Name: Гемцибін ліофілізат для розчину для інфузій, 1000 мг
Brand: Teva
SKU: 1325005
Price: 0.01 UAH
Availability: InStock

Гемцитабін

Діюча речовина

Торгівельна назва

GTIN

Країна виробник

Оригінальний препарат

Імпортний

Термін придатності

Код АТС/ATX

Міжнародна назва

Форма випуску

Температура хранения

Температура зберігання

Кількість в упаковці

Дозування

Код Моріон

Спосіб введення

Основні

Алергикам с осторожностью

Алергікам

Диабетикам разрешено

Діабетикам

Водителям с осторожностью

Водіям

Беременным с осторожностью

Вагітним

Кормящим матерям запрещено

Годуючим матерям

Детям запрещено

Дітям

Кому дозволено

Основні властивості

Teva

ЛС Цитотоксины спецхранение

Гемцибин лиофилизат для раствора для инфузий, 1000 мг

Гемцибін

Гемцибін ліофілізат для розчину для інфузій, 1000 мг

Склад

діюча речовина: гемцитабін;
1 флакон містить гемцитабіну гідрохлориду 1140 мг що еквівалентно 1000 мг гемцитабіну;
допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію ацетат тригідрат, натрію гідроксид.

Лікарська форма

Ліофілізат для розчину для інфузій.
Основні фізико-хімічні властивості: білого або майже білого кольору порошок.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Структурні аналоги піримідину.&nbsp;Код АТХ L01B С05.

Фармакодинаміка

Цитотоксична активність у клітинних культурах.
Гемцитабін проявляє значну цитотоксичну дію на різні види людських клітин раку та культивовані мишачі клітини раку. Гемцитабін проявляє клітинно-фазову специфічність, головним чином знищуючи клітини, що проходять фазу синтезу ДНК (S-фаза), а за певних умов блокує проходження клітин через межу фази G1/S. In vitro цитотоксична дія гемцитабіну залежить від концентрації і часу.
Протипухлинна дія на доклінічних моделях.
На тваринних моделях пухлин протипухлинна дія гемцитабіну залежить від графіка введення. При щоденному введенні гемцитабіну спостерігалась висока летальність серед тварин та мінімальна протипухлинна дія. Проте при введенні гемцитабіну на кожен 3-й чи 4-й день у нелетальних дозах він проявляє значну протипухлинну дію проти широкого спектра пухлин у мишей.
Механізм дії.
Внутрішньоклітинний метаболізм та механізм дії.
Гемцитабін (dFdC) є антиметаболітом піримідину, метаболізується внутрішньоклітинно під впливом нуклеозидкінази до активних дифосфатних (dFdCDP) і трифосфатних (dFdCTP) нуклеозидів. Виявляється, що цитотоксична дія гемцитабіну зумовлена інгібуванням синтезу ДНК двома активними метаболітами &ndash; дифосфатним і трифосфатним нуклеозидами.
По-перше, дифосфатний нуклеозид (dFdCDP) інгібує рибонуклеотидредуктазу. Цей фермент каталізує реакції, внаслідок яких утворюються дезоксинуклеозидтрифосфати (dCTP), для синтезу ДНК, що спричиняє зменшення концентрації дезоксинуклеозидів узагалі і особливо концентрації dCTP. По-друге, dFdCTP, інкорпоруючись у ДНК, конкурує з dCTP.
Так само деякі кількості гемцитабіну можуть інкорпоруватися у РНК. Зниження внутрішньоклітинної концентрації dСTP уможливлює включення трифосфатних нуклеозидів у ланцюжок ДНК. Іпсилон-ДНК-полімерази не спроможні усувати гемцитабін і відновлювати ланцюги ДНК, що синтезуються. Після приєднання внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну до ДНК до ланцюгiв ДНК, які синтезуються, долучається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК і зaпрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.

Фармакокінетика

Фармакокінетику гемцитабіну вивчали у ході семи досліджень з участю 353 пацієнтів. У дослідженні брали участь 121 жінка і 232 чоловіки віком від 29 до 79 років. Приблизно 45 % цих пацієнтів страждали на недрібноклітинний рак легені, а у 35 % був діагностований рак підшлункової залози. При застосуванні препарату у дозах від 500 до 2592 мг/м2 за допомогою інфузій протягом 0,4-1,2 години були отримані такі фармакокінетичні параметри.
Абсорбція.
Пікові концентрації у плазмі крові (отримані протягом 5 хвилин після завершення інфузії) 3,2-45,5 мкг/мл. Концентрації у плазмі крові основного компонента після введення дози концентрацією 1000 мг/м2 упродовж 30 хвилин перевищували 5 мгк/мл через приблизно 30 хвилин після завершення інфузії та перевищували 0,4 мкг/мл ще через 1 годину.&nbsp;
Розподіл.
Об'єм розподілу у центральній крові 12,4 л/м2 &ndash; у жінок і 17,5 л/м2 &ndash; у чоловіків (міжіндивідуальна варіабельність становить 91,9 %). Об'єм розподілу у периферичній крові 47,4 л/м2 (не залежав від статі). Зв&rsquo;язування з протеїнами плазми незначне і ним можна знехтувати.
Період напіввиведення варіює від 42 до 94 хвилин, залежно від віку і статі. При застосуванні препарату у рекомендованих дозах процес виведення гемцитабіну повинен бути практично завершений через 5-11 годин після початку інфузії. При застосуванні гемцитабіну 1 раз на тиждень препарат не акумулюється.
Метаболізм.
Гемцитабін швидко метаболізується цитидиндезаміназою у печінці, нирках, крові та в інших тканинах. Унаслідок внутрішньоклітинного метаболізму гемцитабіну утворюються гемцитабіну моно-, ди- і трифосфати (dFdCMP, dFdCDP і dFdCTP), при цьому активними вважаються dFdCDP і dFdCTP. Ці внутрішньоклітинні метаболіти не виявляються у плазмі або сечі. Основний метаболіт, 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU), неактивний і виявляється у плазмі крові і сечі.
Виведення.
Системний кліренс варіює від 29,2 л/год/м2 до 92,2 л/год/м2, залежно від статі та віку (міжіндивідуальна варіабельність становить 52,2 %). Кліренс у жінок був приблизно на 25 % нижчий, ніж у чоловіків. Незважаючи на свою стрімкість, кліренс у чоловіків і жінок знижується з віком. При застосуванні гемцитабіну у рекомендованій дозі 1000 мг/м2 за допомогою інфузії протягом 30 хвилин низький кліренс у жінок і чоловіків не є приводом для зменшення дози препарату.
Виведення із сечею: менше 10 % препарату виділяється у незмінному вигляді.
Нирковий кліренс становив 2-7 л/год/м2.
Упродовж тижня після введення препарату виводиться від 92 % до 98 % введеної дози, 99 % виводиться із сечею, в основному у вигляді dFdU і 1 % від введеної дози виводиться з калом.
Кінетика dFdCTP.
Цей метаболіт виявляється у мононуклеарах периферичної крові.
Внутрішньоклітинні концентрації підвищуються пропорційно до дози гемцитабіну (35-350 мг/м2/30 хв), даючи стаціонарні концентрації, що становлять 0,4-5 мкг/мл. При концентраціях гемцитабіну у плазмі понад 5 мкг/мл концентрація dFdCTP у мононуклеарних клітинах не збільшується, що свідчить про насичуваність процесу утворення цього метаболіту. Термінальний період напіввиведення &ndash; 0,7-12 годин.
Кінетика dFdU.
Пікові концентрації у плазмі (через 3-15 хв після завершення інфузії препарату у дозі 1000 мг/м2 протягом 30 хв) 28-52 мкг/мл. Концентрація після введення препарату 1 раз на тиждень &ndash; 0,07-1,12 мкг/мл, акумуляція не спостерігається. Процес зниження концентрації dFdU у плазмі крові має трифазний характер, середній період напіввиведення у термінальній фазі становить 65 годин (діапазон 33-84 години).
Утворення dFdU з початкової сполуки 91-98 %.
Середній об'єм розподілу у центральній крові &ndash; 18 л/м2 (у діапазоні 11-22 л/м2).
Середній стаціонарний об'єм розподілу (Vss) &ndash; 150 л/м2 (у діапазоні 96-228 л/м2).
У тканинах розподіляється екстенсивно.
Середній кліренс &ndash; 2,5 л/год/м2 (у діапазоні 1-4 л/год/м2).
Виведення із сечею повне.
Комбінація гемцитабіну з карбоплатином.
При застосуванні у комбінації з карбоплатином фармакокінетика гемцитабіну не змінюється.
Комбінація гемцитабіну з паклітакселом.
Аналіз фармакокінетичних даних показав, що при застосуванні комбінації гемцитабіну з паклітакселом фармакокінетика препаратів не змінюється.
Порушення функцій нирок.
Ниркова недостатність помірного або середнього ступеня (швидкість клубочкової фільтрації від&nbsp;30 мл/хв до 80 мл/хв) не має тривалого значного впливу на фармакокінетику гемцитабіну.

Показання

Рак сечового міхура. Гемцибін у комбінації з цисплатином показаний для лікування хворих на локально рецидивуючий чи метастатичний рак сечового міхура.
Рак підшлункової залози. Гемцибін показаний для лікування пацієнтів із локально прогресуючими чи метастатичними аденокарциномами підшлункової залози.
Рак легeнiв недрібноклітинний. Гемцибін у комбінації з цисплатином показаний як препарат першої лінії для лікування пацієнтів з локально прогресуючим чи метастатичним недрібноклітинним раком легень. Гемцибін як монотерапія показаний для лікування пацієнтів літнього віку та пацієнтів із другим функціональним статусом.
Рак яєчників. Гемцибін у комбінації з карбоплатином показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючою чи метастатичною епітеліальною карциномою яєчників. Гемцибін показаний для лікування пацієнтів з рецидивом епітеліальної карциноми яєчників після періоду ремісії, що становив не менше 6 місяців, після попередньої терапії у першій лінії препаратами платини.
Рак молочної залози. Гемцибін у комбінації з паклітакселом показаний для лікування хворих на неоперабельний, локально рецидивуючий чи метастатичний рак молочної залози після попередньої ад&rsquo;ювантної/неоад&rsquo;ювантної хіміотерапії. Перед хіміотерапією призначається антрациклін, якщо немає протипоказань.
Рак жовчних протоків. Гемцитабін показаний для лікування хворих на рак жовчних протоків.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату. Період годування груддю.
Особливі заходи безпеки.
Особливості пpuготування розчину для інфузії.
Як і у випадку з іншими цитостатиками, слід приділяти велику увагу приготуванню та застосуванню розчину для інфузій. Приготування розчину для інфузій потрібно проводити у захисному боксі та з використанням рукавичок і захисних плащів. Якщо робота у захисному боксі неможлива, необхідно використовувати маску та захисні окуляри.
Потрапляння розчину в очі може спричинити сильне подразнення. У такому випадку необхідно негайно ретельно промити очі водою. Якщо подразнення не зникає, потрібно звернутися до лікаря. У випадку потрапляння розчину на шкіру негайно промити шкіру водою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Специфічних досліджень взаємодії не проводили.
Радіотерапія.
Супутня радіотерanія (разом або &le; 7 днів після). Токсичність, спричинена терапією різними методами, залежить від багатьох факторів, включаючи дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу радіації, використовувану техніку, зону та обсяг опромінювання.
Доклінічні та клінічні дослідження показали, що гемцитабін має радіосенсибілізуючу активність. У ході одного випробування, де гемцитабін у дозі 1000 мг/м2 вводили протягом періоду до 6 тижнів разом із терапевтичним опромінюванням грудної клітки пацієнтам з недрібноклiтинним раком легенів, спостерігалася значна токсичність у вигляді тяжкого і потенційно загpозливого для життя пацієнта мукозиту, зокрема у вигляді езофагітy та пневмоніту, особливо у пацієнтів, для лікування яких застосовували радіотерапію у великих дозах (медіана лікування обсягом 4,795 см3). У ході наступних досліджень було запропоновано, що доцільно вводити гемцитабін у нижчих дозах із супутньою радіотерапією з очікуваною токсичністю, як було зроблено в ході дослідження II фази недрібноклітинного раку легень, де опромінювання грудної клітки в дозі&nbsp; 66 Gy застосовували разом із введенням гемцитабіну (600 мг/м2, чотири рази) та цисплатину (80 мг/м2, двічі) впродовж 6 тижнів. Оптимальний режим безпечного застосування гемцитабіну з терапевтичними дозами опромінення ще не визначений для всіх типів пухлин.
Несупутня радіотерапія (&gt; 7 днів). Аналіз даних не виявив підвищення токсичності при застосуванні гемцитабіну понад 7 днів до або після опромінення, крім випадків прояву &laquo;радіаційної пам&rsquo;яті&raquo;. Дані показують, що застосування гемцитабіну можна розпочинати після того, як гострі ефекти опромінення минають або щонайменше через тиждень після радіотерапії.
Повідомлялося про ушкодження тканин опромінених зон після радіотерапії (наприклад езофагіти, коліти та пневмоніти) при застосуванні як із супутнім, так і з несупутнім призначенням гемцитабіну.
Інші.
Сумісне застосування живих ослаблених вакцин, у тому числі вакцини проти жовтої лихоманки, не рекомендується через ризик виникнення системного, можливо, летального захворювання, зокрема у пацієнтів з імуносупресією.

Особливості застосування

Збільшення тривалості інфузії і частоти введення доз підвищують токсичність.
Гематологічна токсичність.
Гемцитабін може послаблювати функцію кісткового мозку, що проявляється лейкоцитопенією, тромбоцитопенією та анемією.
Пацієнтам, які одержують гемцитабін, перед кожною дозою необхідно перевіряти кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гpанулоцитiв. Дозу гемцитабіну можна зменшувати або можна відкласти введення дози у разі виявлення пригнічення кісткового мозку (мієлосупресії). У той же час мієлосупресія є короткотривалою та найчастіше не призводить до зменшення дози або припинення терапії.
Кількість периферичних клітин крові може знижуватись і після припинення терапії гемцитабіном. У пацієнтів із порушеною функцією кісткового мозку необхідно з обережністю призначати лікування. Як і при лікуванні іншими цитотоксичними агентами, необхідно зважати на ризик виникнення кумулятивного пригнічення кісткового мозку у випадку призначення гемцитабіну з іншими препаратами для хіміотерапії.
Печінкова недостатність.
Препарат з обережністю призначати пацієнтам з печінковою і нирковою недостатністю, оскільки в ході клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнтів. Введення гемцитабіну при метастазах у печінці, при гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки може призвести до збільшення печінкової недостатності. Періодично слід проводити лабораторну оцінку ниркових та печінкових показників (включаючи вірусологічні дослідження).
Супутня радіотерaпія.
У ході супутньої радіотерапії (разом або &le; 7 днів після) повідомлялося про токсичність.
Живі вакцини.
Не рекомендується застосування вакцини проти жовтої гарячки та інших живих ослаблених вакцин пацієнтам, які отримують лікування гемцитабіном.
Синдром оборотної задньої енцефалопатії.
Повідомлялося про випадки розвитку синдрому оборотної задньої енцефалопатії (PRES) із потенційно тяжкими наслідками у пацієнтів, які отримували лікування гемцитабіном у якості монотерапії або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами. У більшості пацієнтів, які отримували гемцитабін та у яких повідомлялося про випадки синдрому оборотної задньої енцефалопатії (PRES), спостерігалися гостра гіпертензія та епілептичні напади, також у пацієнтів могли бути й інші симптоми, такі як головний біль, летаргія, сплутаність свідомості та втрата зору.
Вищевказаний стан (синдром) діагностують за допомогою магнітно-резонансної томографії (МРТ).
Синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES) є оборотним станом за умови застосування належних заходів підтримуючої терапії. Якщо синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES) розвивається у ході терапії гемцитабіном, слід припинити терапію та розпочати проведення підтримуючих заходів, зокрема здійснення контролю артеріального тиску, протисудомну терапію.
Серцево-судинна система.
Через ризик розвитку серцевих або судинних порушень, пов&rsquo;язаних із застосуванням гемцитабіну, особливу увагу слід приділяти при призначенні гемцитабіну пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі.
Cиндром &laquo;капілярного просочування&raquo;.
Повідомлялося про синдром &laquo;капілярного просочування&raquo; у пацієнтів, які отримували гемцитабін при монотерапії або при комбінованому застосуванні з іншими препаратами для хіміотерапії. При умові завчасного виявлення та застосування відповідної терапії синдром &laquo;капілярного просочування&raquo; зазвичай піддається лікуванню, але повідомлялось і про летальні наслідки. Цей стан виникає через підвищену системну судинну проникність, при якій рідина та протеїни з внутрішньосудинного простору просочуються в інтерстицій. Повідомлялося про наступні клінічні ознаки: генералізований набряк, збільшення ваги, гіпоальбумінемія, тяжка форма гіпотензії, гостра ниркова недостатність, набряк легенів. Введення препарату потрібно припинити при появі перших ознак синдрому &laquo;капілярного просочування&raquo; та застосувати відповідну терапію. Синдром &laquo;капілярного просочування&raquo; може з&rsquo;явитися на пізніх циклах, його зазвичай пов&rsquo;язують із дистрес-синдромом у дорослих.
Респіраторна система.
Повідомлялося про вплив на легені, інколи дуже сильний (такий як набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт або респіраторний дистрес синдром дорослих (РДСД)). Етіологія цих станів невідома. Якщо такі явища розвиваються, слід подумати про припинення лікування Гемцибіном. Поліпшити стан можна, завчасно вживши заходів симптоматичної терапії.
Видільна та сечостатева система.
Клінічні дані, пов&rsquo;язані з гемолітико-уремічним синдромом (ГУС), рідко відзначались у пацієнтів, які отримували гемцитабін. Введення препарату потрібно припинити при появі перших ознак будь-якого доказу мікроангіопатичної гемолітичної aнeмiї, наприклад, при швидкому зниженні вмістy гемоглобіну з супровідною тромбоцитопенією, підвищенні рівня білірубіну сироватки крові, креатиніну сироватки крові, сечовини крові або лактатдегідрогенази. Ниркова недостатність може не бyти оборотною навіть у разі припинення терапії і може з&rsquo;явитися потреба у діалізі.
Фертильність.
У ході досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у мишей-самців гіпосперматогенез. Таким чином, чоловікам, які отримують лікування гемцитабіном, не рекомендується планувати народження дітей у ході та впродовж 6 місяців після терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном, чоловікам рекомендується проконсультуватися з фахівцями щодо кріоконсервації сперми перед початком лікування.
Згідно доклінічних даних гемцитабін є мутагенним у мутаційному тесті in vitro та у мікронуклеарному тесті на клітинах кісткового мозку in vivo.
Натрій.
Пацієнтам, які знаходяться на контрольованій натрієвій дієті, слід враховувати вміст натрію у наступній кількості:
флакон Гемцибіну 1000 мг містить 17,81 мг (&lt;1 ммоль) натрію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Жодних досліджень щодо вивчення здатності впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботи з іншими механізмами не проводили. Оскільки гемцитабін може спричиняти сонливість, від легкої до помірної, особливо у комбінації з алкоголем, пацієнтам необхідно уникати експлуатації технічних засобів, керування автомобілем, поки вищезазначене явище не зникне.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність.
Немає адекватних даних щодо застосування гемцитабіну вагітним. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Враховуючи результати досліджень на тваринах та механізм дії, не слід застосовувати гемцитабін у період вагітності, крім випадків очевидної необхідності. Необхідно рекомендувати жінкам не вагітніти в ході лікування гемцитабіном та повідомляти лікаря про те, що вони завагітніли під час застосування гемцитабіну.
Годування груддю.
Невідомо, чи проникає гемцитабін у грудне молоко і не виключено появу побічних реакцій у немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуванні. Тому слід припинити годування груддю впродовж лікування гемцитабіном.
Фертильність.
У ході досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у мишей-самців гіпосперматогенез. Таким чином, чоловікам, які отримують лікування гемцитабіном, не рекомендується планувати народження дітей у ході та впродовж 6 місяців після терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном, чоловікам рекомендується проконсультуватися з фахівцями щодо кріоконсервації сперми перед початком лікування.

Спосіб застосування та дози

Діти

Гемцитабін не рекомендується призначати дітям (вік &lt; 18 років) через недостатню інформацію щодо безпеки та ефективності лікування препаратом цієї групи пацієнтів.

Передозування

Відомого антидоту на випадок передозування гемцитабіну не існує. Клінічно допустима токсичність спостерігалася при призначенні дози до 5700 мг/м2 шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 2 тижні. У випадку підозри на передозування необхідно здійснювати контроль стану пацієнта з проведенням відповідних аналізів крові, у разі необхідності призначати симптоматичну терапію.

Побічні реакції

Умови зберігання

Лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у місцях, недоступних для дітей.

Упаковка

По 1000 мг гемцитабіну у флаконі, по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску

Виробник

Актавіс Італія С.п.А.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Віа Пастеур, 10, 20014 Нервіано (Мілан), Італія.

Джерело інструкції

Інструкцію лікарського засобу взято з офіційного джерела — <a href='http://www.drlz.com.ua/' target='_blank'>Державного реєстру лікарських засобів України</a>.

Не подлежит возврату

Товари надійної якості не підлягають обміну та поверненню.