дозування. Не подвоювати дозу, щоб компенсувати пропущену дозу.

Спеціальні рекомендації щодо дозування

Пацієнти літнього віку

Клінічні дослідження препарату Гемлібра включали недостатню кількість пацієнтів віком від 65 років, щоб визначити, чи вони відповідають на лікування інакше, ніж молодші пацієнти.

Підготовка і введення

Препарат Гемлібра призначений для застосування лише під наглядом лікаря. Після відповідних тренувань з техніки виконання підшкірних ін’єкцій пацієнт може виконати ін’єкцію самостійно або ж її може виконати особа, яка доглядає за хворим, якщо лікар визначить, що це можливо. Самостійне введення не рекомендоване дітям, які не досягли 7-річного віку. Нижче наведено більш детальні інструкції щодо підготовки і застосування препарату Гемлібра (див. підрозділ «Вказівки щодо застосування»)

Перед застосуванням слід візуально перевірити препарат Гемлібра на наявність твердих часток чи зміну кольору. Гемлібра для підшкірного введення - це розчин від безбарвного до злегка жовтуватого кольору. Не слід використовувати препарат, якщо є видимі тверді частки або зміна кольору.

Для забору препарату Гемлібра із флакона та введення його підшкірно потрібні шприц, голка для перенесення і голка для ін’єкцій.

Дивіться нижче «Вказівки щодо застосування» для отримання інструкцій про поводження з препаратом Гемлібра у разі комбінованого застосування кількох флаконів. Не слід застосовувати флакони препарату Гемлібра з різними концентраціями, якщо потрібно декілька флаконів для введення призначеної дози.

Дози препарату Гемлібра до 1 мл слід вводити за допомогою шприца на 1 мл. Можна використовувати шприц на 1 мл, який відповідає таким критеріям: прозорий шприц з поліпропілену чи полікарбонату з наконечником Luer-LokTM, градуюванням (поділками) по 0,01 мл, стерильний, призначений лише для ін’єкцій, одноразового використання, не містить латексу, апірогенний.

Ін’єкції препарату Гемлібра об’ємом від 1 мл до 2 мл слід вводити за допомогою шприців на 2 мл або на 3 мл, які відповідають наступним критеріям: прозорий шприц з поліпропілену чи полікарбонату з наконечником Luer-LokTM, градуюванням (поділками) по 0,01 мл, стерильний, призначений лише для ін’єкцій, одноразового використання, не містить латексу, апірогенний.

Можна використовувати голку для перенесення, яка відповідає таким критеріям: голка з нержавіючої сталі зі з’єднанням типу Luer-LokTM, стерильна, розміром 18G, довжиною 1½ дюйма, з напівпритупленим наконечником, одноразового використання, не містить латексу, апірогенна.

Можна використовувати голку для ін’єкцій, яка відповідає таким критеріям: голка з нержавіючої сталі зі з’єднанням типу Luer-LokTM, стерильна, розміром 26G розміру, з максимальною довжиною ½ дюйма, одноразового використання, не містить латексу, апірогенна, має запобіжник, доступна для продажу.

Слід утилізувати будь-яку кількість невикористаного препарата Гемлібра, що залишилась в одноразовому флаконі.

Вказівки щодо застосування

Перевірка препарату Гемлібра і комплекту поставки

· Зібрати усі компоненти, вказані нижче, для приготування і виконання ін’єкції.

· Перевірити кінцеву дату терміну використання на упаковці, на етикетці флакону і на комплекті поставки, як вказано нижче. Не використовувати препарат, якщо ця дата вже минула.

· Перевірити комплект поставки щодо пошкодження. Не використовувати його, якщо він пошкоджений або впав на підлогу.

· Розмістити комплект поставки на чистій, добре освітленій широкій робочій поверхні.

Препарат Гемлібра може бути від безбарвного до злегка жовтуватого кольору. Не застосовувати препарат, якщо:

· розчин каламутний, непрозорий або має насичений колір;

· розчин містить частинки;

· ковпачок над пробкою відсутній.

Утилізація використаних флакону(-ів) препарату Гемлібра, голок та шприців

Одразу після використання слід покласти використані голки і шприци у схвалений регуляторними органами контейнер для утилізації гострих предметів. Не утилізувати (не викидати) будь-які відкриті голки і шприци разом із побутовим сміттям.

Якщо схвалений регуляторними органами контейнер для утилізації гострих предметів відсутній, можна використати для цього контейнер для побутового вжитку, що виготовлений із пластику високої міцності; який можна щільно закрити проколостійкою кришкою, щоб уникнути можливого потрапляння гострих предметів назовні; є стійким під час використання; не протікає; має відповідне маркування про наявність небезпечних відходів всередині контейнера.

Коли контейнер для утилізації гострих предметів буде майже повним, слід дотримуватися прийнятих норм для правильного знешкодження контейнера для утилізації гострих предметів. Це можуть бути загальнодержавні або місцеві закони, що визначають, яким чином можна позбутися використаних голок і шприців.

Не утилізувати (не викидати) будь-який використаний контейнер для утилізації гострих предметів разом із побутовим сміттям, окрім випадків, коли це дозволяють місцеві настанови. Не використовувати повторно контейнер для утилізації гострих предметів.

Увага: слід завжди зберігати контейнер для утилізації гострих предметів у недоступному для дітей місці.

Важливо:

· Переконайтесь, що Ви прочитали, зрозуміли і дотримуєтеся вказівок щодо застосування лікарського засобу перед введенням препарату Гемлібра. Якщо у Вас є будь-які запитання, зверніться до лікаря.

· Не намагайтеся зробити ін’єкцію собі або іншій особі, поки Ваш лікар не навчить Вас, як це робити.

· Упевніться, що назва Гемлібра присутня на коробці і етикетці флакона.

· Перед відкриттям флакона прочитайте текст на етикетці флакону, щоб упевнитися в тому, що у Вас є саме та концентрація лікарського засобу, яка потрібна для введення дози, призначеної Вашим лікарем.

· Гемлібра випускається у 4 концентраціях. Залежно від потрібної дози, Вам, можливо, потрібно буде використати більше ніж один флакон, щоб отримати загальну призначену дозу. Лікар визначить потрібну для введення дозу в мілілітрах (мл) залежно від маси тіла пацієнта. Не використовуйте флакони препарату Гемлібра з різними концентраціями під час комбінування флаконів для досягнення призначеної дози.

· Перевірте кінцеву дату терміну застосування на коробці і на етикетці флакона. Не застосовуйте препарат, якщо ця дата вже минула.

· Використовуйте флакон тільки один раз. Після того, як Ви виконаєте ін’єкцію потрібної дози, утилізуйте (викиньте) увесь невикористаний препарат Гемлібра, що залишився у флаконі. Не зберігайте невикористаний препарат Гемлібра у флаконі, щоб застосувати пізніше.

· Використовуйте лише ті шприци, голки для перенесення та голки для ін’єкцій, які рекомендує Вам лікар.

· Використовуйте шприци, голки для перенесення та голки для ін’єкцій лише один раз. Утилізуйте будь-які невикористані голки і шприци.

· Якщо призначена Вам доза становить більше 2 мл, Вам потрібно буде зробити більше ніж одну ін’єкцію препарату Гемлібра.

Зберігання препарату Гемлібра:

· Зберігайте препарат Гемлібра у холодильнику при температурі від 2 до 8 °С. Не заморожувати.

· Зберігайте препарат Гемлібра в оригінальній картонній упаковці, що захищає флакони від світла.

· Не струшуйте флакон із препаратом Гемлібра.

· Перед ін’єкцією закриті флакони з препаратом Гемлібра можна вийняти і потім знову поставити в холодильник. Гемлібра не повинна зберігатися без холодильника:

o більше 7 днів сумарно або

o при температурі вище 30 °С

Зберігайте препарат Гемлібра та інші ліки в недоступному для дітей місці.

Діти.

Препарат застосовують дітям згідно з інструкціями, наведеними у розділі «Спосіб застосування та дози».

Передозування.

Існує обмежений досвідпередозування препарату Гемлібра. Випадкове передозування може призвести до гіперкоагуляції.

У разі випадкового передозування слід негайно звернутися до лікаря та перебувати під медичним наглядом.

Побічні реакції.

Нижчезазначені серйозні побічні реакції описано в інших розділах інструкції:

· Тромботична мікроангіопатія, асоційована із застосуванням препарату Гемлібра і КАПК (див. розділ «Особливості застосування»).

· Тромбоемболія, асоційована із застосуванням препарату Гемлібра і КАПК (див. розділ «Особливості застосування»).

Дані клінічних досліджень

Оскільки клінічні дослідження проводяться за різних умов, частоту побічних реакцій при застосуванні препарату, що спостерігалися у ході клінічних досліджень, не можна безпосередньо порівняти з частотою побічних реакцій при застосуванні іншого препарату, визначеною у ході клінічних досліджень, і вона може не відображати їх частоту на практиці.

Нижчезазначені побічні реакції визначено на основі об’єднаних даних рандомізованого дослідження (HAVEN 1), відкритого непорівняльного дослідження (HAVEN 2) і дослідження з метою підбору дози, у яких загалом 189 осіб чоловічої статі з гемофілією А отримали принаймні одну дозу препарату Гемлібра з метою рутинної профілактики. Дев’яносто чотири пацієнти (50 %) були дорослими (віком від 18 років), 38 (20 %) - підлітками (від 12 до 18 років), 55 (29 %) були дітьми (від 2 до 12 років) і 2 пацієнти (1 %) були немовлятами (від 1 місяця до 2 років). Семеро зі 189 пацієнтів (4 %), включених у популяцію безпеки, були пацієнтами без інгібіторів ФVIII, які брали участь у дослідженні з метою підбору дози. Медіана тривалості лікування в усіх дослідженнях становила 38 тижнів (0,8-177,2 тижня).

Найбільш часто повідомленими побічними реакціями, що спостерігалися у ≥ 10 % пацієнтів після застосування щонайменше однієї дози препарату Гемлібра, були реакції в місці ін’єкції, головний біль і артралгія.

Четверо пацієнтів (2,1 %) з клінічних досліджень, які отримували профілактику препаратом Гемлібра, припинили лікування через побічні реакції, що включали тромботичну мікроангіопатію, некроз шкіри, тромбофлебіт поверхневих вен і реакції в місці ін’єкції.

Діти

Загалом побічні реакції у дітей, які отримували лікування препаратом Гемлібра, були подібними до таких у дорослих пацієнтів з гемофілією А й інгібіторами ФVIII.

Таблиця 4

Побічні реакції, про які повідомлялося у ≥ 5 % пацієнтів, згідно з об’єднаними даними клінічних досліджень препарату Гемлібра

Система організму	Побічна реакція	Кількість пацієнтів n (%) (N = 189)
Загальні розлади та порушення в місці ін’єкції	Реакції в місці ін’єкції *	35 (19%)
	Пірексія	13 (7%)
Розлади з боку нервової системи	Головний біль	28 (15%)
Розлади з боку травної системи	Діарея	12 (6%)
Розлади з боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини	Артралгія	18 (10%)
	Міалгія	9 (5%)

*Включають синці в місці ін’єкції, дискомфорт в місці ін’єкції, еритему в місці ін’єкції, гематому в місці ін’єкції, затвердіння (індурацію) в місці ін’єкції, біль в місці ін’єкції, свербіж в місці ін’єкції, висипання в місці ін’єкції, реакції в місці ін’єкції, набряк в місці ін’єкції, кропив’янку в місці ін’єкції і та відчуття тепла в місці ін’єкції.

Характеристика лікування КАПК в усіх клінічних дослідженнях

За лікуванням КАПК спостерігали на 125 випадках у 36 пацієнтів, з яких у 13 випадках (10,4 %) КАПК застосовували у середній кумулятивній дозі > 100 Од/кг/24 год протягом 24 годин і довше; два із 13 випадків асоціювались із виникненням тромботичних подій і три з 13 випадків асоціювались із виникненням ТМА (таблиця 5). В інших випадках лікування КАПК тромботичних подій і ТМА не спостерігалось.

Таблиця 5

Характеристика лікування* КАПК у всіх клінічних дослідженнях

Тривалість лікування АКПК	Середня кумулятивна доза КАПК через 24 години (Од/кг/24 год)
	< 50	50 - 100	>100
< 24 годин	7	76	18
24-48 годин	0	6	3b
> 48 годин	1	4	10a,а,a,b

*Випадок лікування КАПК визначається як усі дози КАПК, отримані пацієнтом з будь-якої причини і до 36-годинної перерви у лікуванні

а Тромботична мікроангіопатія

b Тромботична подія

Опис окремих побічних реакцій

Реакції в місці ін’єкції

Загалом у 35 пацієнтів (19 %) повідомлялося про розвиток реакцій в місці ін’єкції (РМІ). Усі РМІ, що спостерігалися під час клінічних досліджень препарату Гемлібра, були від легких до помірних за інтенсивністю і 88 % минули без лікування. Найчастіше повідомлялося про такі РМІ, як еритема в місці ін’єкції (7,4 %), свербіж в місці ін’єкції (5,3%) і біль в місці ін’єкції (5,3 %).

Імуногенність

Як і у випадку з усіма терапевтичними протеїнами, існує можливість проявів імуногенності. Виявлення утворення антитіл значною мірою залежить від чутливості та специфічності аналізу. Крім того, на отримані позитивні результати аналізу на наявність антитіл можуть впливати окремі фактори, включаючи методологію аналізу, поводження зі зразками, час відбору зразків, супутню медикаментозну терапію і основне захворювання. З цих причин порівняння показників частоти виявлення антитіл до еміцизумабу в описаних нижче дослідженнях з показниками частоти виявлення антитіл в інших дослідженнях або до інших препаратів може бути хибним.

Імуногенність препарату Гемлібра оцінювали з використанням імуноферментного аналізу (ELISA) або електрохемілюмінесцентного аналізу (ECL). У дослідженнях HAVEN 1 і HAVEN 2 (n = 171) в ході аналізу на антитіла до еміцизумабу у жодного з пацієнтів не зафіксовано позитивного результату. У дослідженні з метою підбору дози (n = 18) в ході аналізу на антитіла до еміцизумабу у чотирьох пацієнтів отримано позитивний результат. Позитивний результат на антитіла до еміцизумабу може не відповідати дійсному через обмеження методу.

Термін придатності.

30 місяців.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі від 2 до 8 °C в оригінальній упаковці з метою захисту від світла. Не заморожувати. Не струшувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Не спостерігалась несумісність препарату ГЕМЛІБРА з рекомендованими шприцами та голками.

Упаковка.

По 30 мг /1 мл або 60 мг/0,4 мл, або 105 мг/0,7 мл, або 150 мг/1 мл у флаконі.

По 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

4303, Кайсераугст, Швейцарія

© Державний реєстр лікарських засобів України, 2020